12.7. Høy og veldig høy risiko MDS

Prinsippet for behandling av pasienter med høy- og veldig høy risiko MDS er å modifisere sykdommens naturlige forløp, begrense sykdomsprogresjon og bedre overlevelsen.

Alle pasienter i denne gruppen bør vurderes med tanke på allogen stamcelle transplantasjon.

Allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT)

Bakgrunn

Allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) er eneste kurative behandling ved MDS (Saber et al., 2016). Resultatene etter allo-SCT varierer betydelig. Sykdommens prognostiske faktorer sammen med pasientens generelle biologiske og psykiske helsetilstand er av avgjørende for utfallet (Shaffer et al., 2016). Recidiv er den hyppigste årsak til død med en total tilbakefallsandel (relapse rate; RR) på ca. 30 %. Total transplantasjonsrelatert mortalitet (TRM) er blitt rapportert til å være 5–20 % (de Witte et al., 2017; Kröger et al., 2017; Ruutu et al., 2011; Saber et al., 2016; Shimoni et al., 2016).

Flere ikke-randomiserte studier (Saber et al., 2016; Shimoni et al., 2016) og noen få randomiserte (Kröger et al., 2017) har sammenlignet redusert intensitiv kondisjonering (reduced intensitive conditioning; RIC) med konvensjonell benmargsutryddende kondisjonering (myeloablativ conditioning; MAC). De fleste studier beskriver ganske lik «overall survival» (OS). Årsakene til behandlingssvikten kan imidlertid være forskjellige. Ved MAC transplantasjon er transplantasjonsrelatert mortalitet (TRM) høyere mens recidiv forekommer hyppigere etter en RIC transplantasjon. Resultatene har bedret seg vesentlig i løpet av det siste 10-året. I tillegg har det vært mulig å transplantere eldre pasienter pga. bedre HLA matching med ubeslektet giver og etter at vi har tatt i bruk forbehandling med redusert toksisitet dvs. med Redusert Intensitive Conditioning (RIC). Ved MDS har vi lovende resultater med et RIC-regime som består av Treosulfan og Fludarabine. Det er litt mer potent og har lavere tilbakefallsprosent enn ved et standard RIC regime, men uten tilsvarende høy TRM som etter konvensjonell MAC. I en studie ved Ruutu et al. ble 45 MDS-pasienter behandlet med Treosulfan/Fludarabin. De hadde 2 års recidiv frekvens på 16 %, NRM 17 % mens OS var 71 % (Ruutu et al., 2011).

Ugunstige faktorer (høy-risk faktorer) for TRM

• Høy alder
• Avansert sykdom
• Terapi-relatert MDS
• Suboptimalt matched ubeslektet giver
• Høy komorbiditets-skår
• Karnofsky <70 %

Risiko faktorer for tilbakefall

• Høy alder
• Avansert sykdomsstadium
• Høyrisiko (poor risk) cytogenetikk
• Varigheten av MDS
• Alvorlig benmargsfibrose
• Somatiske mutationer – spesielt de som involverer TP53, EZH2 eller RAS signalveiene (Lindsley et al., 2017).

Store retrospektive studier har funnet at prosent blaster i benmargen på tidspunktet for start av kondisjonering påvirker prognosen signifikant, men seleksjon og mortalitet relatert til cytoreduksjon bør has in mente når resultatene tolkes (de Witte et al., 2017).

Indikasjon for allo-SCT ved MDS – og vurderinger rundt dette

Hvilke pasienter med MDS er aktuelle for allo-SCT – faktorer av betydning

1. Pasientens allmenntilstand: Vi har ikke lenger øvre aldersgrense, men høy alder er en risikofaktor av vesentlig betydning. Alle pasienter med MDS uten vesentlig komorbiditet bør vurderes m.t.p. om de er aktuelle for allo-SCT. I totalvurderingen må tas i betraktning hvilken donor som er tilgjengelig (søskengiver, ubeslektet giver, 10/10 eller 9/10 match), komorbiditet og pasientens funksjonsstatus (bl.a. HCT comorbidity index konf.)
2. Alvorlighetsgraden av MDS: Ved IPSS-R: Høy- og veldig høy risiko (poor og very poor risk) er det indikasjon for allo-SCT. Ved intermediær risiko er det ofte indikasjon. Somatiske muta­sjoner bør i slike tilfeller tas i betraktning. For pasienter som har «poor risk» cytogenetiske aberrasjoner, er det indikasjon for transplantasjon. Det samme tilsier oftest et blasttall på 8–9 %. Ved mutasjoner assosiert med dårlig risiko ved lav risiko MDS, bør allo-SCT i tidlig fase overveies selv om pasienten da er i en såkalt «good risk» situasjon ut fra IPSS-R.

