Kapittel 10.4Førstelinjebehandling i kronisk fase

Strategi ved debut

• Alle pasienter med nydiagnostisert KML bør diskuteres med universitets­sykehus, for å lage en individuell behandlingsplan og gi tilbud om studie­inklusjon (evidensgrad D).
• Hvilket mål skal oppnås: Overlevelse med god livskvalitet? behandlingsfri remisjon?
• Behandling med TKI bør startes når diagnosen er sikker, selv om pasienten ikke har symptomer (evidensgrad A). Det er i hovedsak to strategier for TKI-behandling.
  1) Imatinib fra start og raskt bytte ved dårlig respons (gjelder flertallet av pasienter). 2) Dasatinib, Nilotinib eller Bosutinib for å oppnå dyp respons raskt. Pasientpreferanse, bivirkningsprofil og komorbiditet er viktig for valg av strategi.

Selv pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, behandles med TKI, oftest er imatinib mest aktuelt, evt Hydroxyurea (HU)). Dersom det er indikasjon for å starte behandling før diagnosen er bekreftet (leukostase, kraftig trombocytose), kan man velge å starte med HU. HU kan også gis parallelt med TKI initialt om det er behov for å redusere celletallet raskt (dosering se under). Ved start av leukemibehandling oppfordres pasienten til rikelig væskeinntak som tumorlyse-profylakse.

Målet med behandlingen er først og fremst å hindre progresjon av sykdommen og å opprett­holde god livskvalitet med langtids overlevelse. Seponering av TKI med nøye oppfølging hos pasienter med spesifisert god respons er nå del av standardoppfølgingen av KML (Mahon et al., 2010). Gir man 2TKI ved diagnose, vil flere oppnå dypere responser raskt og det er rimelig å regne med at denne strategien vil øke andelen pasienter som på sikt kan avslutte behandlingen uten tilbake­fall. Denne strategien er mest interessant for yngre pasienter, særlig unge kvinner med evt barneønske. Uavhengig av TKI-valg ved diagnose, vil allikevel de fleste pasienter måtte behandles livslangt med TKI.

Imatinib

Fusjonsproteinet bcr-abl er en konstitutivt aktiv tyrosinkinase som fosforylerer en rekke substrater involvert i KML-cellers vekst, differensiering og apoptose. Hemming av bcr-abl griper i motsetning til cytostatika og interferon (IFN), direkte inn i sykdommens årsak. Den best utprøvde hemmeren er imatinib. Den har revolusjonert behandlingen av KML, tolereres godt og er godt dokumentert førstelinje-behandling (evidensgrad A) (Hochhaus et al., 2009). Ikke alle pasienter har optimal behandlingsrespons, en tredjedel vil trenge annen behandling i et 5-års perspektiv, grunnet resistens eller intoleranse/ bivirkninger (de Lavallade et al., 2008; Hochhaus et al., 2009). Imatinib er registrert i Norge til behandling av voksne pasienter med Ph+ og / eller BCR-ABL-positiv KML i alle sykdomsfaser og er generisk legemiddel. Anbefalt dose er 400 mg/dag i kronisk fase. Høyere initialdose enn 400 mg gir raskere tidlige responser i kronisk fase, men andelen gode respondere blir like i gruppene med tiden.

2TKI (dasatinib, nilotinib og bosutinib) i 1. linje

Effekt og bivirkninger av både dasatinib nilotinib og bosutinib er sammenlignet med imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase (Cortes et al., 2018a; Kantarjian et al., 2012a). Alle midler gir raskere og dypere responser enn imatinib, molekylært og cytogenetisk. 2TKI øker andel pasienter med udetekterbar sykdom. Dette kan være et poeng hos pasienter med høyrisiko sykdom, eller yngre pasienter der behandlingsfri remisjon (TFR) er et viktig mål. Spesielt unge kvinner med fertilitetsønske er gode kandidater for å få 2TKI fremfor imatinib for å ha størst mulig sjanse til å gjennomføre graviditet i TFR. Det er ingen sikker overlevelsesforskjell sammenliknet med imatinib, men litt færre progresjoner til avansert fase (ca. 1–2 % mot ca. 4 % første år). Alle midler er godkjent av Statens legemiddelverk til bruk i første linje. Alle medikamentene har noen mulig alvorligere bivirkninger (se avsnitt under). Man står altså relativt fritt (evidensgrad A) i valg av behandling i 1. linje med dasatinib, imatinib, nilotinib og bosutinib, men imatinib er fortsatt meget effektivt, sikkert og velkjent for hematologene

