10.3. Medikamentell behandling

I dette kapitlet omtales blant annet bivirkninger av forskjellige medikamenter. Det bemerkes at denne omtalen ikke er fullstendig og det vises til SPC (felleskatalogtekst) for de enkelte medikamentene.

Systemisk behandling¸ stadium IV og inoperable stadium III

Generelt bør pasienter i stadium IV og/eller inoperabelt stadium III vurderes for henvisning til inklusjon i utprøvende studier. Pasienter som er villig til å delta i kliniske studier skal, ved behov for senere behandling, vurderes til den behandlingslinje de ville tilhøre dersom de ikke deltok i kliniske studier, dersom det ellers er faglig begrunnet. Dette er for å sikre at studie­pasienter ikke skal miste muligheten til standard godkjent medisinsk behandling ved deltagelse i kliniske studier.

Pasienter som ikke ønsker eller ikke er inkluderbare i kliniske studier, vil få tilbud om systemisk behandling. Generelt forutsetter dette god allmenntilstand, ECOG 0–2, og ingen alvorlig komor­bidet.

Pasienter hvor det billedmessig eller klinisk er mistanke om fjernmetastaser, skal i hovedsak biopseres for å verifisere diagnosen. 40–50 % av pasienter med metastatisk malignt melanom har BRAF-mutasjon. Påvisning av BRAF-mutasjon vil ha betydning for valg av regime. Det bør i utgangspunktet gjøres BRAF-testing fra fjernmetastase, alternativt lymfeknutemetastase. BRAF-analyse kan også gjøres på primærtumor, for eksempel ved residiv i form av multiple hjernemetastaser eller små metastaser som ikke er tilgjengelige for biopsi, for eksempel i lunge eller lever. Det anbefales også å rekvirere PDL-1 test på nyeste biopsi fra metastatisk sykdom dersom nivolumab/ipilimumab-kombinasjonen er aktuell (se nedenfor).

Per i dag finnes det ikke dokumentasjon for at systemisk behandling ved metastatisk malignt melanom kan gi kurasjon, selv om studier med for eksempel Ipilimumab har vist at en mindre andel pasienter har levd i mer enn seks år etter behandling (Hodi et al., 2010; O'Day et al., 2010; Robert et al., 2011; J.D. Wolchok et al., 2010). Pasienten må informeres om at behandlingen primært har symptomlindring og livsforlengelse som mål. Overfor pasienter i dårlig allmenntilstand eller med alvorlig komorbiditet, bør man i utgangspunktet være tilbakeholden med systemisk behandling grunnet risiko for alvorlige bivirkninger. Hos enkelte pasienter, særlig eldre, kan sykdommen stabilisere seg eller utvikle seg svært langsomt med lite eller ingen plager eller symptomer. I disse tilfellene kan man vurdere å observere metastatisk melanom ubehandlet.

Påvist mutasjon i BRAF v600, BRAF-hemmere

Mellom 40–50 % av pasienter med metastatisk malignt melanom har påvist BRAF-mutasjon. Ca. 75 % har V600E-mutasjon og 15–20 % V600K. Andre mutasjoner er sjeldnere (Menzies, Haydu, et al., 2012). BRAF-positive pasienter med utbredt sykdom kan være aktuelle for behandling med BRAF-hemmere.

Bakgrunn: BREAK-III og BRIM –3 studiene har sammenliknet de nye medikamentene med kjemoterapi (Chapman et al., 2011; Hauschild et al., 2012). Dabrafenib (BREAK-III) ga økt median overlevelse fra 15,6 til 18,2 mnd. og responsrate på 6 % mot 50 %. I BRIM-3 studien ble vemurafenib sammenliknet med dacarbazine, og viste økt median overlevelse på 13,6 mot 9,7 mnd. Responsrate for vemurafenib var 57 % mot 9 % for dacarbazine. Det var cross-over til vemurafenib hos 25 % av pasientene med dacarbazine (Menzies, Long, & Murali, 2012). Behandlingen med BRAF-hemmere kan gi rask reduksjon i tumorvolum og kan dermed være nyttig som forbehandling til for eksempel kirurgi, stråleknivbehandling eller stereotaktisk strålebehandling av større hjernemetastaser, samt før immunterapi.

