13.4. Patologi
Histologisk undersøkelse av preoperativ nålebiopsi, evt cytologi, supplert med immunhistokjemi er vanligvis tilstrekkelig for diagnose, men i noen tilfeller kan subtyping være vanskelig i små biopsier. Dersom man etter radiologisk diagnostikk og tverrfaglig diskusjon konkluderer med operabilitet, er invasiv preoperativ histopatologisk diagnostikk ikke nødvendig. Dersom man konkluderer med preoperativ onkologisk behandling bør man ta en biopsi før oppstart behandling.
Klassifikasjon og immunhistokjemi
De epiteliale thymussvulstene utgår fra epiteliale celler i mediastinalt eller ektopisk thymusvev og kjennetegnes ved thymus-lignende differensiering, med bl.a lobulært vekstmønster, perivaskulær oppklaring av stroma og tumorinfiltrerende, umodne T-lymfocytter. I WHO 2021 klassifikasjonen er det noen endringer i subtyping av epiteliale thymussvulster ift tidligere klassifikasjoner. I tillegg er diagnostiske kriterier for de ulike subtypene angitt som «essensielle», samt «ønskelige» (Marx et al., 2022). For klassifisering og diagnostiske kriterier, se Tabell 29.
Thymussvulster uttrykker cytokeratiner, alltid AE1 subtyper, oftest subtyper 5/6 og 7, varierende subtyper 14 og 19. Ekspresjonsmønsteret av subtyper korrelerer i noen grad med type thymom. Thymuskarsinomer er ofte positive for CD5 og CD117. Lymfocyttpopulasjonene korrelerer i høy grad med thymomtype. Medullære thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+ eller CD8+, CD1a-, CD99- og TdT-, og B-celler som er CD20+. Kortikale thymocytter er T-celler som er CD3+, CD4+CD8+, CD1a+, CD99+ og TdT+.
Differensialdiagnoser avhenger av svulststype. Viktigste differensialdiagnose ved thymom type A, er thymom type B3, samt andre epiteliale, og mesenchymale svulster. En aktuell differensialdiagnose ved thymom type B1 er T-lymfoblastisk lymfom. Differensialdiagnose ved thymom type B3 er på den ene siden thymom type A, og på den andre thymuskarsinom. Som differensialdiagnose ved mistanke om thymuskarsinom må overveies metastase, først og fremst fra lungekarsinom.
Anbefalte immunhistokjemiske undersøkelser er et panel med pan-cytokeratin, CD3, CD4, CD8, TdT, CD20, CD5 og CD117. Ved differensialdiagnose mot T-lymfoblastisk lymfom, klonalitetsanalyse av T-cellereseptor genrearrangering. Ved differensialdiagnose mot metastase, immunhistokjemisk farging for cytokeratin subtyper og organspesifikke markører.
Molekylærpatologi
Genomiske data fra The Cancer Genome Atlas (TCGA) viser at GTF2I mutasjonen L424H er unik for thymomer (overall ca 38 %), med størst frekvens i thymom type A (nær 100 %) og AB (70 %) (Radovich et al., 2018). Andre gener som ofte er mutert i thymom, er HRAS, NRAS og TP53. Mutasjoner i HRAS forekommer overveiende i thymom type A og AB, mens mutasjoner i NRAS og TP53 er mere vanlig i thymom type B2 og B3, samt thymuskarsinom (Massoth et al., 2020). KMT2A-MAML2 fusjon er beskrevet i thymomer, men synes å være begrenset til type B2 og B3 (REF). YAP1-MAML2 fusjon er beskrevet i metaplastisk thymom. Forandringer i drivergener som er viktige ift behandlingsvalg er ikke detektert i thymom. Thymomer har lav tumor mutasjons byrde (Radovich et al., 2018), men har ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).
Genomisk er det få likheter mellom thymom og thymuskarsinom. Vanligste genforandring i thymuskarsinom er tap av kromosom 16q. Forandringer i drivergener som er viktige ift behandling er heller ikke detektert i thymuskarsinom. I likhet med thymomene, er det ofte utbredt og sterkt uttrykk av PD-L1 (Padda et al., 2015).
