8.3. Systemisk behandling ved metastatisk sykdom
Medikamentell behandling
Medikamentell behandling av metastatisk og avansert nyrecancer har de seneste årene gjennomgått stor og positiv utvikling, med godkjenning av seks nye virkestoffer siden 2006. Ytterligere ett medikament har vist effektivitet i en godkjenningsstudie og mange flere er i siste kliniske utprøvingsfase.
Bakgrunnen for godkjenning av hvert enkelt av disse medikamenter omtales kort nedenfor. Det legges mest vekt på publiserte randomisert, prospektive fase III studier, som finnes for samtlige medikamenter (evidensnivå A/ 1b). Det gjenstår en rekke åpne problemstillinger, da det foreløpig ikke foreligger resultat av randomiserte, prospektive studier som direkte sammenligner terapeutisk nytteverdi mellom de nye medikament- alternativer. Inntil vi har resultater fra gode fase III studier hvor de nye medisiner er utprøvd mot hverandre under helt likeverdige forhold, blir tolkning av fase II studier og retrospektive analyser skjønnsmessig veiledende for våre anbefalinger vedrørende alternativer og prioritering mellom de enkelte medikamenter. Vi omtaler de enkelte medikamenter nedenfor i den rekkefølge de historisk sett er blitt tatt i bruk ved avansert nyrekreft.
Cytokiner
Før introduksjon av de nye, såkalt målrettede medikamentene, var Interferon-α (INF-α) å anse som eneste aktuelle behandlingstilbud i Norge for egnede pasienter med metastatisk nyrekreft, forutsatt god funksjonsklasse og god eller intermediær risikostratifisering etter Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) kriterier (Motzer et al., 1999). Denne behandlingen var assosiert med en progresjonsfri overlevelse (PFS) av rund 5 måneder og en totaloverlevelse (OS) av vel 11 måneder (Coppin et al., 2005).
INF-α administreres som subcutan injeksjon tre ganger ukentlig. Bivirkningene varierer mye fra pasient til pasient, og kan redusere den subjektive livskvaliteten betydelig hos enkelte (Motzer et al., 2000).
Interleukin 2 (IL-2) i høydose er det medikamentet som viste høyeste andel komplette og partielle responsrater i tiden før målrettet behandling ble introdusert. Dette gikk imidlertid på bekostning av betydelige bivirkninger og ikke sjeldent, behandlingsrelaterte dødsfall. OS har vanligvis vært noe lengre enn med INF-α men pasientene må antas å ha vært enda mer selekterte (Coppin et al., 2005; McDermott et al., 2005). Den mest aktuelle IL-2 høydose studien viser en responsrate av 30 %, med 5 % komplette remisjoner. Disse remisjonene kom utelukkende hos pasienter med klarcellet histologi (McDermott et al., 2010).
IL-2 høydose gis intravenøst hver 8. time ofte dag 1-5 og 15-19 i en 12 ukers syklus. Behandlingen krever hospitalisering med intensivberedskap.
I Danmark har man i mange år hatt en tradisjon for å kombinere INF-α med lavdose subkutan IL-2 som poliklinisk behandling. Resultatene fra en analyse av 120 konsekutive pasienter viser en 5 års overlevelse av 16 % (Donskov, 2007). Videre oppfølging av pasientpopulasjonen i tillegg til samtlige pasienter som ble behandlet senere konkluderer med en 10 års overlevelse på 10 %. Den mediane overlevelsen er imidlertid bare 15,1 måneder, noe lavere enn resultater rapportert med de nye medikamentene. En nylig publisert MRC/ EORTC studie sammenlignet INF-α med INF-a, IL-2 og fluoruracil (5-FU). Man finner her en høyere responsrate i kombinasjonsarmen (23 % vs 16 %), men ingen forskjell i OS (18,6 vs 18,8 måneder) (Gore et al., 2010).
