8.13. Behandling ved nyresvikt
Alle medisiner kan brukes med dosereduksjon. Thalidomid, bortezomib, bendamustin, carfilzomib, pomalidomid og daratumumab kan brukes uten dosereduksjon (begrenset erfaring ved eGFR <10 ml/min/1,73 m2). Revlimid gis i en dose på 15 mg daglig hvis eGFR <30, og i 25 mg hvis >30, men krever initialt tett oppfølging av kreatinin og celletall.
Pasienter med nyresvikt har dårligere prognose enn pasienter uten nyresvikt. Det er derfor viktig å behandle pasienter med nyresvikt minst like godt som pasienter uten nyresvikt, og unngå unødvendig dosereduksjon. Man bør altså tilstrebe triplettbehandlinger også på disse. Hvis man har startet med dosereduksjon bør denne forsøkes titrert opp ved god toleranse.
Påvirket nyrefunksjon sees hos ca. 50 % av pasientene på diagnosetidspunktet eller i sykdomsforløpet. Den vanligste årsaken er toksisk effekt av monoklonale lette kjeder i nyrenes proximale tubuli («myelomnyre»). Andre årsaker er dehydrering, infeksjoner, hyperkalsemi, nefrotoksiske medikamenter, hyperurikemi, hyperviskositet og amyloidose. Hvis behov for dialyse er både hemodialyse og peritoneal dialyse aktuelle alternativer. High-Cutoff-filter har vist bedre nyreoverlevelse etter 12 måneder, og anbefales derfor ved dialysebehov.
Nyretransplantasjon kan gjøres ved langtkommen nyresvikt hvis nyrene er den dominerende/eneste sykdomsmanifestasjon og leveutsiktene ellers er gode.
Anbefaling:
Anbefaling myelombehandling ved nyresvikt:
- Hydrering som gir diurese >3 liter/døgn.
- Behandling av utløsende faktorer, spesielt hyperkalsemi og hyperurikemi.
- Nefrotoksiske medikamenter (Aminoglykosider, NSAID) seponeres.
- Medikamenter: Alle medikamenter kan brukes
- Hvis pasienten er i dialyse bør man bruke High Cutoff-filter.
Generelt om behandlingsdoser, dosereduksjoner og seponering
Behandling av myelomatose har i de aller fleste tilfeller en kontinuerlig intensjon, og pasienter vil stå på behandling store deler av sitt gjenværende liv. På den ene siden fordrer kontinuerlig behandling god toleranse; pasienter skal tåle behandlingen de står på. På den andre siden er det viktig at pasienter som tåler behandlingen godt, får muligheten til å få den maksimale gevinsten. Toleranse hos den enkelte pasienten kan være vanskelig å forutse. For å ivareta både pasientens mulighet for maksimal gevinst, og pasientens behov for et godt liv, foreslår vi derfor denne systematiske tilnærmingen.
Startdosene i et regime gis som det ble gitt i studien som ligger til grunn for dokumentasjonen. Dette er regimene som er oppført her i handlingsprogrammet, i Felleskatalogen, og som ligger til grunn for markedsføringstillatelsen og avgjørelser i Beslutningsforum.
Vi oppfordrer til lav terskel for dosereduksjon. Pasientene skal tolerere behandlingen, og gjør de ikke det skal dosen reduseres. Ved tvil er det bedre å gå ned i dose enn å la være. Dette innebærer selvfølgelig bruk av skjønn. Viktig at man tilstreber å prøve lavere doser fremfor å stoppe, hvis ikke dette er strengt nødvendig.
Når man er på laveste dose og medikamentet fortsatt ikke tolereres, må dette seponeres. Hvis det finnes alternativer, bør ikke medikamentet restartes.
Førstegangsbehandling av myelomatose
Pasienter <70 år
- Pasienter <70 år tilbys høydose kjemoterapi med autolog stamcellestøtte (HMAS) med mindre det foreligger kontraindikasjoner for dette. Veldig spreke pasienter med høy motivasjon >70 år kan også vurderes for dette.
Behandlingsrelatert mortalitet ved HMAS er lav selv om bivirkninger kan være betydelige.
Behandlingen omfatter 5 faser: 1) Induksjonsbehandling, 2) Autolog stamcellehøsting 3) HMAS 4) Konsolidering og 5) Vedlikeholdsbehandling.
Induksjonsbehandling og høsting. Det er naturlig å bruke induksjonsbehandling som gir den beste responsen, det vil si kombinasjoner av proteasomhemmere og imider. I retningslinjene anbefales 4 sykluser VRd eller Dara-VTd. Dara-VTd er nylig godkjent, og har gode resultater i en randomisert studie mot VTd. VTd er mer toksisk enn VRd, spesielt mtp nevropati.
