13.4. Patologi

Histologisk undersøkelse av preoperativ nålebiopsi, evt cytologi, supplert med immunhistokjemi er vanligvis tilstrekkelig for diagnose, men i noen tilfeller kan subtyping være vanskelig i små biopsier. Dersom man etter radiologisk diagnostikk og tverrfaglig diskusjon konkluderer med operabilitet, er invasiv preoperativ histopatologisk diagnostikk ikke nødvendig. Dersom man konkluderer med preoperativ onkologisk behandling bør man ta en biopsi før oppstart behandling.

Klassifikasjon og immunhistokjemi

De epiteliale thymussvulstene utgår fra epiteliale celler i mediastinalt eller ektopisk thymusvev og kjennetegnes ved thymus-lignende differensiering, med bl.a lobulært vekstmønster, perivaskulær oppklaring av stroma og tumorinfiltrerende, umodne T-lymfocytter. I WHO 2021 klassifikasjonen er det noen endringer i subtyping av epiteliale thymussvulster ift tidligere klassifikasjoner. I tillegg er diagnostiske kriterier for de ulike subtypene angitt som «essensielle», samt «ønskelige» (Marx et al., 2022). For klassifisering og diagnostiske kriterier, se Tabell 29.

Thymussvulster uttrykker cytokeratiner, alltid AE1 subtyper, oftest subtyper 5/6 og 7, varierende subtyper 14 og 19. Ekspresjonsmønsteret av subtyper korrelerer i noen grad med type thymom. Thymuskarsinomer er ofte positive for CD5 og CD117. Lymfocyttpopulasjonene korrelerer i høy grad med thymomtype. Medullære thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+ eller CD8+, CD1a-, CD99- og TdT-, og B-celler som er CD20+. Kortikale thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+CD8+, CD1a+, CD99+ og TdT+.

Differensialdiagnoser avhenger av svulststype. Viktigste differensialdiagnose ved thymom type A, er thymom type B3, samt andre epiteliale, og mesenchymale svulster. En aktuell differensialdiagnose ved thymom type B1 er T-lymfoblastisk lymfom. Differensialdiagnose ved thymom type B3 er på den ene siden thymom type A, og på den andre thymuskarsinom. Som differensialdiagnose ved mistanke om thymuskarsinom må overveies metastase, først og fremst fra lungekarsinom.

Anbefalte immunhistokjemiske undersøkelser er et panel med pan-cytokeratin, CD3, CD4, CD8, TdT, CD20, CD5 og CD117. Ved differensialdiagnose mot T-lymfoblastisk lymfom, klonalitetsanalyse av T-cellereseptor genrearrangering. Ved differensialdiagnose mot metastase, immunhistokjemisk farging for cytokeratin subtyper og organspesifikke markører.

Molekylærpatologi

Genomiske data fra The Cancer Genome Atlas (TCGA) viser at GTF2I mutasjonen L424H er unik for thymomer (overall ca 38 %), med størst frekvens i thymom type A (nær 100 %) og AB (70 %) (Radovich et al., 2018). Andre gener som ofte er mutert i thymom, er HRAS, NRAS og TP53. Mutasjoner i HRAS forekommer overveiende i thymom type A og AB, mens mutasjoner i NRAS og TP53 er mere vanlig i thymom type B2 og B3, samt thymuskarsinom (Massoth et al., 2020). KMT2A-MAML2 fusjon er beskrevet i thymomer, men synes å være begrenset til type B2 og B3 (REF). YAP1-MAML2 fusjon er beskrevet i metaplastisk thymom. Forandringer i drivergener som er viktige ift behandlingsvalg er ikke detektert i thymom. Thymomer har lav tumor mutasjons byrde (Radovich et al., 2018), men har ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).

Genomisk er det få likheter mellom thymom og thymuskarsinom. Vanligste genforandring i thymuskarsinom er tap av kromosom 16q. Forandringer i drivergener som er viktige ift behandling er heller ikke detektert i thymuskarsinom. I likhet med thymomene, er det ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).

