Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere

7.3. Kombinert onkologisk behandling

Adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi

En rekke studier og metaanalyser har vist gevinst i overlevelse med kombinert kjemoterapi etter kirurgi sammenlignet med kirurgi alene (Bradbury et al., 2016). En studie av Intergroup JBR 10 (Winton et al., 2005) viste 5-års overlevelse på 69 % ved adjuvant cisplatin og vinorelbin mot 54 % ved kirurgi alene og danner grunnlaget for anbefalt kjemoterapiregime (A). Nyere studier har vist likeverdig effekt, men mindre toksisitet og enklere håndtering (ikke dag 8-behandling) av cisplatin/pemetreksed sammenlignet med cisplatin/vinorelbin for pasienter med ikke-plateepitelkarsinom (Kenmotsu et al., 2020; Kreuter et al., 2013). Studiene inkluderte ikke stadium IA og subgruppeanalyser på stadium IB (svulststørrelse 3-5 cm) viser ingen sikker gevinst (Butts et al., 2010). Pemetreksed bør ikke gis ved GFR under 45 ml/min, mens dosering av vinorelbin ikke påvirkes av redsert nyrefunksjon.

Dagens TNM8 er noe endret i forhold til TNM-systemet som ble benyttet da studiene ble gjennomført, men det anbefales likevel at adjuvant kjemoterapi tilbys pasienter som er i stadium IIA i henhold til TNM8 (svulststørrelse >4 cm). I studiene ble adjuvant behandling anbefalt startet innen 8 uker, men det er også data som tyder på at senere start (opp til 4 måneder postoperativt) gir forbedret prognose sammenlignet med ingen adjuvant behandling (Salazar et al., 2017).

Generelt anbefales adjuvant kjemoterapi kun til pasienter < 70 år, men det skal tas hensyn til pasientens biologiske alder (Fruh et al., 2008). Nyere data tyder på effekt også i høyere aldersklasser, karboplatin-basert terapi kan da vurderes (Cuffe et al., 2012). Det er lite evidens for nytte av vekstfaktorstøtte (G-CSF), men dette kan eventuelt vurderes ved nøytropeniproblematikk som vanskeliggjør opprettholdelse av doseintensitet (Genova, Rijavec, & Grossi, 2016).

Pasienter med operert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft vil kunne ha nytte av adjuvant behandling med EGFR-hemmeren osimertinib. Det er publisert en fase III-studie som randomiserte 682 opererte pasienter i stadium IB-IIIA til 3 års behandling med enten placebo eller med osimertinib 80 mg x1 p.o. (Wu et al., 2020). Pasientene kunne ha fått standard adjuvant kjemoterapi før randomisering. Sykdomsfri overlevelse to år etter randomisering var markert bedre i gruppen som fikk osimertinib (89 %) sammenlignet med placebogruppen (52 %). Forskjellen var tydeligst hos pasienter som hadde sykdomsstadium II eller III (HR 0,17). Totaloverlevelsestallene er foreløpig umodne. Dette behandlingsregimet er for tiden til vurdering i Nye metoder.

Også immunterapi synes å ha effekt som adjuvant behandling hos pasienter med operert ikke-småcellet lungekreft. I IMpower 101-studien ble 1005 pasienter i stadium IB til IIIA randomisert etter operasjon og standard adjuvant kjemoterapi til enten PD-L1-antistoffet atezolizumab (1200 mg iv hver 3. uke i inntil 1 år) eller observasjon (Felip et al., 2021). 3-års sykdomsfri overlevelse hos pasienter i stadium II-IIIA, og med PD-L1-uttrykk på minst 1% av tumorcellene, var 60 % i atezolizumab-behandlet gruppe, mot 48 % i observasjonsgruppen. For totalgruppen (stadium IB-IIIA og alle PD-L1-nivåer) var tilsvarende tall 58 % og 53 %. Totaloverlevelsesdata er foreløpig umodne. Dette behandlingsregimet er foreløpig ikke tatt til vurdering i Nye metoder.

Ved storcellet nevroendokrint karsinom anbefales adjuvant kjemoterapi også ved stadium IB, med cisplatin/etoposid (se avsnitt "Kjemoterapi" i kapittel Storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)).

Anbefaling - adjuvant kjemoterapi:

  • Kun aktuelt ved stadium II og IIIA (A).
  • Det gis fire kurer cisplatin + pemetreksed (ikke-plateepitelkarsinom) eller cisplatin + vinorelbin (plateepitelkarsinom, eller dersom pemetreksed ikke kan gis).
  • Start innen åtte uker fra operasjonstidspunkt.
  • Aktuelt hos pasienter ≤70 år i god allmenntilstand (ECOG 0-1).
  • ”Biologisk unge” >70 år bør vurderes for adjuvant kjemoterapi, karboplatin (AUC 6 om mulig) kan da være et alternativ til cisplatin.