Diagnose | Nødvendige kriterier | Ønskelige kriterier | Kommentarer |
THYMOM | |||
Type A thymom (ca 11-12 %) |
| Sterkt uttrykk av epiteliale markører |
|
Type AB thymom (ca 25 %) |
| TdT Ihk for vurdering av mengde TdT+ celler (utelukke type A, som er aktuell differensial diagnose) |
|
Type B1 thymom (ca 17 %) |
|
|
|
Type B2 thymom (ca 26-28 %) |
| Keratin, p40, p63: Utheverden økte tettheten av epiteliale celler
|
|
Type B3 thymom (ca 16-21 %) |
|
|
|
Micronodulært thymom med lymfoid stroma (1-5 %) |
lymfocyttrikt stroma uten epiteliale celler
| CD20+/CD79a positive B-celler dominerer i lymfoid stroma |
|
Metaplastisk thymom (< 40 rapporterte kasus i engelsk-språklig litteratur) |
|
|
|
Lipofibroadenom (sjelden, 6 rapporterte kasus) |
|
|
|
THYMUSKARSINOM (ca 20 % av epiteliale thymustumores) | |||
Plateepitelkarsinom (ca 70-80 % av thymuskarsiomene) |
|
|
|
Basaloid karsinom (<5 % av thymuskarsinomene) |
| P40+ og/eller KIT (CD117)+Immunostaining Negative for TTF1, nevroendokrine markører og NUT |
|
Lymfoepitelialt karsinom (1,3-6 % av thymuskarsinomene) |
| EBER-ish ikke nødvendig for diagnose, men positiv EBER-ish støtter diagnosen
| Tumorcellene er postivie for pan-CK, p63 og p40. Varierende positivitet for CD5 og CD117. |
NUT karsinom (andel NUT karsinom i mediastinum/thymus vanskelig å anslå siden disse også kan oppstå i lunge og vokse inn i mediastinum) |
|
|
|
Klarcellet karsinom (sjeldne; ca 25 rapporterte kasus) |
|
|
|
Lavgradig papillært karsinom (ca 3 % av thymuskarsinomene) |
| Ihk nødvendig for å utelukke metastase fra andre papillære svulster (lunge, pleura, gld. thyreoidea mm) |
|
Mucoepidermoid karsinom (ca 2,5 % av thymuskarsinomene) |
| Påvsning av MAML2 rearrangering støtter diagnosen, men fravær av MAML2 rearrangering utelukker ikke MEC |
|
Thymuskarsinom med adenoid cystisk karsinom (ACC) lignende trekk (sjelden, < 10 rapporterte kasus) |
| Ihk:
| Vanligst lokalisasjon: Fremre mediastinum |
Enterisk type adenokarsinom (<5 % av thymuskarsinomene) |
| Ihk: Uttrykk for minst en av flg markører: CK20, CDX2, MUC2. | Metastase fra kolorektalt adenokarsinom eller adenokarsinom i lunge (intestinal/enterisk type) må utelukkes |
Adenokarsinom NOS (<5 % av adenokarsinomene)
|
| Ihk nødvendig for å ekskludere metastaser/andre adenokarsinom i thymus
| Ihk:
|
Adenoskvamøst karsinom (insidens ukjent) |
| Ihk: Uttrykk av p63/p40 og/eller CK5/6 i plateepitelkomponent |
|
Sarkomatoid karsinom (ca 2,5-10 % av thymuskarsioneme) Carcinosarkom |
| Ihk I noen tilfeller nødvendig (epiteliale markører, CD117) |
|
Udifferensiert karsinom (2,5 % av thymuskarsinomene) |
|
| Ihk/molekylære analyser må også inkludere uttrykk av NUT eller BRG1 (SMARCA4) eller forandringer i NUT1 (rearrangering) eller SMARCA4 (tap) |
Thymus karsinom NOS |
|
|
|
NEVROENDOKRINE NEOPLASMER | |||
Typisk karsinoid |
| Ihk:
| |
Atypisk karsinoid |
| ||
Nevroendokrine karsinom | |||
Småcellet karsinom |
|
|
|
Storcellet nevroendokrint karsinom |
| Påvisning av inaktiverende TP53 mutasjon og/eller tap av RB1 kan være til diagnostisk hjelp i noen kasus |
|
Besvarelse av biopsier og operasjonsresektat med epiteliale thymussulster
Ved thymektomi bør kirurg merke preparatet slik at orientering bevares og medfølgende strukturer som innominate vener (høyre og venstre brachiocephalicus), lungevev, perikard og nervus phrenicus er tydelig identifiserbare. Ved umerket preparat tusjer patolog reseksjonsflatene, ev. med flere farger dersom orientering fremgår av makropreparatet.
I patologiremissen bør følgende fremgå: Pasient- og rekvirentidentifikasjon, relevante opplysninger om sykehistorie, i tillegg til radiologisk beskrivelse.
Besvarelse av små biopsier skal inneholde følgende: Type prosedyre/materiale, tumortype og subtype iht siste WHO klassifikasjon. Besvarelse av operasjonsresektat skal inneholde følgende informasjon:
- Type prosedyre (thymektomi, partiel thymektomi, annet)
- Tumors største diameter
- Histologisk type med subtype (se tabell….)
- Hvis thymom: Infiltrasjon/vekst gjennom kapsel skal angis (opvist/ikke påvist)
- Relasjon til eventuelle andre stukturer (mediastinalt fettvev, lungevev, mediastinale pleura, perikard, diafragma, andre sturkturer).,
- Tumors relasjon til reskesjonsrender (ufri/fri med korteste avstand)
- Karinfiltrasjon
- Lymfeknutestatus: totalt antall og antall med metastaser
- pTN (event pM)
- Eventuelle andre funn som fibrose, follikulær/epitelail hyperplasi, cystiske forandringer i tumor og andre forandringer
Anbefaling - Utredning av thymom:
- CT med intravenøs kontrast er førstevalg ved utredning av oppfylninger i nivå med thymus.
- MR toraks og PET-CT kan vurderes for å avklare spesifikke problemstillinger.
- TNM8-klassifikasjonssystemet anbefales også for thymomer.
- Dersom man etter radiologisk diagnostikk og tverrfaglig diskusjon konkluderer med operabilitet, er invasiv preoperativ histopatologisk diagnostikk ikke nødvendig.
- Histologisk undersøkelse av preoperativ nålebiopsi, evt cytologi, supplert med immunhistokjemi er vanligvis tilstrekkelig for diagnose, inkludert subtype.