Tabell 29: WHO 2021-klassifikasjonen av epiteliale thymussvulster og diagnostiske kriterier
Diagnose	Nødvendige kriterier	Ønskelige kriterier	Kommentarer
THYMOM
Type A thymom (ca 11-12 %)	Monotone ovale eller spolformede celler få polygonale epiteliale celler vekstmønster: fasikulært, storiformt, hemangiopericytomatøst få/ ingen umodne TdT+ T-celler lite nekroser Lav mitoserate (<4 mitoser/2mm2) Lav Ki67 proliferasjonsindeks Atypisk type A thymom: Fokale nekroser, høyere mitoserate og høyere Ki67	Sterkt uttrykk av epiteliale markører	Komplett eller inkomplett fibrøs kapsel Vanlig forekommende mutasjoner: GTF2I p.L424H, HRAS mutasjoner
Type AB thymom (ca 25 %)	Lobulært vekstmønster Blandet cellebilde med spolformede celler, fokalt polygonale epiteliale celler og lymfocytter ≥ 10 % av tumor med infiltrasjon av TdT+ celler	TdT Ihk for vurdering av mengde TdT+ celler (utelukke type A, som er aktuell differensial diagnose)	Blanding av type A og type B thymom ( distinkt eller uskarpt avgresede komponenter) Velavgrensede, ofte kapselkledde Vanlig forekommende mutasjoner: GTF2I p.L424H (hos nær 100 %), HRAS mutasjoner
Type B1 thymom (ca 17 %)	Organoid/kortikomedullær arkitektur (kortikal dominerer) Spredte epiteliale celler mellom lymfocyttrike områder	epiteliale celler: p63/p40+/CK+ flak av TdT+ umodne T-celler (kortikale områder) med spredte TdT-negative nodulære (medullære) områder	Epiteliale celler kan være vanskelig å identifisere i lymfocyttrike områder i HE snitt CD20+ celler kan forekomme i områdene med TdT negative, medullære områder GTF2I p.L424H (22–29 %)
Type B2 thymom (ca 26-28 %)	Lobulær arkitektur Rikelige lymfocytter Polygonale/ovale neoplastiske epiteliale celler – større mengde enn i normal cortex, ofte i clustre	Keratin, p40, p63: Utheverden økte tettheten av epiteliale celler	De epiteliale cellene er godt synlige i HE snitt Ofte mutasjoner i NRAS og TP53 GTF2I p.L424H (10-22 %) KMT2A-AML2 fusjon kan forekomme
Type B3 thymom (ca 16-21 %)	Lobulær arkitektur Flak av polygonale celler med lett/moderat atypi Sparsomt med lymfocytter Perivaskulær stromaoppklaring	Tumorcellene vanligvis positive for CK19, CK5/6, CK7, CK8 og CK10 TdT Ihk uthever områder med umodne T-celler	Ofte mutasjoner i NRAS og TP53 GTF2I p.L424H (10-21 %) KMT2A-AML2 fusjon kan forekomme
Micronodulært thymom med lymfoid stroma (1-5 %)	Multiple små, diskret og/elelr konfluerende knuter av spolformede eller ovale epitelale celler adskilt av lymfocyttrikt stroma uten epiteliale celler	CD20+/CD79a positive B-celler dominerer i lymfoid stroma	Tilnærmet fravær av keratinpositive celler i lymfoid stroma Også forekomst av lymfoide follikler med/uten germinalsentre
Metaplastisk thymom (< 40 rapporterte kasus i engelsk-språklig litteratur)	Bifasisk Anastomoserende øyer av polygonale epiteliale celler med varierende grad av kjerneatypi Spolformede celler i bakgrunnen		YAP1-MAML2 rearrangering
Lipofibroadenom (sjelden, 6 rapporterte kasus)	Ligner fibroadenom I mamma Fibrøst vev dominerer Også ettvev og “tråder” av epiteliale celler
THYMUSKARSINOM (ca 20 % av epiteliale thymustumores)
Plateepitelkarsinom (ca 70-80 % av thymuskarsiomene)	Invasivt plateepitelkarsinom, ofte ledsaget av desmoplastisk og/eller sklerosert/hyalinisert stroma SCC of the thymus, often accompanied by desmoplastic to sclerohyaline stroma Metastase eller innvekst av plateepitelkarsinom fra annen lokalisasjon må utelukkes	CD5+, KIT (CD117)+, FOXN1+, og/eller CD205+	Polyklonalt antistoff mot PAX8 positiv i ca 75 % Negative for PAX8-spesifikt monoklonalt antistoff KIT mutasjon: potensielt behandlingsmål
Basaloid karsinom (<5 % av thymuskarsinomene)	Basaloide celler som vokser I reder eller langs cystske hulrom Perifer palisadering	P40+ og/eller KIT (CD117)+Immunostaining Negative for TTF1, nevroendokrine markører og NUT	Komedonekroser vanlig Mitosrate: 0-30 mitoser/2mm2
Lymfoepitelialt karsinom (1,3-6 % av thymuskarsinomene)	Flak, reder og strenger av syncytiale celler med kjerner med vesikuløst kromatin og prominerende nukleoler Rik tilblanding med lymfocytter (T og B)og plasmaceller (polyklonale)	EBER-ish ikke nødvendig for diagnose, men positiv EBER-ish støtter diagnosen	Tumorcellene er postivie for pan-CK, p63 og p40. Varierende positivitet for CD5 og CD117.
NUT karsinom (andel NUT karsinom i mediastinum/thymus vanskelig å anslå siden disse også kan oppstå i lunge og vokse inn i mediastinum)	Forutsetter immunhistokjemisk uttrykk for NUT protein, eller påvist rearrangering av NUTM1 genet