Cis-vin-regime

Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate

Cis-vin-regime

Beh. dag

Stoff

Dose

Dag 1

Cisplatin

75 mg/m2 i.v.

Dag 1 + dag 8

Vinorelbin

30 mg/m2 i.v. ev. 60 mg/m2 p.o.

Ny kur gis dag 22

Ikke alle pasienter klarer å gjennomføre fire kurer (Winton et al., 2005). Hos eldre pasienter kan karboplatin erstatte cisplatin, da kan AUC 6 vurderes, alternativt AUC 5.

Cis-pem-regime

Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Regimet gis ikke ved plateepitelkarsinom-histologi.

Cis-pem-regime

Beh. dag

Stoff

Dose

Dag 1

Cisplatin

75 mg/m2 i.v.

Dag 1

Pemetreksed

500 mg/m2 i.v

Ny kur gis dag 22

Ikke alle pasienter klarer å gjennomføre fire kurer. Hos eldre pasienter kan karboplatin erstatte cisplatin, da kan AUC 6 vurderes, alternativt AUC 5.

Preoperativ kjemoterapi

Studier av neoadjuvant kjemoterapi angir økt overlevelse ved kombinasjonsbehandling (Song et al., 2010), men ikke i en slik grad at neoadjuvant behandling kan anbefales utenfor kliniske studier, og ikke bedre enn adjuvant kjemoterapi. Totalt sett er det derfor grunnlag for å anbefale adjuvant kjemoterapi framfor neoadjuvant kjemoterapi.

Anbefaling - neoadjuvant kjemoterapi:

  • Neoadjuvant behandling er ikke indisert som rutine.

Adjuvant (konsoliderende) kjemoterapi etter kurativ strålebehandling

En fase III-studie der docetaksel monoterapi ble gitt som konsoliderende behandling etter konkomitant kjemoradioterapi viste redusert overlevelse og økt toksisitet i docetaksel-armen (Hanna et al., 2008). En tilsvarende studie der docetaksel ble testet mot +/- gefitinib, ga en betydelig negativ overlevelse i gefitinib-armen (K. Kelly et al., 2008) (A). Det er ikke publisert studier med adjuvant behandling i st I og st II etter kurativ strålebehandling.

Anbefaling - adjuvant kjemoterapi etter stråleterapi:

  • Ingen adjuvant behandling er aktuell etter kurativ stråleterapi.

Behandling ved stadium III

I stadium III, der kirurgi er mulig, vil langtidsoverlevelsen variere avhengig av N-stadium og hvorvidt primærtumor er komplett fjernet. Ved peroperativt påvist N2-sykdom er prognosen bedre enn om N2 er diagnostisert preoperativt. Pasienter med preoperativt påvist cN2- (og evt N3-) sykdom skal rutinemessig ikke tilbys kirurgi, men er ved positive prognostiske faktorer aktuelle for kurativ strålebehandling. Den store heterogeniteten i sykdomsgruppen gjør at det ikke finnes en bestemt behandlingstilnærming som kan anbefales alle. Optimal behandling krever derfor tett samarbeid i multidisiplinære team.

Ubehandlet er prognosen i stadium III dårlig med 2 års overlevelse på 0-4 %, mens en metaanalyse viste ca 15 % 5-års overlevelse etter kombinert kjemoradioterapi (Aupérin et al., 2010) [A]. Nylig er det vist at konsoliderende immunterapi med preparatet durvalumab øker overlevelsen betydelig, og denne behandlingen er nå innført (se under).

Utfyllende informasjon om strålebehandling finnes i Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke-småcellet lungekreft.

Konkomitant (samtidig) kjemoradioterapi er funnet mer effektiv enn sekvensiell behandling (Bi & Wang, 2015) (A). Bivirkningene ved slik behandling kan være betydelige, og pasientene må derfor selekteres nøye. MR caput bør inngå i utredningen. Ved tvil om pasienten er i stand til å gjennomføre konkomitant behandling, bør heller sekvensiell behandling velges, alternativt stråleterapi alene (D. De Ruysscher et al., 2009).