Sorafenib
Det første såkalte målrettede medikamentet som fikk godkjenning ved metastatisk nyrecellekreft (mRCC) er Sorafenib, en såkalt multikinase inhibitor, med Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) 1,2 og 3 og Platelet Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) β som viktigste målmolekyler. Medikamentet ble initialt undersøkt i en randomisert, placebokontrollert, dobbel blind fase III studie hos cytokin refraktære pasienter eller slike som ikke hadde tolerert cytokin behandling. Sorafenib førte til en signifikant forlenget PFS fra 2,8 måneder i placebo armen til 5,5 måneder (Escudier et al., 2007a).
Sorafenib ble på bakgrunn av denne studien godkjent for behandling av pasienter med klarcellet mRCC, som andre linje behandling etter cytokiner. Pasienter i placebo armen fikk senere muligheten til å krysse over til Sorafenib. OS forskjellen kan derfor være noe utvisket, men viser likevel en forbedring fra 15,2 til 17,8 måneder (14,3 til 17,8 hvis man sensorerer placebo pasientene på det tidspunktet de krysset over til aktiv behandling) (Escudier et al., 2009a).
Sorafenib har også blitt undersøkt som førstelinjebehandling, men kunne her ikke demonstrere en PFS gevinst over INF-α (Escudier et al., 2009b). Årsakene er fortsatt noe uklar, siden flere mindre studier og resultatene fra det såkalte ”Expanded Access Programm” tyder på effekt av medikamentet også i første linje (PFS 36 uker) (Stadler et al., 2010). Bivirkningsfrekvens var lavere, og livskvalitet bedre for pasienter randomisert til Sorafenib-gruppen i forhold til INF-alfa (Escudier et al., 2009b).
Sorafenib har i klinisk praksis og i tråd med den forrige versjonen av dette handlingsprogrammet, blitt brukt som 2. linjebehandling etter svikt av Sunitinib i første linje. Det mangler randomiserte data i denne settingen men både FDA og EMA har akseptert Sorafenib som komparator i 2. linje for to godkjenningsstudier.
Sorafenib gis peroralt som tabletter og doseres kontinuerlig to ganger daglig. Standart dosering er 400 mg x 2 daglig.
Sunitinib
Også Sunitinib er en multikinase inhibitor. Reseptorene denne virker mot er noe forskjellig fra Sorafenib, men overlapper dog på de viktigste. Hovedmål er VEGFR 1,2 og 3 samt PDGFR α og β. Også for Sunitinib finnes det positive data post cytokin terapi (Motzer et al., 2006a; Motzer et al., 2006b), men den viktigste studien sammenlignet Sunitinib med INF-α som førstelinjebehandling. I denne studien forbedret Sunitinib PFS betydelig, fra 5 måneder med INF-α til 11 måneder (Motzer et al., 2007). Også her er analysen av OS sannsynligvis påvirket av etterfølgende behandling, antageligvis i begge studiearmer. Den endelige overlevelsesanalysen viser imidlertid fortsatt en klinisk relevant forbedring, fra 21,8 til 26,4 måneder for de pasienter som var randomisert til Sunitinib primært (Motzer et al., 2009). Sunitinib har på bakgrunn av disse resultatene avløst INF-α som standart førstelinjebehandling ved mRCC over store deler av verden.
Medikamentet administreres som en tablett daglig i fire uker etterfulgt av en to ukers behandlingspause før oppstart av en ny runde. Alternative doseringsregimer har blitt foreslått og studier som sammenligner kontinuerlig administrering av en lavere dose med ovennevnte standartopplegg er fullført men resultater er ikke publisert enda.
Vanlig startdose Sunitinib er 50 mg x 1 daglig . National Institute of Clinical Excellence i England (NICE) har godkjent Sunitinib på bakgrunn av en subgruppe analyse hvor man bare så på pasientene som aldri fikk noe 2. linjebehandling etter studiemedikasjonen. I denne gruppen var forskjellen i OS mye større (28,1 vs 14,1 måneder).