Bivikninger: Vanlige bivirkninger med BRAF-hemmere er artralgi, hyperkeratose, papillomer, forlenget QT-intervall, økt fotosensitivitet (særlig vemurafenib), fatigue, samt økt risiko for plateepitelcarcinom og keratoakantom. Dabrafenib kan i tillegg gi pyrexi. Pasientene som bruker vemurafenib må instrueres i å beskytte seg mot sol med egnet tildekking, samt solkrem med høy solfaktor, helst faktor 50 med beskyttelse mot både UVA og UVB. Pasientene bør hen­vises til regelmessig kontroll hos hudlege hver 8.–12. uke grunnet risiko for utvikling av plate­epitelcarcinom (Chapman et al., 2011; Flaherty et al., 2010). De fleste bivirkningene forekommer i grad 1–2. Studier har vist at BRAF-muterte har svært lav responsrate på dakarbazine, ned mot 5 %, og det anbefales tilbakeholdenhet med bruk av dakarbazine hos disse. På tross av bedret progresjonsfri og total overlevelse sammenliknet med tradisjonell kjemoterapi, er utvikling av resistens et kjent feno­men hos pasienter som bruker BRAF-hemmere. Vanligvis inntreffer progresjon 6–8 måneder etter oppstart BRAF-hemmere. Resistensmekanismene er ulike og inkluderer aktivering av alternative signalveier og reaktivering av MAPK kinase signalvei (Sullivan & Flaherty, 2013).

Behandling med BRAF-hemmere foregår hos onkolog, og det anbefales konsultasjon hver 6. uke (hyppigere ved oppstart), og evaluering av behandlingsrespons hver 12. uke. Ved funn av forlenget QT-intervall > 500ms ved EKG, eller betydelig endring i QT-intervall, anbefales seponering inntil normalisering av QT-intervall. Forlengelse i QT-intervall gjelder ikke for dabrafenib og QT-monitorering med EKG anses da ikke som nødvendig.

Dosereduksjon kan foretas ved plagsomme og alvorlige bivirkninger. Det anbefales å følge nøye med på ev. utvikling av hudlesjoner som kan gi mistanke om utvikling av keratoakantom eller plateepitelkarsinom. Disse bør fjernes for histologisk undersøkelse, gjerne i samarbeid med dermatolog.

Vanlig startdose for dabrafenib er 150 mg x 2, og for vemurafenib 960 mg x 2. Dabrafenib og vemurafenib regnes som omtrent likeverdige i effekt, men har noe forskjellig bivirkningsprofil. I utgangspunktet vil valg av medikament være det medikament som gir best prisanbud i LIS-samarbeidet. Avvik fra dette må begrunnes og dokumenteres i pasientjournal.

Pasienten behandles så lenge evalueringsundersøkelsene viser respons eller stabil sykdom, og så lenge pasienten har god toleranse.

BRAF+MEK-hemmere²

MEK er en signalveiskinase nedstrøms for BRAF, og hemming av MEK kan forsterke og forlenge effekten av BRAF-hemming. For å unngå resistensutvikling ble BRAF-hemmere kombinert med MEK-hemmere.

Bakgrunn: I Combi-D studien (Long et al., 2012) randomiserte man mellom dabrafenib+placebo og dabrafenib+trametinib. Studien viste median overlevelse på 18,7 mot 25,1 mnd, og progre­sjonsfri overlevelse på 8,8 mot 11,0 mnd. 1 års overlevelse 68 % og 71 %, 2 års overlevelse var 42 mot 51 %. Dabrafenib brukes 150 mg x 2 po, og trametinib 2 mg x1. I Combi–V-studien (Robert, Long, et al., 2015) med vemurafenib monoterapi mot dabrafenib+trametinib, var progresjonsfri overlevelse 7,3 mot 16,6 mnd., og 1 års overlevelse 64 mot 73 %, og 2 års overlevelse 38 mot 51 %. I CoBRIM (Ascierto et al., 2014) studien ble pasienter randomisert til vemurafenib + placebo eller vemurafenib + cobimetinib, og den viste økt PFS på 7,2 mot 12,15 mnd. Vemurafenib brukes 960 mg x 2 po og cobimetinib 60 mg po i 21 dager, deretter 7 dagers pause. I Colombus studien (R. Dummer et al., 2018) gav man kombinasjonen av Enkorafenib (BRAF-hemmer) og Binimetinib (MEK-hemmer). Median OS var 33,6 mnd og median PFS var 14,9 mnd. Selv om kombinasjonen ikke var direkte sammenlignet med andre BRAF/MEK kombinasjoner, viser studien at kombina­sjo­nen er relativt godt tolerert. Enkorafenib brukes 450 mg x 1 po, og binimetininb 45 mg x 2 po.

