11.2. Behandling av klassisk Hodgkin lymfom

Klassisk HL deles inn i fire undergrupper histologisk og disse omtales i det følgende under ett. Behandlingen er tradisjonelt basert på stadium ved diagnose og enkelte andre kliniske risikofaktorer (risikoadaptert behandling). Sykdommen presenterer seg ofte i stadium I eller II over diafragma. Pasienter uten risikofaktorer fikk tidligere strålebehandling alene (stort sett kappefelt, omvendt Y-felt eller begge). Pasienter med risikofaktorer fikk kombinert kjemoterapi og samme strålefelt som pasienter uten risikofaktorer. De relativt store strålefeltene som har vært benyttet tidligere, gir høyere insidens av sekundærkreft og andre senbivirkninger. Det er i dag etablert at 2–4 cytostatikakurer med mindre strålefelt ved stadium I og II er en bedre behandling totalt sett for disse pasientene. Behandlingen ved stadium IIB, III og IV er basert på kjemoterapi, eventuelt supplert med mindre strålefelt.

Basert på gode resultater med individtilpasset behandling etter tidlig respons i PET-CT etter to kurer, gis i dag  responsadaptert ved klassisk Hodgkin lymfom.

Klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA)

Inndeling av risikogrupper av pasienter med tidlig sykdom (stadium I-IIA uten risikofaktorer) eller intermediær sykdom (stadium I-IIA med risikofaktorer) følger handlingsprogram utarbei­det av Nordisk lymfomgruppe (1999), der man benyttet 2–4 kurer med ABVD-regimet og i tillegg «modified involved field» stråleterapi. For pasienter uten risikofaktorer gir 20 Gy like bra overlevelse som 30 Gy (Engert et al., 2010). Anbefalt antall kurer bestemmes av hvorvidt pasientene har en eller flere risikofaktorer (Engert et al., 2007; Engert et al., 2003) som angitt nedenfor på flytskjema fra Nordisk protokoll:

Anbefalinger:

*To kurer eskalert BEACOPP ved positiv PET-CT etter 2 ABVD eller i stedet for ABVD i kur 3-4.

Basert på en randomisert studie fra EORTC (Andre et al., 2017), anbefales det at pasienter som har stadium I/IIA gjennom­­går en interim PET-CT etter 2 ABVD-kurer. Ved komplett respons (Deauville score 1–3) gis ovennevte behandling i sin helhet. Norsk lymfomgruppe anser erfaringene med de ofte relativt små strålefeltene som gode, risiko for alvorlige seneffekter så langt som lav, og en anbefaler ikke å utelate strålebehandling eller erstatte dette med ytterlige kjemoterapi hos de fleste pasienter(Lagerlöf et al., 2020). Et unntak er pasienter med relativt utbredt stadium IIA, der et strålefelt vil gi dose til relevanter organer som hjerte, lunger eller bryst. Her viser nevnte EORTC studie at behandling med totalt 6 kurer (analogt til RATHL studien, se nedenfor) gir akseptabel progresjons­fri overlevelse selv uten strålebehandling.

Ved fortsatt PET opptak med Deauville score 4–5 etter 2 ABVD anbefales gitt 2 kurer eskalert BEACOPP etterfulgt av «involved site» strålebehandling til 30 Gy. Denne intensiveringen vil, spes­ielt hos pasienter med risikofaktorer, kunne forhindre en stor del av tilbakefallene i denne gruppen. Det forventes at under 20 % av pasientene med stadium I-IIA vil trenge en slik intensi­ve­ring. Kryopreservering av ovarialvev kan være aktuelt hos yngre kvinner, og dette bør tenkes på tidlig og planlegges slik at man ikke mister behandlingsintensitet ved overgang til eskalert BEACOPP.