Pazopanib
En tredje tyrosinkinaseinhibitor som i likhet med de to ovennevnte hovedsakelig er målrettet mot VEGF signalveien har (foreløpig bare betinget) blitt godkjent for bruk ved metastatisk nyrecancer. Pazopanib har VEGFR 1,2 og 3, c-kit og PDGFR α og β som hovedmål.
Effektivitet ble påvist i en placebokontrollert, randomisert prospektiv fase III studie, der pasienter ble inkludert både som behandlingsnaive og etter forutgående progress på cytokinbehandling.
Studien viste en signifikant forbedring av PFS fra 4,2 til 9,2 måneder, med ytterligere fordel i subgruppen av pasienter som var behandlingsnaive ved inklusjon (2,8 vs 11,2 måneder) (Sternberg et al., 2010).
En effekt på OS kunne ikke påvises på grunn av tidlig og utstrakt cross-over av pasienter som progredierte under placebo behandling til Pazopanib.
Det foregår nå en fase III studie hvor man randomiserer pasienter til enten Sunitinib eller Pazopanib som førstelinjebehandling (COMPARZ studien). Inklusjon av pasienter er avsluttet men resultater har ikke blitt rapportert enda (forventes høst 2012).
Pazopanib administreres per oralt, kontinuerlig en gang daglig. Vanlig startdose er 800 mg x 1 daglig
Bevacizumab (pluss INF-α)
Bevacizumab er et monoklonalt, murint, humanisert antistoff målrettet mot selve VEGF (vascular endothelial growth factor), altså liganden til VEGF reseptoren. Etter initialt positive resultater i tidlige fase studier med Bevacizumab monoterapi (Bukowski et al., 2007; Yang et al., 2003) valgte man for fase III utprøvingen å kombinere stoffet med INF-α. To prospektiv randomiserte fase III studier har blitt gjennomført i første linje for pasienter med klarcellet mRCC. Pasientpopulasjonen og design av studiene var nokså like. Studiene omtales derfor her felles. Begge studier viste en forlenget PFS i Bevacizumab pluss INF-α armen sammenlignet med INF-α alene. De absolutte tallene var hhv 10,4 vs 5,5 og 8,5 vs 5,2 måneder (Escudier et al., 2007b; Rini et al., 2008).
Begge studiene har etter hvert også rapportert overlevelsesdata og i begge tilfeller er forskjellen mellom de to gruppene ikke statistisk signifikant (hhv 23,3 vs 21,3 og 18,3 vs 17,4 måneder) (Escudier et al., 2009c; Rini et al., 2009).
En subgruppeanalyse av pasienter som etter studiemedikasjonen fikk behandling med tyrosinkinaseinhibitorer viser en overlevelsesgevinst på 5 måneder (38,6 vs. 33,6). For en helseøkonomisk analyse legger vi denne gruppen til grund siden vi også ved andre medikamenter har sett etter subgrupper med spesielt god effekt.
Bevacizumab administreres intravenøst annenhver uke i doseringen 10 mg/kg kroppsvekt, INF-α som subkutan injeksjon tre ganger ukentlig.
Temsirolimus
Det første av per i dag to medikamenter fra virkestoffklassen mTOR inhibitorer som ble godkjent for bruk ved metastatisk nyrecellecancer var Temsirolimus. Den hemmer en intracellular Serin/Threonin kinase som kalles for mTOR(mamillian TargetOfRapamycin), eller nærmere bestemt et kompleks som dette molekylet danner (mTORC1). Hemmingen fører til lavere proliferasjonsrater og signalveiene nedstrøms for mTORC1 har også en link til pro-angiogenetiske proteiner som dermed også hemmes.