Konkomitant kjemoradioterapi etterfulgt av immunterapi

Ved konkomitant behandling gis kjemoterapi samtidig med strålebehandling, 2 Gy x 30-33. Ved store svulster som ikke ligger i nærheten av kritiske strukturer (hjerte, øsofagus, plexus) kan man overveie å eskalere dosen til 70 Gy. Pasienter som ikke er kandidat for kjemoradioterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35, totalt 66 – 70 Gy. Det er ikke konsensus hvilket kjemoterapiregime som er best (Bi & Wang, 2015). Vanligst brukt er 2 kurer platinumbasert kjemoterapi gitt med 3 ukers intervall (C). I Norge anbefales PV-regimet (se avsnitt "PV-regime" i kapittel Onkologisk behandling), eventuelt cisplatin/vinorelbin. Første kur gis fra første eller andre strålebehandlingsdag. Vekstfaktorstøtte (G-CSF) er i noen eldre kjemoradiasjons-studier med småcellet lungekreft vist å kunne gi økt lungetoksisitet og betydelig trombocytopeni (Bunn et al., 1995). Imidlertid er det svært begrenset med data ved NSCLC, og med moderne små strålefelt er trolig risikoen liten. Noen argumenterer for bruk av G-CSF ved neutropeni etter første kur, og dette er nå også implementert i enkelte internasjonale retningslinjer (Arrieta et al., 2020; Benna et al., 2020).

I en stor fase III-studie, «PACIFIC» ble opp til 12 måneders konsoliderende behandling med immunterapi med PD-L1-hemmeren durvalumab gitt til pasienter med lokalavansert ikke-resektabel sykdom etter konkomitant kjemoradiasjon (Antonia et al., 2017). Median progresjonsfri overlevelse var signifikant bedre med durvalumab versus placebo, med henholdsvis 16,8 måneder versus 5,6 måneder, p< 0.0001. Overlevelsesdata etter median 25 måneders oppfølgningstid viste to-års overlevelse på 66,3 % i gruppen som fikk durvalumab mot 55,6 % i gruppen som fikk placebo (Antonia et al., 2018). Antall og alvorlighetsgrad av bivirkninger var sammenlignbare i de to armene. Pneumonitt eller strålepneumonitt hos pasienter som mottok durvalumab var for det meste lavgradig med få og et sammenlignbart antall grad 3- eller 4-tilfeller i de to gruppene. 46,8 % hadde fortsatt respons på immunterapi etter 18 måneder.

Durvalumab har markedsføringstillatelse til behandling av lokalavansert, inoperabel, ikke-småcellet lungekreft med PD‑L1-uttrykk ≥1 %, og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Durvalumab (Imfinzi) kan innføres til behandling av lokalavansert, inoperabel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos voksne hvor tumor uttrykker PD-L1 ≥ 1 % av tumorcellene og med sykdom som ikke har progrediert etter platinabasert kjemoradiasjon.»

Durvalumab gis som intravenøs infusjon, 10 mg/kg hver 2. uke eller 1500 mg hver 4. uke, og bør startes innen 42 dager etter siste strålefraksjon. Det ble vist at tidlig oppstart korrelerer med bedre overlevelse ved at pasienter som ble randomisert innen 14 dager etter siste strålefraksjon hadde en HR=0,42, mot HR=0,81 ved randomisering senere enn 14 dager (Antonia et al., 2018). CT toraks/øvre abdomen som baseline 2-3 uker etter gjennomført kjemoradiasjon bør derfor tilstrebes. Behandlingen gis i inntil 1 år, eller til uakseptabel toksisitet (se kapittel Immunterapi: bivirkninger, behandlingsvarighet og annet) eller tilbakefall.

Skjematisk kan behandlingsopplegget framstilles som i Figur 19.

Lungekreft - Radiokjemoimmunoterapi for inoperabel stadium III NSCLC.png
Figur 19: Radiokjemoimmunoterapi for inoperabel stadium III NSCLC

Sekvensiell kjemoradioterapi stadium III

Ved tvil om toleransen for konkomitant kjemoradioterapi kan sekvensiell behandling gis med kjemoterapi før strålebehandling. Et platinumbasert kjemoterapi regime er anbefalt, 2 kurer før start av stråling (C). Pasienter som ikke er kandidat for tillegg med kjemoterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 – 35. Immunterapi med durvalumab i inntil 1 år som beskrevet over bør vurderes også i disse situasjonene.

Anbefaling - kjemoradioimmunoterapi ved stadium III:

  • Konkomitant kjemoradioterapi anbefales: 2 Gy x 30-33 med to platinumbaserte cellegiftkurer med tre ukers intervall under strålebehandling.
  • Durvalumab gis hos pasienter som ikke har progrediert etter kjemoradioterapi, og som har PD-L1-uttrykk i ≥ 1 % av tumorcellene, 10 mg/kg hver 2. uke eller 1500 mg hver 4. uke i inntil 12 måneder.

Sist faglig oppdatert: 23. desember 2021