- Fordeler med VRd: Billigere enn Dara-VTd. Bedre tolerert.
- Fordeler med Dara-VTd: Sannsynligvis bedre effekt. EMA-godkjent.
Autolog stamcellehøsting bør foregå kort etter induksjonsbehandlingen; helst tilsvarende tidspunkt på neste syklus. Stamceller høstes fra perifert blod etter behandling med Cyklofosfamid iv og G-CSF etter lokale retningslinjer. Høstingen kan gjøres uten cyklofosfamid hos pasienter i dialyse.
Det høstes minimum 2 x 2,0 x 106CD34+ celler/kg kroppsvekt for to HMAS.
HMAS. Etter induksjonsbehandlingen og høstingen gis Melfalan iv. Det bør være kortest mulig tid mellom høsting og melfalan. Reinfunderte stamceller skal være minimum 2,0 x 106 CD34+ celler/kg kroppsvekt. Dobbel (tandem) HMAS har vist forbedret overlevelse i hele populasjonen, og kan vurderes hos alle som tålte første HMAS godt. Tandem HMAS anbefales til alle pasienter med cytogenetisk høyrisk.
Konsolidering: Konsolideringsbehandling er å fortsette med kurer tilsvarende induksjonskurene etter HMAS. Studiedata har vist forbedring av progresjonsfri overlevelse, og er ansett som standard behandling. Vi anbefaler derfor 4 nye sykluser med samme regime som konsolidering etter HMAS. Velcade kan og bør utelates hvis pasienten har signifikant nevropati.
Vedlikeholdsbehandling etter HMAS. En metaanalyse på 1208 pasienter med vedlikeholdsbehandling med lenalidomid etter HMAS ble publisert juli 2017 (McCarthy et al., 2017). Studien baserer seg på 3 randomiserte studier, 2 med placebokontroll og en uten. Denne viser median totaloverlevelse 86 måneder i placebo/observasjons-armen og >2 år lengre i behandlingsarmen. En engelsk større studie har senere vist tilsvarende resultater (Jackson et al., 2019). Det er økning av sekundære maligniteter i lenalidomidarmen, men dette slår ikke ut på dødeligheten. Det er farligere å ha myelomatose. Intensjonen i studien var behandling inntil progresjon. Pasienter sluttet imidlertid av ulike grunner og median tid på lenalidomid var 28 måneder.
På bakgrunn av disse studiene anbefales oppstart av vedlikeholdsbehandling med lenalidomid 3 måneder etter HMAS. Dosering iht felleskatalogen.
Behandlingene er besluttet tatt i bruk i spesialisthelsetjenesten i Beslutningsforum i Nye Metoder 13.12.21.
Induksjonsbehandling
VRd
Bortezomib 1,3 mg/ m2 sc dag 1,4,8,11.
Lenalidomid 25 mg dag 1–14 fulgt av 7 dagers pause.
Dexamethason 20 mg po dag 1,2,4,5,8,9,11,12.
Gjentas hver 21. dag, i alt 4 ganger.
eller
Dara-VTd (28-dagerssykluser)
Daratumumab 1800 mg sc ukentlig i syklus og 1 og 2, annenhver uke i syklus 3, 4 og konsolidering
Bortezomib 1,3 mg/ m2 sc dag 1,4,8,11.
Thalidomid 100 mg daglig
Dexamethason 40 mg po dag 1,2,8,9,15,16,22,23.
Gjentas hver 28. dag, i alt 4 ganger.
Ved eGFR<30 doserer man lenalidomid 15 mg daglig. Andre medikamenter doseres på samme måte.
VCd (aktuelt hvis imider er kontraindisert)
Bortezomib 1,3 mg/m2 sc dag 1,4,8,11.
Cyklofosfamid 900 mg/m2 hver 3. uke
Dexamethason 20 mg po dag 1,2,4,5,8,9,11,12.
Gjentas hver 21. dag, i alt 4 ganger
CRd (aktuelt hvis bortezomib er kontraindisert)
Cyklofosfamid 500 mg dag 1 og 8
Revlimid 25 mg dag 1–21
Dexamethason 40 mg po dag 1–4 og 2–15
Perifer stamcellehøsting
Cyklofosfamid 2 g/m2 iv.
Uromitexan 800 mg/m2 x 4 (uroproteksjon) samme dag som cyklofosfamid.
G-CSF etter lokale retningslinjer.
Plerixafor kan brukes til pasienter med sterkt reduserte benmargsreserver.
Stamcellehøsting når CD34+ celler >20 x 106/l.
Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte
- Melfalan 200 mg/m2. Ved eGFR <30 ml/min reduseres Melfalandosen til 140 mg/m2. Stamcellestøtte med minimum 2,0 x 106 CD34+ celler/kg.