Nyere data fra den tyske HD17 viser at pasienter med intermediær sykdom (stadium I-IIA med risikofaktorer) kan behandles med 2 kurer eskalert BEACOPP etterfulgt av 2ABVD(Peter Borchmann et al., 2021). Dersom disse er PET-CT negative etter siste kur, kan strålebehandling utelates. Dette vil være et alternativ for flere pasienter, spesielt der fertilitet ikke lenger er et stort tema.
Evidensnivå A

Det kan være nyttig å ha et individtilpasset perspektiv på behandlingen av tidlig klassisk HL. Men, siden svært få pasienter i stadium I-IIA uten risikofaktorer får et residiv etter tidligere standardbehandling med 2-4 ABVD og invovled site strålebehandling til 20–30 Gy kan dette også benyttes der eskalering til BEACOPP ikke synes hesiktsmessig.

Retningslinjer for stråleterapi ved begrenset sykdom innebærer at man bruker «involved site» (Hoskin et al., 2013) der det settes en margin på 1,5 cm til opprinnelig tumorvolum kraniokaudalt og defi­nerer dette som CTV (clinical target volume). Fortsatt synlige restglandler skal inkluderes i CTV. Det er fortsatt vanlig å inkludere hele den affiserte glandelstasjon i transversalplanet innenfor CTV. CTV skal ikke gå inn i ben, luft eller andre organer med mindre det var ekstranodal ekstensjon/innvekst der før behandlingsstart. Glandelregionenes anatomi slik de fremstilles på CT følger vanlige publiserte atlas for f.eks. hals, thorax, abdomen og bekken. For PTV (planning target volume) kommer en margin i tillegg for intern bevegelighet og instillingsusikkerhet. Marginer for intern bevegelighet kan reduseres ved pustestyrt behandling eller sikres bedre ved 4D opptak av CT bilder til planlegging. Doseringen er standardmessig 2 Gy x 10 (pasienter uten risikofaktorer og PET-negativ sykdom etter 2 ABVD) eller 1,75 Gy x 17 (pasienter med risikofaktorer og PET negativ sykdom etter 2 ABVD og alle pasienter med PET positiv sykdom etter 2 ABVD kurer). Ved bestråling av risiko­organer som hjerte, nyrer, hypofyse/chiasma og munn/svelg kan feltgrenser modifiseres. For detaljer rundt stråleterapi ved Hodgkin lymfom, se eget avsnitt i vedlegg 5 om stråleterapi.

PET-CT før oppstart behandling kan med fordel tas i behandlingsposisjon der strålebehandling planlegges som en del av behandlingen

Klassisk Hodgkin lymfom begrenset sykdom (stadium IA og IIA) over 60–65 år

Prognosen for Hodgkin lymfom er alvorligere etter 60–65 års alder (Engert et al., 2005). Noe av årsaken til de dårlige resultatene fra noen år tilbake er sannsynligvis at mange fikk LVPP-regimet som gir økt hematologisk toksisitet i denne aldersgruppen. ABVD, som har vært standard hos yngre de siste årene tolereres trolig bedre. Tyske studier har vist at flere enn 2 ABVD øker lungetoksisiteten (vs AVD). Behandlingen av eldre pasienter skiller seg likevel fra den hos yngre med et mer forsiktig og individualisert opplegg avhengig av allmenn­tilstand og andre kompliserende sykdommer. Etter algoritmen over har 2–4 CHOP kurer av­heng­ig av risikofaktorer etterfulgt av strålebehandling vært benyttet ved en del norske sentre til pasienter over 60 år med Hodgkin lymfom (Kolstad et al., 2007b) (regimet er beskrevet under NHL). Nyere skandinaviske registerdata taler for at AVD er mer effektivt enn CHOP opp til 75 år. Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 75 år tolerere AVD, og CHOP kan reserveres til pasienter der man er mer usikker. Dosetilpasninger er vesentlige.

Ved lokalisert sykdom er stråleterapi alene i enkelte tilfeller å foretrekke, avhengig av pasientens tilstand og sykdommens lokalisasjon, men dette er neppe kurativt på lang sikt om kun affisert område inkluderes i strålefelt.