Om pris for legemidler: TKI forskrives på H-resept. Imatinib er generisk og er det kostnads­effektive alternativet. I siste anbudsrunde var «Imatinib Accord» rimeligst og foretrukket. Forskrivere skal være oppmerksom på at det ved H-resept ikke finnes noen ordning for utlevering av billigste alternativ, slik at man må skrive resepten på det eksakte preparatet man mener at pasienten skal ha. Prisene på imatinib-generika varierer betydelig. Apotekene tjener bedre på å utlevere dyrere varianter. Bare spesielle grunner må foreligge for å velge annet enn rimeligste alternativ. Sannsynligvis endres vilkårene ved neste anbud og foreløpig må den enkelte lege følge med på prislistene og endre til billigste variant. Som eksempel kan nevnes at en produsent har vunnet anbudet det ene året for ved neste å øke prisen 10–20 ganger og håper nok på at legene skal glemme å bytte. Foreløpig er nilotinib, bosutinib og dasatinib betydelig dyrere med priser over 400.000/år. Dasatinib er også generisk men har foreløpig med samme pris som originalpreparatet.

Nilotinib (Tasigna^®, Novartis): Nilotinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser med imatinib intoleranse eller resistens, og også godkjent som førstelinjebehandling av KML i kronisk fase i dosen 300 mg x 2 (Cortes et al., 2018a).

Dasatinib. (Sprycel^®, Bristol-Myers Squibb): Dasatinib er registrert på indikasjonen KML i alle faser Dasatinib er ca. 300 ganger mer potent enn imatinib og er effektivt in vitro ved langt de fleste mutasjoner assosiert med imatinibresistens unntatt T315I, F317L og V299L. Dasatinib hemmer i tillegg til abl også flere kinaser i src-familien, samt TEC-kinaser, c-kit og PDGFR. Dasatinib doseres i kronisk fase 100 mg x 1, i akselerert fase og blastfase 140 mg x 1. Erfaringsmessig finnes noen pasienter som har vanskelig for å tåle 100 mg daglig over lang tid, men som kan ha meget god effekt av lavere dose, f.eks 50–70 mg x1.

Bosutinib. (Bosulif, Pfizer): Godkjent i første linje av EMA. Litt raskere respons enn imatinib. Virksom ved mange imatinib-mutasjoner. Mindre tendens til pleuraeffusjon enn dasatinib til tross for at Bosutinib hemmer to av Src-kinasene. Doseres 400 mg daglig i kronisk fase og 500 mgx1 i avansert fase. I likhet med dasatinib finnes mange pasienter med god effekt på lavere dosenivå. Høye transaminaser kan forekomme hos en betydelig andel av pasientene

Respons og monitorering

• Effekten av TKI ved gitte tidspunkter (milepæler) er prognostisk viktig.
  Følg hematologiske tellinger og biokjemi for overvåkning av organfunksjoner til stabil hematologisk respons. Erfaringsmessig er det vanligst med myelo­sup­pre­sjon i 2. eller 3. behandlings måned. Støtte-behandling med G-CSF, evt TPO og/eller transfusjoner bør foretrekkes fremfor dosereduksjon.
• RT-qPCR måles i perifert blod hver 3. måned til bekreftet (stabil) MR3, deretter hver 6. måned. Dersom pasienten ikke har oppnådd 10 % BCR-ABL på 3 månedserskontrollen skal man gjenta prøven raskest mulig. Se tabell 10.1 for skille på «advarsel» eller «svikt».
• Kinetikken i responsen etter 3, 6, 12 måneder og deretter, danner grunnlag for å kategorisere pasientens behandlingsrespons som «optimal», «advarsel» eller «svikt». Kravene til responskinetikken gjelder uavhengig av hvilken TKI som benyttes i første linje.
• MR2 (<1 %) oppfattes best korrelert til overlevelse, og MR3 (<0,1 %) oppfattes som trygg havn med leveutsikter som gjennomsnittsbefolkningen.

