10.3. Prognose og risikofaktorer for sykdomsprogresjon
Alder, miltstørrelse platetall, prosentandel basofile, eosinofile og myeloblaster i perifert blod har prognostisk betydning og danner grunnlag for forskjellige skåringssystemer for pasientens risiko for sykdomsprogresjon. Sokal og ELTS skår anses å være best egnet ved TKI-behandling og brukes mest. ELTS angir risko for død av KML og skal i første rekke benyttes. Sokal er lagt til side fordi mange pasienter med høy risk allikevel har god behandlingsrespons. Behandlingsresponsen er allikevel den mest prediktive prognostiske faktor; Også pasienter med høy risikoskår og optimal respons har gode langtidsresultater (Hughes et al., 2010). Noen cytogenetiske tilleggsabnormiteter til Ph er forbundet med dårligere prognose (Fabarius et al., 2011). Også i KML er det funnet tilleggsmutasjoner kjent fra MDS og klonal hematopoese (CHIP) (Branford et al., 2019) og slike mutasjoner er til en viss grad assosiert med behandlingsresistens og forekommer ofte ved blastkrise. Myeloid mutasjonspanel undersøkelse er allikevel ikke anbefalt i klinisk praksis.
Definisjoner
| WHO | European LeukemiaNet (ELN) |
| Kronisk fase (CP, chronic phase) | |
| Blaster i benmarg <10 %. Ingen av kriteriene for AP/BC angitt under. | Blaster i benmarg <15 %. Ingen av kriteriene for AP/BC angitt under. |
| Akselerert fase (AP, accelerated phase) | |
| Blaster i blod eller benmarg 10–19 %. Basofile i blod ≥20 %. Persisterende trombocytopeni (<100) ikke relatert til behandling. Nytillkomne cytogenetiske avvik under behandling. Trombocytose (>1 000) som ikke responderer på behandling. Økede miltstørrelse og stigende leukocytter som ikke responderer på behandling. | Blaster i blod eller benmarg 15–29 %. Basofile i blod ≥20 %. Persisterende trombocytopeni (<100) ikke relatert til behandling. Nytillkomne cytogenetiske avvik under behandling. Blaster pluss promyelocytter i blod eller benmarg >30 %, med blaster <30 %. |
| Blastkrise (BP, blast phase) | |
| Blaster i blod eller benmarg ≥20 %. Extramedullær blastproliferation (ikke i milten). Store foci eller aggregater av blaster i margen. | Blaster i blod eller benmarg ≥30 %. Extramedullær blastproliferation (ikke i milten). |
Vi velger å benytte ELN-kriteriene fordi disse er anvendt framfor WHO-kriteriene i de fleste publiserte studiene som vurderer behandlingseffekter av TKI.
Hematologisk respons (HR) forutsetter Hb >11 g/dl, leukocytter innenfor referanseområdet med <5 % metamyelocytter og stavkjernede nøytrofile granulocytter, ingen blaster i blod, normalt blodplatetall, ikke palpabel milt.
Cytogenetisk respons (CgR) kan være komplett (0 % Ph positive metafaser, CCgR), partiell
(1–35 % Ph positive metafaser, PCgR) eller minor (36–65 % Ph positive metafaser, mCgR). Begrepet «major» cytogenetisk respons (MCgR) omfatter både komplett og partiell respons. Ved RT-qPCR motsvarer CCgR ca. 1 % og 35 % Ph+ metafaser ca. 10 %. I ELN 2020 retningslinjer erstattes nå karyotypering som responsparameter med RT-qPCR, men veldig stor del av KML-litteraturen er basert på cytogenetisk respons. Tilleggsavik i karyotype er en del av risikovurderingen ved diagnose og ved behandlingssvikt. Karyotypering skal gjøres ved diagnose og ved behandlingssvikt.
Molekylær respons (MR): Måling av RT-qPCR for BCR-ABL-transkriptet må brukes for høysensitiv kvantifisering av målbar restsykdom (MRD). Svaret angis som antall BCR-ABL transkripter dividert med antall transkripter av et kontrollgen (ved OUS lab. er det GUS) uttrykt som prosent. Det understrekes at utgangspunktet (100 %) ikke er den enkelte pasients diagnoseverdi, men gjennomsnittet av en standardpopulasjon og uttrykkes på en internasjonal skala (IS), slik at resultater verden over skal bli sammenlignbare (Cross et al., 2012). Det er en forutsetning for klinisk bruk av analysesvar at laboratoriet deltar i internasjonale kvalitetskontroller med akseptable resultater. Begrepet «major molekylær remisjon» (MMR) benyttes dersom mengden transkript er redusert med 3 log (tilsvarende >1000 ganger reduksjon) tilsvarer <0,10 % og omtales heretter som MR3). Ved MR3 på TKI behandling, er sjansen for progresjon svært lav.
Begrepet komplett molekylær remisjon (CMR) kreves at man ikke kan påvise transkript overhodet. Begrepet er forlatt, fordi sensitiviteten i prøven angir hvor negativ en negativ prøve er, og derigjennom reflekteres responsdypet. Begrepene MR4 ≤0,01 %, MR 4.5≤0,0032 % og MR 5≤0,001 % er mer presise og alle disse responsnivåene aksepteres som dyp molekylær respons (DMR), som er godt korrelert med muligheten for varig TFR.
BCR-ABL mutasjonsanalyse: Resistens mot TKI kan skyldes amplifisering eller punktmutasjoner i BCR-ABL genet. Relevante punkt-mutasjoner fører til utbytte av enkelt-aminosyrer, og slike molekylendringer resulterer i opphevet eller lavere affinitet av bindingen mellom TKI og bcr‑abl.
- Det anbefales at klinikeren bestiller mutasjonsanalyse ved stigning av BCR-ABL-transkript med mere enn 5 ganger tidligere nivå (forutsatt at pasienten har transkriptnivå >0,1 % (evidensgrad D).
Denne analysen kan etterbestilles på telefon og utføres i samme prøvemateriale som ble tatt til RT-qPCR for BCR-ABL. Ved funn av punktmutasjoner som gir TKI-resistens, se Førstelinjebehandling i kronisk fase, avsnitt "2TKI (dasatinib, nilotinib og bosutinib) i 1. linje".