Klassisk Hodgkin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB-IV)

Til forskjell fra noen andre land og studiegrupper defineres klassisk HL som avansert ved stadium IIB eller høyere. Standard behandling for denne gruppen er kjemo­terapi, eventuelt supplert med «involved site» stråleterapi til 29.75 Gy mot risikoområder eller resttumores. ABVD-regimet har vært gullstandard for behandling av pasienter med utbredt HL i Norge og i mange andre land (Canellos et al., 1992). Eskalert BEACOPP er et alternativt regime med høyere akutt toskistet, mulig også flere senkomplikasjoner, som man i Norge har valgt å resereve til pasienter med dårlig prognose,identifisert ved hjelp av kliniske risikofaktorer  i International Prognostic Score (IPS) (Diehl et al., 2003; Fosså et al., 2012). På grunn av toksistet, blant annet risiko for infertilitet og mulig utvikling av myelodysplasi, har en i Norge ikke innført doseesklatert BEACOPP som standard for alle med avansert HL. For å redusere toksisitet, spesielt steroidindusert benmargsnekrose, er steroiddosen halvert i Norge i forhold til opprinnelig protokoll.

Nyere data fra responsadaptert behandling basert på effekt målt med PET-CT etter to kurer viser at man i større grad kan sidestille behandling som starter med ABVD og eskalert BEACOPP  hva angår toksistet (Johnson et al., 2016). Også for pasienter med lav risiko(0–3 risikofaktorer) kan eskalert BEACOPP erstatte ABVD om et behandlingsvalg, spesielt om fertilitet ikke er en vesentlig bekymring. For pasienter med høy risiko (4 eller flere riskofaktorer) anbefales å starte med eskalert BEACOPP (Borchmann et al., 2017).

For pasienter som starter med ABVD, er resultater fra en stor internasjonal prospektiv fase III studie (RATHL) publisert (Johnson et al., 2016). Hovedhensikten med studien var å tilpasse behandlings­intensiteten til PET-respons på behandling etter 2 ABVD kurer. Pasienter som var PET negative (Deauville score 1–3) ble randomisert til 4 kurer AVD eller 4 kurer ABVD mens pasienter som var PET positive (Deauville score 4–5) fikk BEACOPP-basert behandling, enten som 4 kurer eskalert BEACOPP eller 6 kurer BEACOPP-14. Denne studien har ført til at man i Norge nå benytter samme strategi, dvs man hos pasienter med lavrisiko sykdom (IPS 0-3 og ønske om best mulig bevart fertilitet) kan starte med 2 ABVD og deretter de-eskalere til AVD eller intensiverer til BEACOPP basert på PET-CT svar. Kryopreservering av ovarilavev kan gjøres etter 2 ABVD dersom man skal eskalere til BEACOPP men må planlegges godt for ikke å miste behandlingsintensitet.

For pasienter som starter med doseeskalert BEACOPP, har HD-18 studien vist hvordan PET-CT etter to kurer kan styre videre behandling (Borchmann et al., 2018). Pasienter som er PET-negative (Deauville score 1–3) kan klare seg med ytterligere 2 kurer eskalert BEACOPP (Borchmann et al., 2018) . Prognosen for disse pasientene synes svært god med progresjonfri overlevelse over 92 % og lavere tosksitet enn tidligere ved fulle 6 eller 8 kurer. Pasienter som er PET-positive (Deauville score 4–5) skal ha yttereligere 4 kurer eskalert BEACOPP. Dette vil være en intensiv behandling for flere, og dosetilpasninger må påregnes underveis. Pasienter som er PET negative etter 2 esklaerte BEACOPP og dervidere behandling medBEACOPP anses for toksisk kan man vurdere de-eskalering til A (B)VD regimet (Casasnovas et al., 2019).

Anbefalinger:
Pasienter med lav risiko (IPS 0–3 eller etter individuell vurdering) kan starte med ABVD eller eskalert BEACOPP kjemoterapi 2 kurer. Etter 2 ABVD gis 4 kurer AVD eller 4 kurer doseeskalert BEACOPP avhengig av resultatet av interim PET.

Pasienter med høy risiko (IPS ≥4 eller etter individuell vurdering) gis eskalert BEACOPP, antall kurer avhengig av resultatet av interim PET, yttereligere 2 ved negativ PET, ytterligere 4 ved positiv PET.
Evidensnivå A

Studier viser at det ikke gir noen gevinst å supplere med strålebehandling til pasienter som er PET negative underveis eller etter behandling. Dersom det er gjort interim PET-CT som er negativ, vil det vanligvis ikke være nødvendig å gjenta denne etter avsluttet behand­ling, da er en CT eller MR tilstrekkelig for dokumentasjon av respons. Ved sykdom som er PET-positiv under behandling bør denne kontrolleres på nytt etter behandling.
Evidensnivå B

Utprøvende behandling

HD21 studien som randomiserer 4–6 eskalerte BEACOPP mot et modifisert regime inneholdende Brentuximab vedotin (BrECADD) er nylig avsluttet men ikke publisert.