Klarcellet karsinom (sjeldne; ca 25 rapporterte kasus)	Øyer og trabekler av karsinomcelle med klart cytoplasma Rikelig hyalisert troma kan forekomme	Cytokeratiner+, p40+,p63+ EWSR1 translokasjon i hyaliniserende variant	Fokal plateepiteldifferensiering kan forekomme EWSR1-ATF1 fusjon kan også forekomme i hyaliniserende klarcellet spyttkjertelkarsinom
Lavgradig papillært karsinom (ca 3 % av thymuskarsinomene)	Lavgradig adenoakrsinom med tubulopapillær vekst	Ihk nødvendig for å utelukke metastase fra andre papillære svulster (lunge, pleura, gld. thyreoidea mm)
Mucoepidermoid karsinom (ca 2,5 % av thymuskarsinomene)	Blanding av slimproduserende celler, intermeidære og skvamoide celler Reder og cystiske strukturer Høygradig type: intracellulært slim fokalt	Påvsning av MAML2 rearrangering støtter diagnosen, men fravær av MAML2 rearrangering utelukker ikke MEC	Samtiidig forekomst med thymom er beskrevet Positive for pan-CK Negative for CD5, KIT (CD117), TTF1, og nevroendokrine markører
Thymuskarsinom med adenoid cystisk karsinom (ACC) lignende trekk (sjelden, < 10 rapporterte kasus)	Ligner adenoid cystisk karsinom i spyttkjertler, Ofte fravær av ekte kjertler i omåder med kribriform vekst Metastase fra ACC I andre okalisasjoner (spyttkjertler, lunge, mamma) må utelukkes	Ihk: Positive for pan-CK, p40, p63 og CK5/ Negative for KIT(CD117) og myoepiteliale markører	Vanligst lokalisasjon: Fremre mediastinum
Enterisk type adenokarsinom (<5 % av thymuskarsinomene)	Adenokarsinom som ligner kolorektale adenokarsinom	Ihk: Uttrykk for minst en av flg markører: CK20, CDX2, MUC2.	Metastase fra kolorektalt adenokarsinom eller adenokarsinom i lunge (intestinal/enterisk type) må utelukkes
Adenokarsinom NOS (<5 % av adenokarsinomene)	Eksklusjonsdianose; må utelukke metastaser, lavgradig papillært karsinom og enterisk type adenokarsinom	Ihk nødvendig for å ekskludere metastaser/andre adenokarsinom i thymus	Ihk: Positive for pan-CK Uttrykk av CD5, CK7, CEA og CA19-9 kan forekomme
Adenoskvamøst karsinom (insidens ukjent)	Komponent av plateepitelkarsinom og adenokarsinom (>10 % av hver komponent) Må utelukke mucoepidermoid karsinom	Ihk: Uttrykk av p63/p40 og/eller CK5/6 i plateepitelkomponent	Lokalisasjon: Ofte fremte mediastinum Metastase fra ande lokalisasjoner ( i første rekke lunge) må utelukkes
Sarkomatoid karsinom (ca 2,5-10 % av thymuskarsioneme) Carcinosarkom	Thymisk epitelial tumor somdelvis eller helt består av atypiske spolformede celler Fokale epiteliale trekk Carcinosarkom: heterologe sarkomatøse elementer	Ihk I noen tilfeller nødvendig (epiteliale markører, CD117)	Lokalisasjon: Ofremre mediastinum KIT (CD117) positiv I epitelioide områder Kan forekomme samtisi med type A thymom, metaplastisk thymom, andre thymiske karsinom eller multilokulære thymuscyster
Udifferensiert karsinom (2,5 % av thymuskarsinomene)	Viser kun epitelial differensiering (histologisk/immunhistokjemisk), menkan ikke klassifiseres nærmere Ihk og molekylære analyser nødvendig for å utelukke andre typer karsinom/metastaser		Ihk/molekylære analyser må også inkludere uttrykk av NUT eller BRG1 (SMARCA4) eller forandringer i NUT1 (rearrangering) eller SMARCA4 (tap)
Thymus karsinom NOS	Heterogen gruppe karsinom som ikke kan kategoriseres som andre thymuskarsinom Andre typer thymuskarsinom må ekskluderes Subtyper inkluderer hepatoid karsinom, rhabdoid karsinom, udifferensiert storcellet karsinom med Castleman-lignende reaksjon og sebaceøst karsinom
NEVROENDOKRINE NEOPLASMER
Typisk karsinoid	Nevroendokrin histologi Fravær av nekroser <2 mitoser/2mm2	Ihk: Sterkt uttrykk av nevroendokrine markører TTF1 vanligvis negativ
Atypisk karsinoid	Histologi som typisk karsinoid, men med komedonekrose og/eller 2-10 mitoser/2mm2
Nevroendokrine karsinom
Småcellet karsinom	Radiologisk evidens for utgangspunkt I thymus Spredning fra småcellet karsinom i lunge elelr andre ekstrapulmonale lokaliasjoner må utelukkes Histologi: Som småcellet karsinom i lunge Kombinert småcelelt karsinom/thymom eller andre typer thymuskarsinom kan forekomme
Storcellet nevroendokrint karsinom	Nevroendokrin morfologi >10 mitoser/2mm2 Geografiske nekroer Positiv for immunhistokjemiske nevroendokrine markører (minst en) i ≥ 10 % av tumorcellene	Påvisning av inaktiverende TP53 mutasjon og/eller tap av RB1 kan være til diagnostisk hjelp i noen kasus