Godkjenning er basert på en randomisert fase III studie som sammenlignet bruk av Temsirolimus med INF-α og kombinasjonen av de to, i en pasientpopulasjon med minst tre av seks negativ prognostiske faktorer. Temsirolimus monoterapi førte til forlenget overlevelse (10,9 vs 7,3 måneder) sammenlignet med INF-α. Kombinasjonsarmen (TEMS + INF-α) hadde ikke noe signifikant overlevelsesgevinst. I denne gruppen ble imidlertid Temsirolimus gitt i redusert (60 %) dose sammenlignet med monoterapiarmen (Hudes et al., 2007).
Dersom pasienten anbefales Temsirolimus administreres denne som ukentlig intravenøst infusjon i en dose av 25 mg.
Everolimus
Dette stoffet har samme målmolekyl som Temsirolimus, men skilles fra sistnevnte ved å bli administrert i tablettform. Kontinuerlig behandling med en tablett en gang daglig. Everolimus er det første medikamentet med evidensnivå A (1b) etter progress på VEGF målrettet behandling med minst en TKI. I godkjenningsstudien var pasientene inkluderbare hvis de hadde progrediert etter bruk av enten Sunitinib eller Sorafenib eller begge. Everolimus forlenget progresjonsfri overlevelse i denne settingen fra 1,9 til 4,0 måneder sammenlignet med placebo (Motzer et al., 2008). Dataene har senere blitt oppdatert til 1,9 vs.
4,9 måneder (Motzer et al., 2010). Det var ingen statistisk signifikant forskjell i total overlevelse mellom everolimusgruppen og kontrollgruppen (Motzer et al., 2010), men det er sannsynlig at resultatet er påvirket av at pasientene hadde en høy overkryssing til behandlingsgruppen. En utredningsgruppe for NICE har utarbeidet overlevelsestall justert for overkrysning som tilsier en høyere overlevelse for everolimusgruppen (NICE, 2011). Men påpeker at resultatene er svært usikre.
Helserelatert livskvalitet var bedre i everolimusgruppen sammenlignet med kontrollgruppen og bivirkninger var tolererbare (Motzer et al., 2010).
De er viktig å få med seg at dette ikke var en ren andrelinjestudie, - de fleste pasientene hadde fått mer enn én tidligere behandlingslinje. Både INF-α, IL-2, kjemoterapi og Bevacizumab var representert i behandling gitt før everolimus, i tillegg til de to ovennevnte tyrosinkinaseinhibitorene. Standart dose er 10 mg x 1 daglig.
Kjemoterapi
Nyrecancer har generelt blitt ansett som resistent overfor cytostatika, og en rekke mer eller mindre skuffende studier bekrefter det. Det finnes imidlertid to histologiske subgrupper som i noen tilfeller responderer på cytostatikaterapi. Det dreier seg her om sarkomatoid de-differenserte svulster med høy andel sarkomatoid vev (over 80 %). Denne type svulster har en dårlig prognose (median OS 6 måneder), høy rate av skjelettmetastaser og rask progresjon. To studier viser en viss effekt av kjemoterapi med Doxorubicin (DOX) og Gemcitabin (GEM) i denne pasientgruppen (Haas et al., 2009; Nanus et al., 2004). I den nyere fase 2 studien ble DOX og GEM gitt intravenøst annenhver uke. Responsrate var 16 %, ytterligere 28 % hadde stabil sykdom. Median OS 8,8 måneder (Haas et al., 2009).
Den andre typen er de meget sjeldne (under 1%) samlerørs-carcinomer (collecting duct carcinoma, CDC), som biologisk sett ligner lavt differensiert urothelialt carcinom med stor metastase-tendens. Det foreligger flere kasuistikker, og en fase II studie som antyder mulighet for meningsfulle kliniske remisjoner med kombinasjon av cisplatin og gemcitabin (Oudard et al., 2007). Det er rapportert effekt også av sunitinib ved CDC (Miyake et al., 2011).