Klassisk Hodgklin lymfom utbredt sykdom (stadium IIB-IV) over 60–65 år

CHOP regimet er vel utprøvd hos eldre pasienter med NHL, og har vært benyttet ved en del norske sentre til pasienter over 60 år med Hodgkin lymfom (Ansell et al., 2022; Kolstad et al., 2007b) (regimet er beskrevet under NHL). Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 65 år tolerere ABVD, men høyere grad av toksisitet, spesielt også lungetoksisitet av bleomycin, må påregnes. Nyere skadinaviske registerdata taler for at AVD er mer effektivt enn CHOP opp til 75 år. Trolig vil de fleste pasienter helt opp til 765 år tolerere ABVD, og CHOP kan reserveres til pasienter der man er mer usikker. Dosetilpasninger er vesentlige. Vanligvis vil en velge å gi 6 kurer avhengig av toleranse og effekt etter samme retnings­linjer som for pasienter under 60 år.

Interim PET-CT er ikke så nyttig, daeskalering til BEACOPP er vanskelig gjennomførbart i denne pasientgruppen. PET-CT på slutten av kjemoterapi kan avgjøre bruk av strålebehandling.

Utprøvende behandling

Det er gjennomført en studie i tysk-nordisk regi der brentuximab vedotin erstattet vincristin i CHOP regimet (B-CAP-studien). Resultater foreligger ikke enda.

HD21 studien er utvidet til å inneholde en arm for eldre pasienter 60-75 år som kan få BrECADD.

Anbefalinger:

For stadium IIB–IV: 6 AVD kurer.
Evidensnivå C

Strålebehandling ved stadium IIB og III-IV

Det har vært gjennomført store metaanalyser og dessuten randomiserte studier for å undersøke nytteverdien av stråleterapi hos pasienter som har gjennomgått full kjemoterapi svarende til 6–8 kurer ABVD eller BEACOPP.

Pasienter som oppnår en radiologisk komplett remisjon etter kjemoterap (etter kriterier fra tiden før PET-CT) trenger ikke strålebehandling (Aleman et al., 2003). Nyere data på pasienter med respons­adaptert behandling som blir PET-negative etter to kurer med ABVD eller er PET-negative etter 4-6 esklaerte BEACOPP trenger ikke strålebehandling, ei heller ved risikoområder som «bulky» sykdom i mediastinum før oppstart av terapi eller restforandringer etter behandling.Ved rester som er er PET-positive bør man være liberal med å biopsere slike der dette er mulig. Ved positiv biopsi vil man vurdere å kun strålebehandle dette området til 29,75 Gy. Spesielt etter eskalert BEACOPP er dette godt dokumentert. Alternativet ville være å starte 2. linje kjemo­terapi med tanke på å gjennomføre høydosebehandling med autolog stamcellestøtte etterpåKontroll av slirestlesjoner med CT etter 3 og 12 mnd er en aktuell løsning på denne usikkerhet.

Strålebehandling gis mot restumor etter «involved site» prinsippet. CTV defineres som restforandringer med en margin på 1,5 cm kraniokaudalt i lymfedrenasjens retning og inkluderer hele gladelregionen i transversalplanet. Margin til PTV kommer i tillegg for intern bevegelighet og innstillingsusikkerhet.