Bivirkninger ved BRAF/Mek kombinasjoner: Det er noe ulik bivirkningsprofil mellom de forskjellige BRAF/MEK kombinasjonene. Feber, frysninger, utslett, fototoxisitet, kvalme, diare, fatigue, atralgi, hånd-fot syndrom og alopeci. Alvorlige bivikninger som serøs retinopati og fall i EF%, kan forekomme. Ved symptomer fra øye anbefales henvisning til spesialist i øyesyk­dom­mer. Det anbefales kontroll av hjertefunksjon (Ekko/MUGA) ved oppstart, samt hver 3. mnd.

² Alle omtalte BRAF/MEK-kombinasjoner til voksne pasienter med ikke operabelt eller metastatisk melanom med BRAF V600 mutasjon, er innført til behandling av Beslutningsforum – se Medikamentell behandling, Beslutninger i beslutningsforum.

Immunterapi ipilimumab

Ipilimumab er et humant monoklonalt antistoff mot cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4). Normalt nedregulerer CTLA-4 T-celle-aktivering. Ipilimumab potenserer dermed T-celle-aktivering.

Bakgrunn: Ipilimumab og glykoprotein-peptid-vaksine (Gp 100-vaksine) ble testet i en trearmet studie (Hodi et al., 2010). Studien inkluderte pasienter som hadde inoperabelt stadium III/IV-melanom med progresjon av sykdommen etter systemisk behandling (Hodi et al., 2010). Ipilimumab ga, som det første medikamentet noensinne, signifikant forlenget overlevelse. Hos omtrent 20 % av pasientene gir ipilimumab langtidsoverlevelse.

Bivikninger: Bivirkningene ved bruk av medikamentet er autoimmune sykdommer. De vanligste er kolitt, hepatitt, hypofysitt og dermatitt (Hodi et al., 2010). Disse funnene er senere bekreftet i flere store kliniske studier, inkludert når ipilimumab er gitt i førstelinje (Hodi et al., 2010; O'Day et al., 2010; Robert et al., 2011; J.D. Wolchok et al., 2010). Omtale av bivirkningshåndtering finnes blant annet på hjemmesiden til Norsk melanomgruppe  og i sykehusenes kvalitetshåndbøker.

Pasientene skal informeres om rask kontakt ved bivirkninger, særlig ved diaré. Bivirkninger kan komme sent, noen ganger mer enn ett år etter infusjonene. Pasienter kan tilbys Ipilimumab (Hodi et al., 2010; O'Day et al., 2010; J.D. Wolchok et al., 2010) som 2. linjebehandling, men må ha hatt effekt av PD-1 hemmere først.

Det anbefales ikke ipilimumab til pasienter med rask sykdomsprogresjon eller stort sykdoms­volum. Det må tas høyde for at en forbigående vekst (pseudoprogresjon) av tumormanifesta­sjoner kan forekomme. Dette er særlig viktig dersom kritiske organer er truet.

Pasientene må informeres grundig om mulige bivirkninger, og spesielt forholdsregler ved diaré.

Ipilimumab gis med 3 mg/kg hver 3. uke. Totalt 4 kurer. Pasienten bør ha tumor respons eller stabil sykdom i minimum 6 måneder på PD-1 hemmer i førstelinje dersom ipilimumab skal forsøkes i 2. linje. Det anbefales hyppige kontroller hos onkolog under behandling med ipilimumab, samt godt samarbeid med fastlege og lokalsykehus. Leverprøver, hormonprøver og hematologi må tas før hver kur. Evaluering med CT/MR ved uke 12 og 16, deretter hver 3. mnd.