Bivirkninger
Nye medikamenter medfører nye bivirkninger og disse er viktig ved valg av beste behandling for den enkelte pasient. Man må også regne med at det vil påvises andre og flere bivirkninger etterhvert som man får mer omfattende og langvarig erfaring med slike medikamenter anvendt i vanlig klinisk rutine, hos pasienter med mer komorbiditet enn de som ble selektert til fase III utprøving. En utfyllende beskrivelse av samtlige bivirkninger observert i fase III studiene nevnt over, ville være for omfattende for et slikt handlingsprogram. Vi forutsetter at alle som tar ansvar for behandling med slike medikamenter setter seg nøye inn i aktuell faglitteratur. Det skal dog gjøres oppmerksom på en del klassespesifikke bivirkninger som man må kjenne til når man har oppfølgingsansvar for pasienter med metastaserende nyrekreft.
VEGF målrettet behandling både med TKI og monoklonale antistoff, fører til hypertensjon og proteinuri. Interessant i denne sammenheng er at utvikling av hypertensjon under behandling ser ut til å være en prediktiv markør for respons og bedre effekt av behandlingen. Nylig presenterte data for Sunitinib behandling viste nokså stor forskjell i effektivitet hos pasienter som utviklet hypertensjon under behandling sammenlignet med dem som hadde normale blodtrykksverdier (PFS 12,5 vs 2,5 måneder, OS 30,5 vs 7,8 måneder) (Rini et al., 2011). Hypertensjon indusert av slike medikamenter skal behandles etter vanlige prinsipper for hypertensjonsbehandling, noe som vanligvis gir bra effekt. Tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) som er målrettet mot VEGF signalveien har i tillegg stomatitt, hånd-fot syndrom, diaré og hypo- eller (mer sjeldent) hypertyreose som klassespesifikke bivirkninger (Schwandt et al., 2009). Det er imidlertid viktig å merke seg at graden av disse bivirkningene kan variere mye fra virkestoff til virkestoff og selvsagt også interindividuelt. Det har vært rettet noe fokus på kardiotoksisitet av i hvert fall enkelte av disse medikamentene. Insidensen av symptomatisk hjertesvikt synes å ligge i størrelsesorden av noen få prosent (Motzer et al., 2006b). Asymptomatiske forandringer i LVEF, EKG forandringer eller stigninger i hjerteenzymene kan imidlertid forekomme i opp til > 40 % (Schmidinger et al., 2008).
mTOR inhibitorer er assosiert med en del forandringer i metabolismen (hyperglykemi, hyperkolesterolemi, hypofosfatemi), og har som en klassespesifikk bivirkning/ komplikasjon vist å forårsake ikke-infeksiøse pneumonitter. Disse har i enkelte tilfeller vært fatale og respiratoriske symptomer hos pasienter under pågående mTOR inhibisjon burde derfor alltid tas på alvor (Hudes et al., 2007; Motzer et al., 2008). Dessuten observerer man stomatitt som med
VEGF målrettet terapi. Medikamentene fra denne stoffklassen synes foreløpig generelt noe bedre tolerert enn VEGF målrettet behandling.
Diskusjon
Ovennevnte studier med målrettede medikamenter har nesten utelukkende inkludert pasienter med klarcellet histologi (med unntak av Temsirolimus studien hvor også andre histologiske typer var tillatt). Den formelle godkjenningen gjelder allikevel ofte for nyrecellekarsinomer generelt uten videre hensyn til histologi. Som behandlende lege må man ha dette i mente når man informerer pasienter om forventet effekt og tar avgjørelser angående behandling.
Det foreligger ingen prospektive randomiserte studier for andre histologiske subgrupper enn klarcellede nyrecancere. Retrospektive data og slike fra såkalte ”Expanded Access Programms” viser at også pasienter med papillær og kromofob histologi kan respondere på tyrosinkinase eller mTOR inhibisjon. Responsratene synes imidlertid å være lavere enn ved klarcellet histologi.