Anbefalinger:
Strålebehandling 29.75 Gy etter kjemoterapi reserveres tilfeller med lokalisert restsykdom, fortrinnsvis verifisert ved biopsi og/eller positiv PET undersøkelse.
Evidensnivå A

Klassisk Hodgkin lymfom hos pasienter under 18 år

For barn og ungdom er det spesielt viktig at den kumulative dose av hvert enkelt cytostatikum er minst mulig. Strålefeltene og stråledosene bør holdes så små og lave som mulig.. Ansvaret for behandling ligger hos universitetssykehus. Den tysk-østerrikiske Hodgkin-gruppen og senere en europeisk gruppe med bred tilslutning (Euronet) har gjennomført suksessive behandlingsprotokoller der behandlingen er tilpasset sykdomsutbredelsen men gradvis redusert med opprettholdt kurasjonsrate, men tilpasset sykdomsutbredelsen. . EuroNet-PHL-C1 studien startet i januar 2008 danner  basis for standardbehandlingen i Norge (Mauz-Körholz et al., 2022). Den site EuroNet-PHL-C2 protokollenstartet i 2015 og er nettopp avsluttet.

Man deler inn i tre terapinivåer (Treatment level), som er noe endret sammenliknet med tidligere studier:

Alle pasienter får 2 OEPA-kurer. Det gjennomføres så en interim PET-CT. I TL-1 gis 1 COPDAC-28 kur om denne er negativ eller strålebehandling 20 Gy om denne er positiv. Pasienter i TL-2 og 3 ble randomisert til ytterligere 2 (TL-2) eller 4 (TL-3) kurer med COPDAC-28 (standard arm) eller DACOPDAC-21 (eksperimentell arm). Dersom interim PET CT var negativ ga en ikke strålebehandling. Dersom interim PET-CT var positiv ga man strålebehandling til hele det opprinnelige tumorvolum (standard armen, 20 Gy) eller kun til sykdom som fortsatt er PET postiv etter avsluttet kjemoterapi (eksperimentell arm), og da til 30 Gy. Studien søker å redusere bruken av strålebehandling kraftig ved å intesivere kjemo­tera­pien noe.

I påvente av svar er det mulig å gi behandling etter den eksperimentell armen i Euronet-PHL-C2, spesielt i tilfeller der strålefelt ellers blir store.

Anbefalinger:
Behandling i henhold til EuroNet-PHL-C2 studien, her spesielt også den eksperimentelle armen i TL-2 og 3.
Evidensnivå A

Oppfølging under pågående kjemoterapi

Førstelinjebehandling ved HL har nesten alltid kurativ intensjon. Pasientene følges nøye i forbindelse med kurene. PET-CT etter to kurer må alltid gjøres (unntak eldre der dette kanskje ikke har konsekvens) , da behandlings valg avhenger av denne. Ved begrenset sykdom skal det utføres responsevaluering etter hver annen kur. Ved utbredt sykdom skal dette minst gjøres etter 2 kurer og etter 6 kurer. Der en er usikker på respons etter 2 kurer, kan det foretas en ny evaluering etter 4 kurer. Undersøkel­sene rettes mot positive funn på diagnosetidspunktet. Den hyppige responsevalueringen vil identifisere pasienter som responderer dårlig på kjemoterapi og som derfor bør få et alterna­tivt behandlingsopplegg. For barn og ungdom bør man vurdere å benytte MR som billeddia­gnostikk ved evaluering (med mindre det foreligger lungeaffeksjon på diagnosetidspunkt) for å unngå unødig strålebelastning.

Generelt skal reduksjon av dose p.g.a. leukopeni under førstelinjebehandling unngås fordi sjan­sene for å oppnå komplett remisjon og helbredelse blir mindre. Erfaring med leukopeni under behandling med ABVD og OEPA viser at man kan administrere fulldoserte kurer uansett verdi av neutrofile, uten at neutropen feber må inntre. I noen få tilfeller må en benytte bruk av hemato­poietiske vekstfaktorer, G-CSF (filgrastim, PEG-filgrastim, Lipeg-filgrastim eller tilsvarende), for å opprettholde dose­intensiteten på ABVD eller OEPA. Ved eskalert BEACOPP er G-CSF obligat. Pasienter over 60 år er erfaringsmessig mer utsatt for behandlingsrelaterte komplikasjoner og må følges ekstra nøye. Pasienter som får ABVD kjemoterapi bør observeres med hensyn til bleomycinindusert lungetoksisitet. Spirometri bør utføres før oppstart av behandling og CT-thorax og lungefunksjonsundersøkelse bør utføres med lav terskel ved lungesymptomer underveis i behandlingen. Kardiologisk utredning foretas hos de som har kjent hjertesykdom før oppstart terapi og der det oppstår kliniske tegn til hjertesykdom under behandling.