Immunterapi PD-1 hemmere

Malignt melanom er en immunogen kreftsykdom, og nyere studier har vist at sykdommen kan behandles ved å påvirke immunsystemets kontrollposter (Immune Checkpoint Blockade). PD-1 (programmed death 1) er en reseptor uttrykt på T-celler og liganden PD-L1 er utrykt på tumor­celler, og ved binding mellom disse nedsettes T-celle aktivering. PD-1 hemmere blokkerer denne bindingen og gir en økt T-celle respons.

Både pasienter som har fått påvist BRAF V600-mutasjon i tumor og de som ikke har mutasjonen bør vurderes for immunterapi i førstelinje. PD-1 hemmerne pembrolizumab og nivolumab har fått markedsføringstillatelse høsten 2015 og er godkjent til bruk på offentlige sykehus, jf. Beslutningsforum 25. november 2015.

Bakgrunn: Randomiserte studier viser klart økt effekt og overlevelse i forhold til både ipilimumab og dacarbazine som 1. linjebehandling, og gir også god effekt som 2. linjebehandling ved ipilimumab svikt (Ribas et al., 2015; Robert, Long, et al., 2015; Robert, Schachter, et al., 2015; J. S. Weber et al., 2015). En samlet analyse av Keynote-001 studien presentert på ASCO 2015 (Daud, 2015) inkluderte både pasienter som fikk pembolizumab (2 mg/kg el 10 mg/kg Q3W el Q2W) både som 1. linjebehandling og etter ipilimumab svikt. Denne studien viser responsrate på 34 % (hhv. 29 % og 38 %) med CR 6 %. 1 års overlevelse var hhv. 63 % og 71 %, og 2 års overlevelse var 46 % og 53 %. I Keynote-002 studien fikk pasientene 2. linje terapi med pembrolizumab (2mg/kg eller 10mg/kg Q3W) eller kjemoterapi (dacarbazine, karboplatin/taxol) etter ipilimumab svikt. 6mnd. progresjonsfri overlevelse var hhv. 34 %, 38 % og 16 %. Keynote-006 randomiserte pasienter mellom pembrolizumab (10mg/kg Q2W eller Q3W) og ipilimumab som 1. linjebehandling. PFS estimert for 12 mnd. var 74.1 %/ 68.4 % for pembrolizumab og 58.2 % for ipilimumab. Reponsraten var hhv. 33.7 %/ 32.9 % mot 11.9 %. Effekten i de to pembrolizumab gruppene var ganske lik. Alvorlige grad 3–5 bivirkninger var hhv. 13.3 % / 10.1 % og 19.9 %.

Checkmate-037 studien (J. S. Weber et al., 2015) inkluderte pasienter som hadde progrediert på ipilimumab og evt. BRAF-hemmere til behandling med nivolumab 3mg/kg Q2W eller kjemoterapi (dacarbazine eller karboplatin/taxol). Objektiv respons ble oppnådd hos hhv. 38 % og 5 % av pasientene. Bivikninger grad 3–4 var hhv. 5 % og 9 %. Checkmate –066 studien (Robert, Long, et al., 2015) fikk pasienter uten BRAF-mutasjon nivolumab standard dose 3mg/kg Q2W mot dacarbazine 1. linje. 1 års overlevelse var 72.9 % mot 42.1 %. Median progresjonsfri overlevelse var 5.1 mot 2.2 mnd. Objektiv respons var 40 % mot 13.9 %. Overlevelsesgevinsten på nivolumab var lik uansett subgrupper.

Bivikninger: Vanlige bivirkninger på PD-1 hemmere er fatigue, utslett/hudkløe og kvalme, men alvorlige autoimmune sykdommer kan forekomme som ved ipilimumab, men i noe sjeldnere grad. Som ved ipilimumab er diaré en relativt vanlig bivirkning, og kan potensielt bli livs­truende. I tillegg forekommer hepatitt, pneumonitt og hypofysitt. Omtale av bivirknings­håndtering finnes blant annet på hjemmesiden til Norsk melanomgruppe  og i sykehusenes kvalitetshåndbøker.

