5.4. Anbefalt behandling

Philadelphia kromosom negativ lymfoblastisk leukemi

16–45 år

ALLTogether studien.

Pasienter ≥16 år får alle samme induksjonsbehandling i A2G (induksjon B. Ved Down er det en helt egen behandlingsalgoritme, se protokoll). Videre behandling har tre behandlingsarmer. Følgende kriterier gjelder:

Standard risk

• Ikke detekterbar MRD ved TP1 (dag 29) med PCR og flow.
• Ikke T-ALL
• Ingen høy-risk genetikk:
  • KMT2A
  • Hypodiploiditet <40 kromosomer
  • iAMP21
  • t(17;19)
• Ingen ABL-fusjon (ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R)
• Ikke CNS3 eller traumatisk lumbalpunksjon
• Ikke blaster i CSF d 15
• Ikke testis eller mediastinal rester ved TP1

Intermediær risk høy

Pasienter som ikke faller inn under kriteriene for SR- eller HR-armene, eller der man har mangelfulle opplysninger om MRD/mutasjoner/CNS-affeksjon.

Høy risk

Pasienter ≥16 år med HR-kriterier skal behandles med allogen SCT i første remisjon. Dette kan erstattes av CAR-T for pasienter ≤25 år hvis de kan inkluderes i CAR-T studie. Indikasjoner (ett kriterium tilstrekkelig):

• T(17;19)(q23;p 13)/TCF3-HLF
• MRD TP1 (d 29) ≥ 5 %
• MRD TP2 (d 71) ≥ 0,01 % ved B ALL (uavhengig av initial risikogruppe)
• MRD TP2 (d 71) ≥ 0,05 % ved T ALL
• MRD TP2 (d 71) ≥ 0,05 % ved ABL-fusjon
• Mediastinal masse som ikke er redusert til <1/3 av initialt volum ved TP2
• Vedvarende testis-affeksjon ved TP2.
• KTM2A-mutasjon: «Doctors choice». Norsk ALL gruppe anbefaler SCT i første remisjon hvis MRD ved TP1 er over 0,1 % eller hvis MRD ved TP2 er over 0,01 %. Øvrige pasienter kan behandles i IR høy armen.

Merk at induksjonen er langt mer toksisk i A2G enn i NOPHO 2008. Pasienter utvikler grav neutropeni (antracyklin) og det er høy risiko for tromboser (asparaginase), myopati (dexametason), nevropati (vinkristin), hepatitt (asparaginase) og sepsis. Pasientene bør være innlagt fram til regenerasjon av neutrofile, og de bør få gjær- og muggsopp-profylakse med echinocandin under induksjonen (azoler interagerer med dexametason og vinkristin via cyp3A4). Sopp-profylaksen kontinueres i konsolidering 1 fram til neutrofil regenerasjon (to dager etter VCR/Dex kan echinocandin evt erstattes med posakonazol). For pasienter >25 år skal asparaginase dag 4 sløyfes, og istedenfor gis i slutten av konsolidering 1.

For dem som ikke er inkluderbare i ALLTogether: NOPHO 2008 protokoll, med tillegg av rituximab ved CD 20 positiv ALL og blinatumomab ved sent responderende B-ALL (se 46–65 år).

46–65 år (eller <46 år som ikke skal behandles i hht. ALLTogether)

Doseredusert NOPHO 2008 protokoll (evidensgrad B).

Inndelingen i behandlingsarmer som i originalprotokollen:
T-ALL og B-ALL med hvite over 100: Høy risk induksjon (dexametason). Øvrige: Standard risk induksjon (prednisolon).

B-ALL uten KMT2A og hvite <100 ved diagnose:

MRD d 29 <0,1 % uten høy risk genetikk og uten CNS sykdom: Standard risk arm.
MRD d 29 0,1 %-4,9 % eller <0,1 % og høy risk genetikk/CNS sykdom: Intermediær risk arm.
MRD d 29 ≥5 %: Høy risk arm med SCT
MRD d 79 ≥0,1 %: Høy risk arm med SCT.

T-ALL og B-ALL med hvite>100:

MRD d 29 og 79 <0,1 %: Intermediær risk arm.
MRD d 29 0,1 %-4,9 % og d 79<0,1 %: Høy risk arm med kjemoterapi (Blokk-kurer).
MRD d 29≥5 %: Høy risk arm med SCT.
MRD d 79/post B1 ≥0.1 %: Høy risk arm med SCT.

Hvis dag 15 benmarg med ≥25 % leukemiske blaster: SCT hvis MRD≥5 % etter blokk A1 eller ≥0.1 % etter blokk B.

Pasienter med CD 19 positiv B-ALL som har MRD ≥0.1 % dag 29 og <0.1 % dag 79: En kur blinatumomab etter konsolidering 1/Blokk B1 (se nedenfor) på toppen av NOPHO 2008.

Pasienter med KMT2A (MLL) avvik skal ha høy risk induksjon og de kan transplanteres i KR1, men ved god MRD respons tidlig (MRD dag 29 <0.,1 % og dag 79<0.01 %) kan man velge dosejusterte NOPHO 2008 blokker (evidensgrad C).

>65 år

Norsk eldreprotokoll (evidensgrad C).

De aller fleste vil ha nytte av cytostatikabehandling. Individualisering med dosereduksjoner etter behov og klinisk skjønn er viktig.

I induksjonen bør man unngå asparaginase pga. høy toksisitet, og hos eldre bør man velge pegylert asparaginase, som vanligvis tåles godt når det gis i konsolideringen. Stopp vinkristin ved uttalt nevropati/ileus. Høydose metotrexat tåles dårlig, max 500 mg/m² hos eldre. Ved høy komorbiditet eller mye komplikasjoner kan man etter oppnådd remisjon overveie direkte overgang til forenklet vedlikehold (POMP eller 6-merkaptopurin/metotrexat alene) uten konsolidering.