Behandling ved residiv

Helbredelse er fortsatt mulig etter første residiv, og i noen tilfeller også ved senere residiver. Derfor er det påkrevd at spesialavdeling håndterer behandlingen. Prognosen er bedre desto lengre tid etter primærbehandlingen residivet oppstår. Det er viktig at strålebehandlingens plass i residivbehandlingen alltid blir vurdert.

Anbefalinger:
Pasienter under 65–70 år med første residiv (etter kjemoterapi som primærbehandling) eller med andre eller senere residiv er aktuelle for høydosebehandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) (Linch et al., 1993; Schmitz et al., 2002). Ved sene residiver, begrenset residiv uten B-symptomer og der residivet ligger utenfor tidligere strålefelt kan residivbehandling uten HMAS overveies. Se kapittel Høydosebehandling med autolog stamcellestøtte.
Evidensnivå A

Induksjonskjemoterapi

Et regime som inneholder Gemcitabin (IGEV) har vist god effekt og evne til å mobilisere stamceller og regnes nå som førstevalg hos egnede pasienter (Santoro et al., 2007). DHAP, IME eller IKE kjemoterapi er alternative regimer som induksjon før HMAS. Med disse regimene unngås peroral alkylerende cytostatikabehandling, som er toksisk for hematopoietiske stamceller, og ytterligere bruk av antracycliner, som er hjertetoksisk. IKE er et mer intensivt regime enn IME, men er mindre egnet som mobiliseringsregime før HMAS (Jerkeman, Leppä, Kvaløy, & Holte, 2004).

Pasienter som ikke oppnår god nok remisjon før HMAS, spesielt pasienter som ikke blir PET negative etter 2–4 kurer, bør vurderes for Brentuximab vedotin enten alene eller sammen med annen kjemoterapi, som Bendamustin eller DHAP.
Evidensnivå B

Vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin etter HMAS

Den randomiserteAETHERA studien viser at vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin i ett år etter HMAS hos utvalgte pasienter med ugunstige prognostiske faktorer (B-symptomer, ekstra-nodal affeksjon, kort tid til residiv/progresjon etter primærbehandling) gav signifikant bedre progresjonsfri overlevelse (Moskowitz et al., 2015). Det var dog foreløpig ingen forskjell i total overlevelse. For pasienter som har fått Brentuximab vedotin før HMAS som del av induksjonbehandlingen reduseres antall kurer etter HMAS slik at totalt antall blir 16. Neutropeni og nevrotoksistet nødvendiggjør ofte dosereduksjoner.

Anbefaling:
Vedlikeholdsbehandling med brentuximab vedotin i ett år (16 doser) etter HMAS anbefales for utvalgte pasienter med ugunstige prognostiske faktorer.
Evidensnivå A

Behandling ved sent residiv

Ved residiver som oppstår mer enn to år etter primær diagnose, etter begrenset kjemoterapi første gang, der residivet er lokalisert og ligger utenfor tidligere strålefelt kan man fortsatt regne med å ha et kurativt siktemål uten konsolidering med HMAS. Pasienter med utbredt sykdom ved residiv eller med B-symptomer og pasienter som har gjennomgått full kombinasjonskjemoterapi svarende til 6–8 kurer ABVD eller BEACOPP, vil likevel kunne ha nytte av HMAS ved sent residiv da den videre residivfrekvensen synes være lavere enn ved konvensjonell behandling (Yuen et al., 1997). Valg av konvensjonelt behandlingsregime avhenger i stor grad av pasientens alder og tilstand, samt hvilket regime som ble benyttet forrige gang, merk spesielt akkumulert dose av antracycliner og bleomycin. Førstevalg vil for de fleste være IGEV, et regime som både gir gode responsrater og dessuten egner seg godt som mobiliseringssregime før stamcellehøsting. Andre aktuelle regimer er ABVD eller ABOD/LVPP, BEACOPP eller doseeskalert BEACOPP, IME, IKE, LVPP, CHOP, DHAP.