Besvarelse av biopsier og operasjonsresektat med epiteliale thymussulster

Ved thymektomi bør kirurg merke preparatet slik at orientering bevares og medfølgende strukturer som innominate vener (høyre og venstre brachiocephalicus), lungevev, perikard og nervus phrenicus er tydelig identifiserbare. Ved umerket preparat tusjer patolog reseksjonsflatene, ev. med flere farger dersom orientering fremgår av makropreparatet.

I patologiremissen bør følgende fremgå: Pasient- og rekvirentidentifikasjon, relevante opplysninger om sykehistorie, i tillegg til radiologisk beskrivelse.

Besvarelse av små biopsier skal inneholde følgende: Type prosedyre/materiale, tumortype og subtype iht siste WHO klassifikasjon. Besvarelse av operasjonsresektat skal inneholde følgende informasjon:

Type prosedyre (thymektomi, partiel thymektomi, annet)
Tumors største diameter
Histologisk type med subtype (se tabell….)
Hvis thymom: Infiltrasjon/vekst gjennom kapsel skal angis (opvist/ikke påvist)
Relasjon til eventuelle andre stukturer (mediastinalt fettvev, lungevev, mediastinale pleura, perikard, diafragma, andre sturkturer).,
Tumors relasjon til reskesjonsrender (ufri/fri med korteste avstand)
Karinfiltrasjon
Lymfeknutestatus: totalt antall og antall med metastaser
pTN (event pM)
Eventuelle andre funn som fibrose, follikulær/epitelail hyperplasi, cystiske forandringer i tumor og andre forandringer

Anbefaling - Utredning av thymom:

CT med intravenøs kontrast er førstevalg ved utredning av oppfylninger i nivå med thymus.
MR toraks og PET-CT kan vurderes for å avklare spesifikke problemstillinger.
TNM8-klassifikasjonssystemet anbefales også for thymomer.
Dersom man etter radiologisk diagnostikk og tverrfaglig diskusjon konkluderer med operabilitet, er invasiv preoperativ histopatologisk diagnostikk ikke nødvendig.
Histologisk undersøkelse av preoperativ nålebiopsi, evt cytologi, supplert med immunhistokjemi er vanligvis tilstrekkelig for diagnose, inkludert subtype.

Sist faglig oppdatert: 06. januar 2023