B-celle terapeutiske antistoff tolereres godt i denne aldersgruppen, og anti-CD20 behandling (rituximab) bør kombineres med kjemoterapi ved CD20 positiv sykdom uansett regime. Ved Ph pos ALL kan man legge til imatinib 400–600 mg daglig. Pga interaksjon med asparaginase utelates asparaginase ved Ph pos sykdom. Hos de aller eldste og mest komorbide kan man gi induksjon bare med imatinib, steroider og vinkristin, og deretter vedlikehold med imatinib, 6‑mercaptopurin og metotrexat.

Husk at også de eldre skal registreres prospektivt, se kapittel Psykososiale forhold, hjelpetiltak og fysioterapi.

Philadelphia kromosom positiv ALL/lymfoblastlymfom

Etter allogen SCT bør man enten gi Imatinib 400 mg/d i minst to år profylaktisk eller gi TKI pre­emptivt. Hvis man velger sistnevnte anbefales det at man måler BCR/ABL i blod hver 3.–4. uke og i marg hver 6.–8. uke det første året, og starter 2. eller 3. generasjons TKI ved positiv prøve. Evidensgrad B (Giebel et al., 2016; Pfeifer et al., 2013; Saini et al., 2020).

Dasatinib bør velges framfor imatinib ved CNS-affeksjon (Porkka et al., 2008).

Lymfoblastlymfom

18–65 år

NOPHO 2008, IR arm (doseredusert ved alder 46–65). Evidensgrad B.

Ved manglende respons dag 29 eller manglende KR dag 79 anbefales eskalering til NOPHO blokker (A1, B1 og evt C1, med responsevaluering etter B1) og deretter allogen stamcelletrans­plantasjon (SCT) hvis man oppnår remisjon. Hvis man ikke oppnår remisjon på tre blokk kurer anbefales strålebehandling mot resttumor før SCT. Utover dette anbefales ikke bruk av stråling ved LBL.

>65 år

Norsk eldreprotokoll (evidensgrad C).

Burkitt og Burkitt lik lymfom/moden B ALL L3

GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab (evidensgrad B).

GMALL B-ALL/NHL 2002 med Rituximab er best dokumentert og gir høye kurasjonsrater, også ved Burkitt leukemi. Første kur er toksisk, særlig for eldre, med fare for behandlingsrelatert død. Ved Burkitt lymfom (altså fravær av leukemi) kan dosejustert R-EPOCH være et alternativ for de aller eldste pasientene (evidensgrad B/C). Se nasjonalt handlingsprogram for maligne lymfomer. Ved HIV-assosiert sykdom er det vesentlig å gi effektiv antiviral behandling sammen med cytostatikabehandlingen.

Ved CD 20 positiv sykdom

Ved CD 20 positiv ALL/lymfoblastlymfom bør åtte doser Rituximab 375 mg/m² med fire ukers intervall legges oppå aktuell protokoll (evidensgrad B). Gjelder for alle aldre og både ved Ph pos og Ph neg ALL unntatt A2G protokollen.

CNS leukemi

Ved leukemiske blaster i spinalvæske gis intratekal trippelbehandling med metotrexat 12 mg, cytarabin 30 mg og prednisolon 16 mg. Dette gis to ganger per uke til spinalvæsken er blastfri, deretter ukentlig fire ganger. Deretter gjenopptas vanlig profylakse. For A2G studien gjelder andre retningslinjer, se protokoll. Systemisk behandling fortsettes etter protokoll. Ved hjerne­nerveaffeksjon overveies CNS-bestråling 24 Gy når remisjon er oppnådd. Ved Ph pos ALL har dasatinib god overgang til CNS og bør velges. Se også NOPHO 2008 og A2G protokollen for behandlingsforslag ved CNS leukemi.

Residivbehandling

• Ny remisjon og allogen stamcelletransplantasjon er nødvendig for kurasjon.
• ABC-blokkene i høyrisikoarmen i NOPHO 2008 protokollen kan være et godt valg ved residiv til dem under 65 år (evidensgrad C)
• Blinatumomab gir 40 % remisjonsrater ved resistent/relapsert ALL og er et aktuelt valg som bro til allogen stamcelletransplantasjon ved CD19 positiv sykdom ved manglende respons på kjemoterapi. Dette er ikke godkjent av beslutningsforum, og man må søke fagdirektør. Ved manglende MRD respons etter blokkbehandling kan blinatumomab være effektivt for å få ned nivået ytterligere før SCT. Ved resistens på blinatumomab kan man forsøke inotuzumab (Kantarjian et al., 2016). Det er økt risiko for SOS/VOD i transplantasjonsforløpet etter inotuzumab og man bør gi lavest mulig dose, la det gå mest mulig tid mellom inotuzumab og transplanta­sjonen, og velge kondisjonering som gir lav risiko for SOS/VOD (Jabbour et al., 2018).

Hos pasienter som ikke er kandidater for allogen stamcelletransplantasjon blir behandlingen palliativ. Ofte kan man holde sykdommen i sjakk relativt lenge ved å gi ALL-aktive medika­menter som vinkristin, steroider, asparaginase, metotrexat og purinethol. Aktuelle cyto­statikaregimer som kan modifiseres er OPAL, HyperCVAD eller NOPHO 2008.

CAR-T behandling med tisagenlecleucel (gis ved OUS, Rikshospitalet): Er aktuelt ved CD19 pos sykdom og alder <25 år ved residiv etter allo SCT, 2. gangs residiv eller senere uten allo SCT eller primær refraktær sykdom.