Strålebehandling alene eller i kombinasjon med kjemoterapi bør også vurderes, særlig ved lokaliserte residiv utenfor tidligere strålebehandlet område.

Anbefaling:
Individuell vurdering mht konsolidering med HMAS etter induksjonskjemoterapi. Faktorer som tilsier bruk av HMAS er residiv innenfor tidligere strålefelt, samt utbredt sykdom og B-symptomer på residivtidspunkt.
Evidensnivå B

Residiv etter HMAS og residiv hos pasienter som ikke er aktuelle for HMAS

Senere år er det kommet dokumentasjon på nye medikamenter som har effekt ved langtkom­men HL. Brentuximab vedotin har høy aktivitet og gunstig toksisitetsprofil selv ved residiv etter HMAS og allogen stamcelle-transplantasjon (Younes et al., 2012). Medikamentet, alene eller i kombinasjon, har vært brukt til pasienter som ny induksjonsbehandling før allogen stamcelle­transplantasjon, altså hos pasienter som fortsatt har et kurativt siktemål. Kombinasjon med strålebehandling er aktuelt for noen(Fossa et al., 2020). For pasienter med pallitativt siktemål og som respon­derer på brentuximab vedotin, må en vurdere behandlingslengden. I studier har disse fortsatt med behandling i lengre tid, men det er godt mulig at antall kurer hos pasienter med respons kan begrenses til 6 eller 8. Rebehandling ved residiv etter tidligere behandling er aktuelt.

PD-1 hemmere er effektive ved klassisk HL og både Pembrolizumab og Nivolumab har vist gode responsrater og gunstig toksistetsprofil. Begge er godkjent av Beslutingsforum for pasienter med residiv eller refraktær sykdom og som har gjennomgått både HMAS og Brentuximab vedotin. Pembrolizumab er også godkjent for pasienter som har residiv etter Brentuximab vedotin og som ikke er egnet eller kvalifisert for HMAS. På grunn av den immunologiske virkningsmekanismen må en være varsom når en kombinerer disse medikamentene med allogen stamcelletransplantasjon, men hvordan dette kan gjøres er ikke godt avklart.

Der kurativt siktemål ikke lenger er mulig, vil regimer som CEKP, BOP, gemcitabin, vinorelbin og trosfosfamid være aktuelle med den hensikt å gi responser, palliasjon og evt. livsforlengelse. Lokal strålebehandling kan være en god palliativ behandling ved kjemoresistent sykdom.

Utprøvende behandling

AERN studien (Absocopal Effect of Radiotherapy with Nivolumab) pågår siden 2020 og inkluderer pasienter som ikke har effekt av PD-1 hemmere. Pasientene fortsetter i studien med Nivolumab men en økt terapeutisk virkning tilstrebes (abskopal effekt) med samtidig strålebehandling av enkeltlesjoner. Aktuelle pasienter kan henvises til OUS Radiumhospitalet.

Anbefalinger:
Vurder behandlingsmål nøye for denne gruppen i samråd med regionalt referansesykehus. Brentuximab vedotin er et effektivt og lite toksisk behandlingsvalg for denne pasientengruppen og kan brukes som en bro til allogen transplantasjon eller kombineres med strålebehandling. PD-1 hemmere er et nytt behandlingsalternativ med immunologisk effekt. Mange pasienter i palliativ situasjon vil respondere på gjentatte regimer som Brentuximab vedotin, PD-1 hemmer, eller mer tradisjonelle regimer som CEKP, BOP, gemcitabin, og trofosfamid. Lokal strålebehandling kan gi god palliasjon ved kjemoresistent sykdom.
Evidensnivå B

Allogen stamcelletransplantasjon

Yngre pasienter kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon etter søknad til Nasjonal gruppe for allogen stamcelletransplantasjon. De fleste pasientene vil ha tilbakefall etter HMAS, og brentuximab vedotin kan være godt egnet som bro til transplantasjon. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av PD-1 hemmer og allogen stamcelletransplantasjon pga immunologiske komplikasjoner.

Anbefalinger:

Utvalgte pasienter kan vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved god behandlingsrespons.
Evidensnivå C