6.4. Gjennomføring av behandling

Hydroxyurea

Hydroxyurea er et ikke-alkylerende, uspesifikt myelosuppressivt medikament. Startdosen er 0,5 g 1–2 ganger daglig. Hos eldre anbefales startdosen 0,5 mg x 1. Det bør i starten foretas ukentlige tellinger av blodplater og eventuell doseøkning for å oppnå et stabilt blodplatetall i området 200 – 400 x 10⁹/L. Hydroxyurea behovet ligger ofte på 10–14 tabletter à 0,5 g per uke. Hos eldre pasienter over 70 år kan man komme til målet med lavere ukedoser. Hvis det opp­står cytopeni, må dosen reduseres slik at antallet nøytrofile granulocytter ikke blir lavere enn 1,0–1,5 x 10⁹/L. I noen tilfeller blir nøytropenien dosebegrensende, men om man likevel klarer å oppnå et blodplatetall på <600 x 10⁹/L, kan dette i noen tilfeller ansees tilfredsstillende. Hydroxyurea må gis daglig og kontinuerlig. Ved avbrudd i behandlingen stiger blodplatetallet i løpet av 1–2 uker. Det kan etter seponering komme en betydelig stigning av blodplatetallet og økt tromboserisiko.

Hudsår, aktinisk keratinose og plateepitel forandringer er vanlig. Feber er uvanlig, men kan være uttalt. Observasjonstudie viser mulig økt risiko for ulike type hudkreft. Hos noen kan blodplatetallet flukturere dramatisk ved hydroxyurea behandling, og nødvendiggjøre seponering og alternativ behandling.

Hydroxyurea må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, og bør seponeres minst 3 måneder før planlagt graviditet både hos kvinner og menn.

Utvikling av JAK hemmere har gitt behov for standardiserte kriterier for klinisk-hematologisk respons og for resistens/intoleranse ved bruk av hydroxyurea ved PV, for å ha ensartede kriterier til bruk ved kliniske studier. Ekspertgrupper nedsatt av European Leukemia Net (ELN) har derfor kommet med forslag både til responskriterier, og kriterier for resistens / intoleranse mot hydroxyurea.

Kriteriene for komplett respons er (Barosi et al., 2009):

1. Hematokrit <45 % uten venesectio og
2. Platetall <400 x 10⁹/L og
3. Leukocytt tall <10 x 10⁹/L og
4. Normal miltstørrelse ved billedddiagnostikk og
5. Ingen sykdomsrelaterte symptomer.

Kriteriene for resistens/intoleranse er (Barosi et al., 2009):

1. Behov for venesectio for å holde hematokrit <45 % etter 3 måneder med minst 2 g/dag av hydroxurea, eller
2. Ukontrollert myeloproliferasjon, dvs. platetall >400 x 10⁹/L og leukocytt tall >10 x 10⁹/L etter 3 måneder med minst 2 g/dag av hydroxyurea, eller
3. Manglende reduksjon av massiv splenomegali med mer enn 50 % bedømt ved palpasjon, eller manglende fullstendig symptomfrihet relatert til splenomegali, etter 3 måneder med minst 2 g/dag av hydroxyurea, eller
4. Absolut neutrofil tall <1 x 10⁹/L eller platetall <100 x 10⁹/L eller hemoglobin <10 g/dL ved den laveste dosen hydroxyurea som trengs for å oppnå en komplett eller partiell klinisk- hematologisk respons, eller
5. Utvikling av leggsår eller andre uakseptable hydroxyurea-relaterte ikke-hematologisk bivirkninger, slik som mucokutane manifestasjoner, gastrointestinale symptomer, pneumonitt eller feber, uavhengig av dose.

Det må bemerkes at begge disse definisjoner er basert på ekspert-konsensus, og er ikke evidensbaserte. Verken respons eller resistenskriteriene må derfor brukes ukritisk til å skifte pasienter over fra en behandling til den neste. For eksempel vil ikke periodevis behov for venesectio være grunnlag for å bytte ut hydroxyurea med annen medikasjon, hvis pasienten ellers er velregulert.

Interferon

Interferon supprimerer vekst av multipotente hematopoietiske progenitor celler. Flere ikke randomiserte studier har vist vedvarende effekt og god toleranse for medikamentet i tillegg til molekylær responsen som kan gi håp om å kunne påvirke sykdomsforløpet.

Pegylert interferon kan doseres en gang per uke eller annen hver uke. Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte. Sprøyten er merket med graderinger tilsvarende 135 mikrogram (mcg), 90 mcg og 45 mcg. Den finnes i pakninger med 1, 4 eller en multipakning på 12 (2 pakker med 6) ferdigfylte sprøyter. Startdosen for pegylert interferon alfa-2a (Pegasys^®) er 45 µg subcutant en gang per uke, med ukentlig doseeskalering, dvs 90 neste uke før doseøkning til 135 µg og eventuelt 180 µg /uke hvis man ikke får tilstrekkelig hematologisk effekt. De fleste pasientene responderer på en dose mellom 90 og 135 µg per uke. Full effekt forventes opptil 2 måneder. I tilfeller der det haster med å få ned celletallet kan man starte først med hydroksyurea.