Cytoreduktiv kjemoterapi før allo-SCT hos pasienter med intermediær, høy og veldig høy risiko MDS i henhold til IPSS-R

Cytoreduktiv kjemoterapi blir vanligvis gitt før SCT hos MDS-pasienter med >10 % blaster i benmargen, men betydningen er ikke etablert siden randomiserte studier og konklusive retrospektive data mangler (de Witte et al., 2017; Shaffer et al., 2016). På den annen side vil kjemoterapi øke risikoen for mortalitet og morbiditet og vil på den måten kunne forhindre muligheten for SCT.

• Pasienter som har blaster i benmargen ≥10 %, bør bli vurdert for cytoreduktiv terapi.
• Behandlingen bør bli bestemt i nært samarbeid med det lokale transplantasjonsteamet og vanligvis bestå av azacitidine eller AML lignende kjemoterapi

Vurdering med tanke på allo-SCT

• Ved diagnose: Vurder alltid om pasienten er kandidat for allo-SCT. Det anbefales ikke å vente på sikker sykdomsprogresjon før en avgjørelse m.t.p. allo-SCT tas.
• Yngre pasienter og pasienter opp til 50 år bør vurderes m.t.p. om det kan foreligge en underliggende sjelden arvelig sykdom (Fanconi anemi, telomere-assosiert sykdom, Blackfan Diamond anemi eller andre) som kan ha betydning for valg av kondisjoneringsregimet
• Før en endelig beslutning m.t.p. allo-SCT tas, må pasienten bli grundig informert om fordeler om mulige komplikasjoner og ulemper ved en transplantasjon. Enhver pasient må bli individuelt evaluert og bør bli diskutert både med behandlende lege og med lege ved transplantasjonsenheten.
• Evaluer pasienten for potensiell komorbiditet (I henhold til Sorror, 2013 (Sorror, 2013), se under AML).
• Pasienter der forventet recidiv fare er svært stor som ved kompleks karyotype, mono­somier og/eller mutert TP53 bør pasienten vurderes spesielt nøye hvis det i tillegg er komorbiditet av betydning. Det må vurderes om forventet gevinst er så stor at en trans­plantasjon kan forsvares når recidiv fasen og TRM tas i betraktning.
• Der allo-SCT er aktuelt, er det viktig straks å gå videre med HLA typing av familiemedlem­mer – Foreligger en arvelig sykdom hos pasienten, må potensielle familiegivere selv om de er symptomfrie, betraktes som bærere av samme sykdom og må screenes.
• Hvis søsken ikke er aktuelle, start søk etter ubeslektet giver.
• Alternative stamcellekilder (navlesterengsblod, stamceller fra mismatch giver eller fra haploidentisk giver) bør vurderes, men om dette kan brukes må ses i sammenheng med pasientens alder, sykdom og komorbiditet.
• Alle transplantasjonsrelaterte prosedyrer (konditionering, immunsuppresjon og støtte­behandling) bør bli utført etter lokale guidelines. Det anbefales imidlertid at det brukes et begrenset antall kondisjoneringsregimer. Utvalget av regimer bør diskuteres i det nasjonale transplantasjonsmiljøet.

Anbefaling:

Anbefaling m.t.p. allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT):

• Anbefaling grad B, evidence level IIb. 

Hypometylerende behandling

Bakgrunn

Azacitidin er godkjent ved MDS INT-2, HR eller MDS-AML med 20–30 % blaster som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon. Det kan også vurderes i sjeldne tilfeller ved INT-1 og alvorlige cytopenier der alle andre behandlingsmodaliteter har sviktet. Pasienten bør ha forventet levetid mer enn 3 måneder. Dette skyldes at det ofte er nødvendig med minst 6 kurer før azacitidin har effekt. Azacitidin er det eneste medikamentet som har vist en gevinst i overlevelse for denne pasientgruppen (24 vs 15 måneder) (Fenaux et al., 2009). Metaanalyser viser mindre effekt i andre randomiserte kliniske studier (median overlevelse 19 måneder) og i registerdata fra pasienter utenfor studier (median overlevelse 13–16 måneder) (Scott, 2016).