Resultater fra både en randomisert studie (Cavo et al., 2020) og fra en metaanalyse (Cavo et al.) viser en overlevelsesgevinst for hele populasjonen ved tandemtransplantasjon vs enkel transplantasjon. Man kan derfor vurdere dette hos alle pasienter som hadde god toleranse for den første transplantasjonen. For pasienter med cytogenetisk høyrisiko er tandem anbefalt. En eventuell transplantasjon nr. 2 gjøres ca. 3 måneder etter den første, med den samme dosen melfalan.
Konsolideringsbehandling
Vi anbefaler 4 konsolideringssykluser med det samme regimet etter HMAS.
Vedlikeholdsbehandling
- Lenalidomid vedlikeholdsbehandling etter HMAS har vist god effekt og anbefales, iht. felleskatalogen. Per 13.02.2021 er det dog fortsatt ikke anledning til å starte dette fordi Beslutningsforum Nye Metoder ikke har godkjent slik behandling.
Pasienter > ca. 70 år
DRd er den beste behandlingen i denne situasjonen, foran VRd og DVMP. DRd og DVMP er under vurdering av beslutningsforum. VRd anses som førstevalget inntil disse vurderingene foreligger. Vi anbefaler at VRd gis som beskrevet under, dvs i 28-dagerssykluser, ikke 21. Hvis DRd godkjennes av beslutningsforum, vil dette være den beste behandling.
VRd (Durie et al., 2017)
Bortezomib 1,3 mg/m2 sc dag 1,8,15.
Lenalidomid 25 mg dag 1–21 fulgt av 7 dagers pause.
Dexamethason 40 mg po dag 1,8,15,22
Gjentas hver 28. dag, 8 ganger, deretter kontinuerlige sykluser med Rd.
D-Rd
Daratumumab 1800 mg sc ukentlig 2 første sykluser.
Daratumumab hver 2. uke i syklus 3–6. Deretter 1 gang per syklus
Revlimid 25 mg dag 1–21
Dexametason 40 mg po dag 1,8,15,22
Gjentas hver 4. uke til progresjon
D-VMP (Mateos et al., 2018)
Daratumumab 1800 mg sc ukentlig første syklus.
Daratumumab hver 3. uke 2.–9. syklus. Deretter 1 gang per syklus.
Velcade dag 1,4,8,11 og dag 22,25,29,32 i første syklus.
Velcade dag 1,8,22,29 i 2.–9. syklus.
Melfalan 6 mg/m2 og Prednisolon 60 mg/m2 dag 1–4 i 9 sykluser.
Gjentas hver 6. uke. Fra syklus 9 kun daratumumab.
For pasienter som er for skjøre for Velcadebehandling, er Rd fortsatt et godt alternativ.
RD (Benboubker et al., 2014)
Lenalidomid 25 mg dag 1–21, pause 7 dager.
Dexamethason 40 mg dag 1, 8, 15, 22.
Gjentas hver 28. dag i 18 mnd (stanses før ved tilbakefall eller toksisitet).
PFS øker ved kontinuerlig behandling, og er et alternativ hvis toleransen er god.
Alternativer som kan brukes hvis primæranbefalingen ikke kan følges.
Plasmacelleleukemi
Primær plasmacelleleukemi er en sjelden og aggressiv variant av plasmacellesykdommen. Den er definert ved plasmacelletall >2x109/l eller plasmacelleandel av hvite blodlegemer >20 % i blod hos en pasient som oppfyller kriteriene for myelomatose, og som ikke har fått behandling tidligere. Forventet levetid er under 1 år. Pasienter med >5 % plasmaceller i blod, kan også betraktes som plasmacelleleukemi da prognosen er like dårlig (Ravi et al., 2018). Behandlingsprinsipper er i praksis det samme som for myelomatose.
Allogen stamcelletransplantasjon
Allogen stamcelletransplantasjon med full eller redusert (RIC) kondisjonering har fortsatt høy mortalitet, men har et potensiale for kurasjon. Andel som kureres er lav, det er vanskelig å få frem sikre tall. Allogen stamcelletransplantasjon har vært gitt som primærbehandling eller i sekvens etter HMAS eller som tilbakefallsbehandling. Studiene viser varierende resultater som er oppsummert i en konsensusartikkel. Det er ikke holdepunkter for at dårlig-prognose cytogenetikk eller klinisk aggressiv myelomatose gjør det bedre med allogen stamcelletransplantasjon.
Anbefaling:
Det er ikke konsistent dokumentasjon for nytte av allogen stamcelletransplantasjon. Allogen stamcelletransplantasjon bør i hovedsak skje i kontrollerte studier, men kan etter individuell vurdering tilbys sterkt motiverte og velinformerte yngre pasienter, og er mest aktuelt i første tilbakefall med god tumor kontroll.