Tabell 10.1   Monitorering av førstelinjebehandling

Adaptert fra ELNs retningslinjer 2020. Tabellen gjelder første og andre linjes behandling i kronisk og akselerert fase med alle TKI godkjent for førstelinjebehandling.

• MR = molekylær respons målt med RT-qPCR
• Høyrisiko kromosomavvik: Trisomi 8; isokromosom 17 dvs. i(17)(q10); trisomi 19; og ulike varianter av øket antall BCR-ABL-kopier som: Ph duplikasjon, +der(22)t(9;22)(q34;q11) og ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11) Se ref (Fabarius et al., 2011). Translokasjoner som involverer tre kromosomer og gir opphav til BCR-ABL eller tap av et Y-kromosom har ikke prognostisk betydning ved TKI behandling.
• Ethvert tap av tidligere respons er et varsel om resistens som må overvåkes nøye inkludert vurdering a mutasjonsanalyse (se under). Som regel bør responskategorien baseres på mere enn ett analyseresultat før det gjøres endringer i behandlingen.
• Som erstatning for karyotypering som responsevaluering (se forrige handlingsprogram) innføres repetert måling av RT-qPCR så snart som mulig dersom man på måned 3 ikke har 10 % eller bedre. Er det >10 % på repetert måling byttes til annen TKI (definert svikt) Karyotypering kan i denne situasjonen gi tilleggsinformasjon med tilleggsavvik av prognostisk betydning selv om slikt forekommer ganske sjeldent.

* Optimal respons for pasienter som vil oppnå TFR er alltid MR4 eller bedre

«Svikt» betyr at valgt TKI bør byttes til annen TKI samtidig som man gjør mutasjonsanalyse, karyotypering og overveier mulighet for allo-SCT med vevstyping av potensielle donores ev søknad til den nasjonale transplantasjonsgruppen.

«Advarsel» betyr at pasienten sannsynligvis har nytte av å bruke den valgte TKI, men kan ha dårligere prognose enn en pasient med «optimal respons». Følges nøye med tanke på tegn til «svikt» og responstap. Oppfølgingen bør skje med kortere intervaller

«Optimal» betyr at det ikke er fordeler med endring av behandlingen

Compliance: Det er nå godt dokumentert at heller ikke KML-pasienter alltid tar foreskrevet medisindose. Redusert compliance angis som en av de hyppigste årsakene til at responsene på imatinibbehandling ikke er optimal (Marin et al., 2010). Ofte er det lavgradige bivirkninger som gjør at pasienter tar behandlingspauser. Overvei skifte av TKI for å bedre compliance. Nilotinib må tas på fastende mage, hvilket kan oppleves som besværlig av enkelte pasienter. Imatinib og Bosutinib tas med stort måltid.

Resistens: Manglende hematologisk eller molekylær respons etter oppstart av TKI er meget sjeldent, mens for treg cytogenetisk respons er mer vanlig. Vanligere opptrer resistens ved at tidligere ervervet respons (hematologisk, CgR eller MR) går tapt unntatt ved compliance-problemer.

Årsakene til TKI-resistens er flere (Apperley, 2007). Punktmutasjoner i BCR-ABLs kinasedomene, amplifi­sering av BCR-ABL genet, økt transkripsjonsaktivitet, farmakokinetiske faktorer, redusert influx av imatinib (polymorfismer i organisk kation transporter (OCT-1), økt efflux gjennom multi drug resistenspumpen MDR1 / P-glycoprotein og klonal evolusjon i Ph+ klon er assosiert med resistens. De andre TKIene er mindre avhengige av membranpumper og færre ABL-mutasjoner gir resistens. Andre resistensmekanismer enn punktmutasjoner er ikke godt kartlagt Punkt­muta­sjoner utgjør den viktigste resistensmekanismen vi kan påvirke med behandling.