Flere studier som sammenligner to eller flere av de nye medikamentene er pågående, men ingen av disse har rapportert resultater enda. Anbefalinger må derfor gis på bakgrunn av indirekte sammenligning av de ulike stoffene. I denne sammenheng er det interessant å bemerke at komparator (INF-α) armen i begge Bevacizumab studier (Escudier et al., 2007b; Rini et al., 2008) og i Sunitinib studien (Motzer et al., 2007) samt i Sorafenib studien i første linje (Escudier et al., 2009b) har nokså konsistente PFS verdier (rundt 5 måneder) og at disse er i samme størrelsesorden som historiske kontroller. Dette kan tolkes slik at pasientpopulasjonene var noenlunde like i de ulike studiene, noe som gjør en viss sammenligning mulig og relevant.
På samme måte som prospektive data mangler for direkte sammenligning mellom medikamentvalg i første linje, foreligger heller ikke gode sammenlignende studier for sekvensiell behandling. Det synes likevel hensiktsmessig å tilby flere medikamenter i sekvens, ved progresjon eller uttalte bivirkninger på første linje medikamentvalg. Den betydelige OS gevinst man observerte i samtlige studier med de nye medikamentene, sammenlignet med historiske kontroller, kan ikke utelukkende forklares ut fra det eksperimentelle medikamentet alene. Dette gjelder ikke minst for komparatorarmene. Her ser man for eksempel i Sunitinib studien en OS av 21,8 måneder, sammenlignet med 11 måneder som vi ville forventet historisk. Denne gevinsten må etter alt å dømme tilbakeføres på bruk av flere terapier i sekvens. Man kan da også se meningsfulle kliniske remisjoner av andre, og eventuelt tredje linje medikamentvalg hos egnede og behandlingsmotiverte pasienter.
Det foreligger ingen sikker evidens for stor grad av kryssresistens mellom de ulike medikamenter, ikke engang dem i samme virkestoffklasse (Dudek et al., 2009; Miyake et al., 2011). Nylig fremlagte data tyder til og med på en mulighet for en respons til re-behandling med et medikament som man tidligere har progrediert på (Zama et al., 2010). Sannsynligheten for dette syntes å være større når tiden fra siste behandlingsdag til ny behandling med samme medikament var større enn seks måneder. Antall eller type behandlinger som ble gitt i mellomtiden hadde ingen innvirkning.
Forsøk på å kombinere to eller flere målrettede medikamenter har ofte resultert i betydelig økning av toksisitet og man har ikke kunne opprettholde full dose av de ulike medikamentene, noe som igjen kan føre til mindre effekt av enkelmedikamentene.
Utprøving av nye kombinasjoner pågår fortsatt intensiv, men ingen av disse kan per i dag anses som klar for rutinebruk.
Adjuvant behandling er ikke etablert. Flere store studier pågår. Resultater forventes fra 2013. Det kan her nevnes at det finnes en positiv fase III studie med en autolog tumorcelle vaksine (Jocham et al., 2004). Behandlingen er imidlertid ikke kommersiell tilgjengelig og resultatene fra studien i strid med to andre studier som undersøkte samme strategi uten effekt.
Neoadjuvant behandling er ikke tilstrekkelig prospektiv undersøkt. Det finnes begrensede sikkerhetsdata som tyder i retning av at kirurgi etter behandling med tyrosinkinaseinhibitorer eller Bevacizumab ikke gir høy risiko for komplikasjoner hvis man venter mellom to og fire uker fra siste medikamentgave til operasjon (Jonasch et al., 2009; Thomas et al., 2009; Wood et al., 2009). Det bør nok være lengre ventetid etter Bevacizumab behandling grunnet lang halveringstid av dette medikamentet. Hos enkelte pasienter må man imidlertid forvente komplikasjoner som blødning og sårtilhellingsforstyrrelser.
Systemisk behandling før cytoreduktiv kirurgi kan innebære muligheten for å utelukke pasienter som progredierer på førstelinjesystemisk behandling eller fallerer i allmenntilstand, fra kirurgi og dermed å spare dem for operasjonsrelatert mortalitet og morbiditet (Jonasch et al., 2009). Valget mellom primær kirurgi eller primær medikamentell behandling ved metastatisk nyrekreft må derfor skje i nært samarbeide mellom spesielt interesserte og erfarne kirurger og onkologer. Inklusjon av slike pasienter i CARMENA studien bør vurderes.