Eksklusjonskriterier PD1-hemmer:

• Pasienter med kjent HIV eller Hepatitt (relativ).
• Pasienter med stor tumorbyrde og rask progresjon. I disse tilfeller bør man vurdere evt. BRAF-hemmer eller DTIC/ Temodal, avhengig av BRAF-mutasjonsstatus (relativ).
• Pasienter med ECOG > 2.
• Pasienter med ustabile hjernemetastaser. Først etter at lokal behandling med strålebehandling (stereotaktisk, gammakniv eller totale hjernefelt), eller forbehandling med BRAF-hemmer dersom BRAF-mutasjon foreligger, kan immunterapi vurderes.
• Pasienter med aktiv, autoimmun sykdom der de behandles aktivt med immunsuppressiva, som for eksempel methorexate (relativ).

Nivolumab gis 3mg/kg iv hver 2. uke, men pembrolizumab gis 2 mg/kg iv hver 3. uke, begge i inntil 2 år, til komplett respons eller til progresjon. Evaluering anbefales hver 12. uke. Lever­prøver, hormonprøver og hematologi må tas før hver kur. Ved plagsomme eller alvorlige bivirk­ninger gjøres ikke dosereduksjon. Det anbefales å utsette kur til bivirkningene er under kontroll.

Nivolumab og pembrolizumab regnes som omtrent likeverdige i effekt og bivirkningsprofil. I utgangspunktet vil valg av medikament være det medikament som gir best prisanbud i LIS-samarbeidet. Avvik fra dette må begrunnes og dokumenteres i pasientjournal.

Immunterapi gjennomføres ved sentre som har erfaring med dette og som har et opparbeidet system for trygg bivirkningshåndtering.

Behandlingsvarighet er to år basert på studiene som er gjennomført så langt. Studier av kortere behandlingstid er pågående. Det anbefales responsevaluering hver 12. uke. Behand­lingen seponeres raskt ved klare tegn til progress eller ikke-håndterbar toksisitet. En må ta høyde for at pseudoprogress på CT kan forekomme, og en bør derfor også ta hensyn til hvordan pasienten responderer klinisk (funksjonsklasse, symptomlindring o.l.). Dersom prog­ress tilkommer etter at medikamentet ble seponert etter 2 års behandling med respons, kan rebehandling vurderes.

Immunterapi PD-1 hemmere i kombinasjon med anti CTLA-4

Dokumentasjon av sikkerhet og effekt er i hovedsak fra én randomisert, dobbeltblindet, multisenter, fase 3 studie, CheckMate 067 (J. Larkin et al., 2015). I studien sammenlignes behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombinasjon med ipilimumab. Pasientene (N=935) hadde avansert (inoperabelt eller metastatisk) melanom og var tidligere ubehandlet. Primære utfallsmål var progresjonsfri overlevelse (PFS) og totaloverlevelse (OS). Oppdaterte data foreligger (James Larkin et al., 2019).

Anbefalt dose er 1 mg/kg nivolumab og 3 mg/kg ipilimumab hver 3. uke de første 4 dosene, deretter 3 mg/kg nivolumab hver 2. uke. Begge administreres som en intravenøs infusjon, i løpet av 60 minutter for nivolumab og i løpet av 90 minutter for ipilimumab. Kombinasjons­behandling viste øket PFS sammenlignet med nivolumab monoterapi, median PFS hhv. 11,7 måneder (95 % KI 8,9–21,9) og 6,9 måneder (95 % KI 4,3–9,5), HR 0.76 (CI 0.62–0.94). For OS var effekten ikke forskjellig for kombinasjonsbehandling og nivolumab monoterapi, HR 0,88 (95 % KI 0,69–1,12). Studien var ikke designet med statistisk styrke til å kunne vise forskjell mellom kombinasjonsbehandling og nivolumab monoterapi. Resultatene må derfor tolkes med varsomhet.

I OS-analysen av ipi/nivo vs. nivo var HR 0.84 (0.63–1.12) for pasienter med PD-L1 uttrykk under 5 %, og 1.05 (0.61–1.83) for PD-L1 uttrykk ≥ 5 %. Likeledes, i OS-analysen av ipi/nivo vs. nivo var HR 74 (0.52–1.06) for pasienter med PD-L1 uttrykk under 1 % ,og 1.03 (0.78–1.48) for PD-L1 uttrykk ≥ 1 %.