Selv pasienter som kun oppnår bedring av perifere blodverdier, har økt overlevelse. Imidlertid er overlevelsesgevinst kun vist ved dosering 75 mg/m² sc dag 1–7 i 28-dagers sykluser. Av prak­tiske hensyn brukes ofte dosering 100 mg/m² sc dag 1–5 i 28 dagers sykluser. Et alternativ er 75 mg/m² dag 1–5 og dag 8–9, men det er ingen studier som har sammenlignet dette direkte med den opprinnelige doseringen. RM Shapiro og A Lazo-Langner viser i en meta­analyse mulig bedre effekt av dosering med 7 doser per syklus. Total responsrate (kombinasjon av komplett responsrate, partiell responsrate, hematologisk bedring) er i denne analysen 40–45 % for alle tre doseringsregimene, men totaloverlevelse lot seg dessverre ikke analysere (Shapiro et al., 2018).  Flere studier støtter respons på 40–50 % (komplett, partiell eller hematologisk bedring). Responsen er oftest kortvarig med median responsvarighet på ca. 1 år (Platzbecker, 2019).

Det diskuteres i svært mange fagmiljøer om pasienter som skal stamcelletransplanteres bør få hypometylerende behandling eller AML lignende kjemoterapi før allo-SCT. Store retrospektive analyser har demonstrert at resultatene for pasienter som har mottatt enten den ene eller den andre forbehandlingen er like (Damaj et al., 2012). Siden studiene ikke har vært randomisert og er retrospek­tive, kan ingen sikre konklusjoner treffes. I majoriteten av pasienter aktuelle for allo-SCT er hypometylerende behandling løpende brukt i det minste som «bridge» i den tiden det tar å finne en aktuell giver til pasienten (Damaj et al., 2012; Voso et al., 2017).

Erfaring tilsier at ved relativt lav cellularitet i benmargen, forblir mange MDS-pasienter meget langvarig aplastiske/ cytopene med påfølgende morbiditet/ mortalitet etter AML induksjons­kur. I slike tilfeller bør det foretrekkes å gi hypometylerende behandling som forbehandling før allo-SCT.

Kommer vi tidlig til ved en intermediær – høy risiko- sykdom, vil «bridging» med hypo­mety­lerende behandling frem til giver blir funnet kunne hindre transformasjon til AML uten at pasienten blir svært cytopen. Velger en å gi hypometylerende behandling før en ev. allo-SCT er det viktig å følge sykdomsutviklingen. Vidaza kan virke etter 2 cykluser, men trenger ikke ha effekt før etter 6. Ved en aggressiv sykdom vil ikke hypometylerende behandling rekke å ha effekt. Hvis det er en aggressiv, raskt utviklende sykdom, bør AML induksjonskur velges som forbehandling før allo-SCT. Velges hypometylerende behandling, må benmargen sjekkes ved tegn til progresjon og i alle tilfeller etter 2–3 cykluser. Ved tegn til progresjon, må det gis AML-induksjonskur.

Noen få pasienter som var uaktuelle for allo-SCT før oppstart med Vidaza, kan oppnå så god effekt at de bør vurderes for stamcelletransplantasjon ved progresjon av sykdommen sykdommen (Santini et al., 2014).

Indikasjon for Vidaza

• MDS med IPSS-R høy og veldig høy risiko ikke aktuelle for allo-SCT
• MDS med IPSS-R intermediær risiko – særlig hvis IPSS-R er >3
• MDS-intermediær-, høy og veldig høy risiko som «bridge» til allo-SCT
• Forventet levetid >3 måneder.

Behandling med azacitidine

Dosering: Azacitidin 75 mg/m² sc dag 1–7 hver 28. dag eller azacitidin 75 mg/m² sc dag 1–5 og dag 8–9 hver 28. dag eller azacitidin 100 mg/m² dag 1–5 hver 28. dag

Det trengs vanligvis 4–6 behandlingskurer for å oppnå effekt (Fenaux et al., 2009). Dersom det ikke er mistanke om progresjon underveis, bør man vente til etter 6 kurer før responsevaluering med benmargs­aspirat.

Ved tvil om behandlingsrespons, vent 6–8 uker før ny benmargsvurdering. Støttebehandling med G-CSF og profylaktisk antibiotika kan vurderes ved nøytropene infeksjoner. Ved respons, men økende cytopenier eller dårlig toleranse, kan doseintervall økes til 5–6 uker, alternativt kan dosen reduseres. Behandlingen bør fortsette til progresjon av sykdom dersom pasienten tåler behandlingen. Hvis behandlingen stoppes, får pasienten recidiv.