Ro-peginterferon alfa 2b (Besremi^®) er godkjent av EMA og i Norge for behandling av PV (PROUD-PV og CONTINUATION-PV) og har vist i tillegg til normalisering av hematokritt også kunne redusere JAK-2 allel burden (Gisslinger et al., 2020). Injeksjonsintervall kan forlenges til 2–3 uker. Medikamentet er under vurdering hos beslutningsforum.

Startdosen for pegylert interferon alfa-2b (PegIntron^®) er 0,5 µg/kg subcutant en gang per uke. Hvis platetallet ikke faller til under 400 i løpet av noen uker, kan dosen økes og eventuelt dobles. Ved tilstrekkelig oppnådd effekt, reduseres dosen til det laveste nivå som holder plate­tallet under behandlingsmålet, oftest under 400 x 10⁹/L. De fleste responderer på en dose mellom 0,5 og 0,75 µg/kg.

Hvis cytoreduktiv behandling er indisert under graviditet eller når graviditet planlegges, er det interferon man kan bruke, men det anbefales ikke brukt under amming.

Tretthet og humørforandringer er de mest vanlige bivirkninger men er forbigående. Man bør være obs på symptomer på depresjon hos disponerte pasienter. Myalgi og aktivering av eksisterende eller latent autoimmun sykdom, inkludert hypo- og hyperthyreose, er ikke uvanlig. Leverenzymer og thyroideaverdier bør monitoreres under behandingen.

Anagrelid (Xagrid^®)

Anagrelid har en selektiv effekt på megakaryocytter og reduserer trombocyttnivået like effek­tivt som hydroxyurea. Anagrelid kapsler er på 0,5 mg, og startdosen er 0,5 mg to ganger daglig. Det bør gjøres tellinger to ganger ukentlig de første uker, idet blodplatetallet kan falle meget raskt. Dosen kan økes etter 1–2 uker om blodplatetallet ikke faller. Ukentlig doseøkning må ikke være >0,5 mg/dag, oftest vil mindre doseøkninger være mest gunstig for ikke å få for raske blodplatefall. Gjennomsnittlig dose for å oppnå tilfredsstillende blodplatenivå er 2–2,5 mg daglig fordelt på to doser. Maksimaldosen bør ikke overstige 3 mg i en enkelt dose. De fleste tolererer dosering to ganger daglig, men dosering 3–4 ganger daglig kan være nødvendig hos dem som har mye bivirkninger (hjertebank, hodepine). Det er ikke alle som responderer på anagrelid. Kombinasjonen Anagrelid og Albyl E bør brukes med en viss forsiktighet pga noe økt risiko for blødning.

Palpitasjoner og tachycardi er de mest vanlige bivirkningene og kan behandles med en liten dose betablokker. Noen får diare (obs: inneholder lactose); loperamid kan eventuelt brukes. Bivirkningene er vanligst de første ukene av behandlingen. Anagrelid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere hjertesvikt eller arytmier. Coronarsykdom er ikke kontraindikasjon mot anagrelid.

Anagrelid må ikke brukes under graviditet eller hvor graviditet planlegges, fordi det ikke finnes data om eventuell effekt på fosteret.

Ruxolitinib (Jakavi^®)

Jakavi er første godkjente Janus kinase hemmer (JAK 1 og 2 kinasehemmer). Ved myelofibrose er den godkjent for symptomatisk splenomegali og for konstitusjonelle symptomer. Startdosen er 20 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall >200 x 10⁹/L, 15 mg 2 ganger daglig ved blodplate­tall 100–200 x 10⁹/L, og høyeste anbefalte startdose er 5 mg 2 ganger daglig ved blodplatetall 50 – <100 x 10⁹/L. Pasienter med trombocytopeni bør titreres med forsiktighet.

Ved hydroxyurea-resistent polycytemia vera er startdosen 10 mg x 2, og doseendring avhengig av toleranse og effekt.

Bivirkninger kan komme når som helst under behandlingsforløpet, og det er nødvendig med regelmessige hematologiske tellinger og klinisk vurdering.

Behandlingen bør monitoreres og evalueres jevnlig. Dersom det er mistanke om bivirkninger eller behandlingsvikt bør medikamentet seponeres. Ved en eventuell seponering pga manglende respons eller bivirkning bør det skje langsomt over et par uker pga enkelte rapporter om rebound effekt med sterkt symptomatisk sykdom.