Anbefalinger
Alle pasienter med metastatisk eller avansert, ikke operabel nyrekreft skal vurderes av et tverrfaglig team med både urolog og onkolog som har erfaring i behandling av metastisk nyrekreft. Etablering av tverrfaglige møter hvor urolog, onkolog, radiolog og patolog samt ved behov andre spesialister, er involvert i vurdering av pasientene anbefales (evidensnivå D).
I Danmark har man god erfaring med å konsentrere behandling av metastatisk nyrekreft på få sentra. Dette gir fordelen at fagmiljøene får erfaring med alle tilgjengelige medikamenter og at man lærer seg å bruke disse på riktig måte. Dette er i praksis umulig når man bare har få pasienter hvert år. Det bør derfor tilstrebes at sykehus/ avdelinger som behandler pasienter med metastatisk nyrekreft ser et tilstrekkelig antall pasienter hvert år for å sikre at alle disse pasientene får behandling på høyeste kompetansenivå. Avdelinger da det behandles færre enn ti nye pasienter per år bør henvise pasienter til større sentre for vurdering (evidensnivå D).
Active surveillance av pasienter med lite metastatisk tumorvolum som allikevel ikke er tilgjengelig for radikale behandlingsopsjoner (komplett metastasektomi, stereotaktisk strålebehandling) synes forsvarlig og hensiktsmessig. Pasienten spares på denne fra bivirkninger samtidig som prognosen antageligvis ikke blir dårligere hvis man starter opp behandling når de første tegn på progresjon (enten klinisk eller radiologisk) oppstår (evidensnivå D). En prospektiv, randomisert studie for å underbygge denne anbefalingen ville vært ønskelig.
Bivirkninger under behandling med samtlige nye medikamenter bør registreres systematisk og det anbefales bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) and Common Toxicity Criteria (CTC) version 4.0. (evidensnivå D)
Førstelinjebehandling
Som førstelinjebehandling for pasienter med metastatisk eller avansert nyrecancer med klarcellet histologi anbefales Sunitinib (evidensnivå A).
Ved kontraindikasjoner for eller raskt innsettende intolerable bivirkninger under, Sunitinib behandling bør pasienten få tilbud om Pazopanib (evidensnivå B).
Kombinasjonen INF-α + Bevacizumab kunne være et alternativ som førstelinje hos spesielt utvalgte pasienter. Denne strategien bør være forbeholdt pasienter som tidligere ville vært gode kandidater for cytokin behandling. (ECOG performance status 0, god prognose etter MSKCC kriterier, kun lungemetastaser). Denne behandlingen kan dog på bakgrunn av for høye kostnader ikke anbefales gitt premissene i dette handlingsprogrammet.
Anbefalingen bygger på at det foreligger evidensnivå A for både Sunitinib, Bevacizumab + INF-α og Pazopanib. Årsaken for å allikevel velge et av medikamentene som anbefales på generelt grunnlag er at det foreligger mest erfaring med og de mest robuste data for
Sunitinib, spesielt i førstelinje setting (konf. for øvrig diskusjonsdelen). I tillegg kan og bør praktiske og ressursmessige avveininger foretas (peroral medikasjon vs. i.v. infusjoner, pris mm).
Temsirolimus ansees ikke som noe anbefalelsesverdig alternativ til ovennevnte medikamenter i Norge (evidensnivå A). Begrunnelsen for dette er ikke manglende effekt eller pris, men at dette handlingsprogrammet skal gjelde pasienter over hele landet. Pasienter som er aktuell for Temsirolimus behandling har kort forventet levetid. Tilbud om ukentlig intravenøs behandling til denne pasientgruppen må derfor veies mot den merbelastning som flere timer lang reiseveg gir.