For responderende pasienter, er forventet responstid 6–24 måneder. Ved sykdomsprogresjon etter svikt på azacitidin er prognosen dårlig med median overlevelse under 6 måneder.

Anbefaling:

• Grad A, evidensnivå 1b

Decitabin kan vurderes ved intoleranse for azacitidin. Det er ikke vist økt overlevelse ved Decitabin ved MDS, og det er derfor ikke godkjent av EMA for denne indikasjonen. I Norge er Decitabin godkjent for pasienter med primær eller sekundær AML som ikke er kandidater for standard induksjonsbehandling. Det er godkjent av FDA for MDS og AML. Små retrospektive studier viser ingen klinisk signifikant effekt av å bytte til decitabin ved svikt på azacitidin (Lee et al., 2013)

Noen små studier tyder på at decitabin (5 eller 10 dagers kur) gir høyere responsrate hos pasienter med TP53-mutasjoner med forbigående utrydding av de muterte cellene (Chang et al., 2017; Welch et al., 2016). Det ser imidlertid ut til at det er nærmest tilsvarende effekt med azacitidine (Montalban-Bravo et al., 2017). Pga. mangel på prospektive randomiserte studier, anbefales ikke det ene hypometylerende medikamentet fremfor det andre ved mutert TP53 (Platzbecker, 2019).

Dosering: Decitabin 20 mg/m²/dag dag 1–5 hver 28. dag (Welch et al., 2016).

Anbefaling:

• Anbefalingsnivå B, evidensnivå IIb

AML-lignende cytostatika kan vurderes for unge pasienter uten signifikant komorbiditet med prognostiske faktorer som tilsier bedre sjanse for behandlingsrespons (normal LD, leukocytter under 4 x 10^9/l og fravær av cytogenetiske avvik med dårlig prognose). En fordel er raskere remisjon enn ved hypometylerende behandling, men en betydelig andel dør i løpet av den første induksjonskuren. Behandlingen gir ikke forlenget overlevelse. AML-lignende cytostatika er også et alternativ for pasienter uten betydelig komorbiditet, med godt funksjonsnivå med gode prognostiske faktorer som har ikke hatt respons på azacitidin eller hatt progresjon under behandling.

Dette bør ofte gis som forbehandling til yngre høy- /veldig høyrisiko MDS-pasienter med høyt blasttall før allo-SCT

AML-lignende cytostatika: Vi gir vanligvis cytarabin og daunorubicin på samme måte som ved AML intensiv induksjonskur, konferer AML kapittel Intensiv induksjonsbehandling ved ikke-APL varianter av AML. Dosen daunorubicin er sjelden høyere enn 60 mg/ m².

Anbefaling:

• Anbefalingsnivå B, evidensnvå IIa

Lavdosert kjemoterapi

Bakgrunn

Gode forskningsdata for å anbefale rutinemessig bruk av lav-dosert kjemoterapi mangler, siden ingen data viser en gevinst for overlevelse eller redusert AML-transformasjon, i en uselektert gruppe pasienter. Unntaksvis kan lav-dosert cellegift med melfalan, eller cytarabin, anbefales til enkeltpasienter for å redusere leukocytose og/eller blastandel i benmargen og for å snu cytopeni-utvikling.

Melfalan

5 studier med 98 inkluderte pasienter viste at pasienter med høy-risiko MDS eller AML med hypocellulær benmarg, og fravær av ugunstig cytogenetikk, kan oppnå respons på lavdosert melfalan. 51 pasienter i studiene responderte, 31 med komplett respons. CR varer ca. 12 måneder. Melfalan 2 mg tablett gis daglig i maksimalt 8 uker, toksisiteten på kort sikt er mild (Denzlinger et al., 2000; Kerr et al., 2000; Omoto et al., 1996; Whittle et al., 2013).

Indikasjon: Symptomgivende hypocellulær høy risiko MDS eller MDS/AML med fravær av flere enn to cytogenetiske forandringer eller kromosom 7 forandringer.

Dosering: Melfalan 2 mg daglig fram til respons, maksimalt 8 uker. Ved recidiv kan melfalan behandlingen startes på nytt (i samme dosering) og vil kunne gi ny komplett remisjon, Behandlings­varigheten vil oftest være kortere enn den første. Det kan ytterligere gjøres et 3. forsøk, men remisjonsperioden pleier å bli kortere for hver gang. Nye cytogenetiske avvik kan utvikles i forløpet.

Recommendation grade B, evidence level IIb.