Bivirkninger er hyppigere og mer alvorlige med kombinasjonsbehandling enn med monoterapi. I CheckMate 067 var det 59 % som fikk bivirkninger grad 3–4 av kombinasjonsbehandling, og 21 % som fikk det av nivolumab monoterapi. De vanligste bivirkningene for kombinasjons­behandling var diaré, utmattelse, kløe, utslett, kvalme, feber, nedsatt appetitt, ALT/AST økning og hypotyreoidisme. Behandlingsstopp på grunn av bivirkninger skjedde hos 40 % som fikk kombinasjonsbehandling, og 12 % som fikk monoterapi.

Vi mangler fremdeles modne OS-data, og diagnostisk test (PD-L1 ekspresjon) er ikke tilstrek­kelig etablert og validert som rutine ved norske patologiavdelinger. Beslutningsforum besluttet å åpne for bruk av kombinasjonen i førstelinje. Beslutningsforum har ikke stilt spesifisert krav om grense for nivå av PD-L1 ekspresjon. Det anbefales bruk av anti PD-1 monoterapi som førstelinje immunterapi ved metastatisk melanom, men hos nøye selekterte pasienter med god funksjonsklasse – og som er informert om og villig til å akseptere en høyere risiko for bivirkninger – kan kombinasjonen av nivolumab og ipilimumab vurderes ved metastatisk melanom, og da kun i førstelinje.

Nivo/ipi kombinasjonsbehandling bør foregå på sykehus med erfaring fra bruk av ipilimumab. Behandling bør fortsette så lenge det er observert en klinisk fordel, eller til behandlingen ikke lenger tolereres av pasienten. Ved respons eller stabil sykdom ved 2 år, anbefales det å stanse behandlingen og observere ubehandlet videre.

Det anbefales at de patologiske avdelinger benytter samme metodikk for PD-L1 analyse som allerede innført ved lungekreft. Således anbefales PD-L1 test på representativt metastatisk vev fra en ferskest mulig biopsi. Fra NMG sin side settes ikke en fast grense for lav PD-L1 ekspre­sjon (1 % eller 5 %). Dette vil bli vurdert på nytt når det er samlet erfaring fra test­metodikk og analyse ved de forskjellige patologilaboratoriene. PD-L1 testen anbefales innført, men resulta­tene for hver enkelt pasient må vurderes sammen med øvrige pasientopplysninger som anført over.

Kjemoterapi

Hos BRAF-negative pasienter som ikke egner seg for ipilimumab, kan kjemoterapi fremdeles vurderes selv om forventet responsrate er lav (10–15 %). DTIC 850mg/m² hver 3. uke eller 1000mg/m² gis hver 3.–4. uke. 850mg/m² gir erfaringsmessig mindre bivirkninger og egner seg best hos eldre pasienter. Alternativt kan det tilbys Tenozolomide (Temodal) 200mg/m² i fem dager gitt med fire ukers syklus. Tenozolomide har i flere fase-III studier vist lik effekt på progresjonsfri overlevelse som DTIC. Tenozolomide gis peroralt. Det passerer blod-hjerne-barriæren og egner seg ved metastaser til CNS, eller hos pasienter som ønsker tablettbehand­ling. Det kan gi alvorlig og langvarig trombocytopeni, og benmargsfunksjonen bør følges nøye (Agarwala, 2009; A.M. Eggermont & Kirkwood, 2004). Alternative regimer er Carboplatin/Taxol, Lomustine eller ukedose Velbe. Pasien­tene må være behandlingsmotiverte og i god allmenntilstand. De må informeres om at responsraten er svært lav. Terskelen for å avbryte behandlingen må være lav dersom plag­somme bivirkninger inntreffer, eller det er mistanke om manglende effekt.

Pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0–1) kan også henvises til utprøvende behandling (se Utprøvende behandling).

Pasienter med multiple metastaser til en underekstremitet kan få intensiv lokal cytostatika­behandling i de tilfeller der metastasene ikke kan fjernes kirurgisk. OUS Radiumhospitalet har landsfunksjon i Norge for ILP («isolated limb perfusion») hvor det anvendes hypertermi og intra-arteriell melfalan, enten alene eller i kombinasjon med tumornekrose faktor (TNF) (Kroon & Thompson, 2009). Pasienter som skal vurderes for slik behandling må henvises direkte til OUS Radiumhospitalet. Behandlingen kan gjentas med godt resultat (Grunhagen et al., 2005; Noorda et al., 2006).