Andrelinjebehandling
Forfatterne av dette handlingsprogrammet er overbevist at sekvensiell behandling for adekvat utvalgte pasienter bidrar til bedre resultater og forlenget overlevelse. For disse pasientene anbefales derfor bruk av flere enn kun én behandlingslinje (evidensnivå D). Annen linjebehandling bør iverksettes ved sentere med stor erfaring i behandling av metastasert nyrekreft og høyt behandlingsvolum. Pasientene skal henvises til disse sentrene hvis førstelinjebehandling ble gitt ved mindre institusjoner (evidensnivå D).
Annen linjebehandling bør vurderes hos pasienter som progredierer på førstelinjebehandling eller som ikke tolererer det valgte behandlingsregime og som fortsatt er i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og er motivert for aktiv, tumorrettet palliasjon.
I utgangspunkt kan både Everolimus og Sorafenib være aktuelle behandlingsmuligheter. Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI. Everolimus er vurdert av Rådgivende gruppe for vurdering av nye kreftlegemidler og ble av gruppen anbefalt brukt i andrelinjebehandling av pasienter med avansert nyrecellekreft som progredierer på behandling førstelinje VEGF hemmer (Evidensnivå A). En slik vurdering er vanskelig for Sorafenib siden det ikke finnes noen randomiserte studier av dette legemiddelet i settingen etter progress på VEGF målrettet behandling.
Ved en samlet vurdering av tilstandens alvorlighet, behandlingseffekt, bivirkninger og effekt i forhold til kostnader, vil Helsedirektoratet anbefale at Everolimus brukes i andrelinjebehandling av pasienter med avansert nyrecellekreft som progredierer på behandling førstelinje VEGF hemmer.
Tredje og senere linjebehandling
Prinsippene for tredje og senere linjebehandling er de samme som for andrelinjebehandling. Det foreligger enda mindre prospektive data. Bruken av tredje eller senere linjebehandling bør vurderes under de samme forutsetningene som andrelinjebehandling, men med ytterligere avveining vedrørende bivirkninger og livskvalitet for pasienten.
Everolimus har Level A evidens etter progress på VEGF målrettet TKI og siden de fleste pasienter i godkjenningsstudien fikk behandling i tredje eller senere linje bør Everolimus kunne anbefales som første valg i tredje linje så fremt ikke brukt tidligere (evidensnivå A).
Kombinasjonsbehandling
Kombinasjonsbehandling av to eller flere medikamenter frarådes med unntak av den etablerte kombinasjonen av Bevacizumab + INF-α, eller som ledd i prospektive kliniske studier (evidensnivå B).
Kjemoterapi
Pasienter med hovedsakelig eller utelukkende sarkomatoid histologi bør vurderes for kjemoterapi med Doxorubicin og Gemcitabin (evidensnivå C).
Pasienter med samlerørs karsinom bør vurderes for kjemoterapi med Gemcitabin og Cisplatin (evidensnivå C)
Adjuvant behandling
Adjuvant behandling anbefales ikke utenfor prospektive, randomiserte kliniske studier (evidensnivå A).
Neoadjuvant behandling
Neoadjuvant behandling anbefales ikke på generelt grunnlag. I situasjoner da lokalavanserte eller metastaserte nyrecancere vurderes som kirurgisk inoperable, bør systemisk behandling igangsettes og revurdering av operabilitet foretas etter tre til seks måneder (evidensnivå D).
Ikke klarcellet histologi
Behandling av pasienter med ikke klarcellet histologi bør i verksettes ved sentre med stor erfaring i behandling av metastasert nyrekreft og høyt behandlingsvolum.
Behandling av pasienter med andre histologiske subtyper enn klarcellede karsinomer kan etter individuell vurdering tilbys med både VEGF(R) målrettede medikamenter og mTOR inhibitorer. Pasientene burde informeres om mangel på prospektive studier (evidensnivå C).