8.4. Målrettet behandling

EGFR-mutasjon

Den viktigste prediktor for effekt av EGFR-hemmende behandling med EGFR-TKI er aktiverende EGFR-mutasjoner (Mut+), se f.eks. (Lynch et al., 2004). I non-plateepitelkarsinomer er andelen EGFR-positive i Norge ca 10 % (Nasjonalt kvalitetsregister for lungekreft). De vanligste mutasjonene er delesjoner i ekson 19, og punktmutasjonen L858R i ekson 21. Men ca 10 % av såkalte aktiverende mutasjoner forekommer som andre forandringer i eksonene 18, 19, 20 og 21. Insersjoner i ekson 20 er også aktiverende mutasjoner, men har oftest liten eller ingen nytte av dagens EGFR-TKI og kan være aktuelle for annen målrettet behandling (se "Uvanlige mutasjoner i EGFR-genet").

I Norge anbefales testing for EGFR-mutasjon som rutine hos alle pasienter med ikke-småcellet ikke-plateepitelkarsinom (se 6.9.9). Det er viktig å være klar over at osimertinib gitt etter immunterapi gir en ikke ubetydelig risiko for alvorlig pneumonitt, og man bør derfor avvente mutasjonssvar for å eventuelt kunne gi dette i første linje (Schoenfeld et al., 2019). Immunterapi i første linje uten EGFR-svar bør altså unngås, spesielt ved høy sannsynlighet for mutasjonspositivitet (lite- eller aldrirøykende pasient). Dersom det haster å komme i gang med behandling kan man f.eks. starte med kjemoterapi uten immunterapi første kur. Immunterapi etter osimertinib er ikke vist å gi økt pneumonittrisiko.

Gefitinib, erlotinib, afatinib, dakomitinib og osimertinib har alle markedsføringstillatelse som førstelinjebehandling for pasienter med avansert EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft. Gefitinib , erlotinib og afatinib oppfattes som tilnærmet likeverdige preparater (T. S. Mok et al., 2009; Rosell et al., 2012; Sequist et al., 2013), mens dakomitinib har noe lengre effektvarighet men mer bivirkninger (Y. L. Wu et al., 2017).

En fase III-studie randomiserte ubehandlede pasienter med EGFR-mutasjon til enten EGFR-hemmeren osimertinib, eller standard-behandling med enten gefitinib eller erlotinib (Soria et al., 2018). Overkrysning til osimertinib var mulig for de som ble randomisert til standard behandling. Median PFS var signifikant bedre for osimertinib med 18,9 måneder versus 10,2 måneder for standard behandling. PFS for pasienter med hjernemetastaser ved studieinklusjon var 15,2 måneder for osimertinib versus 9,6 måneder for standard behandling. CNS-progresjon tilkom hos 6 % i osimertinib-armen versus 15 % i standard-armen. Median OS for pasienter som fikk osimertinib var 38,6 måneder, mot 31,8 måneder i standard-armen (Ramalingam et al., 2020). Osimertinib har en relativt gunstig bivirkningsprofil; i denne studien ble det rapportert en forekomst av grad 3 eller høyere bivirkninger hos 42 % av pasientene som fikk osimertinib, mot 47 % av pasientene som mottok gefitinib eller erlotinib.

Beslutningsforum vedtok 22.3.2021 følgende:

«Osimertinib (Tagrisso) innføres til førstelinjebehandling av lokalavansert eller metastatisk EGFR-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato.»

Osimertinib oppfattes å ha tydelig bedre effekt, ikke minst intracerebralt, og en mildere bivirkningsprofil enn de andre EGFR-hemmerne. Norsk lungekreftgruppe vurderer derfor osimertinib som førstevalg. Ved toksisitet eller annen grunn til bytte av EGFR-hemmer, bør valg gjøres basert på pris og antatt toleranse.

Også pasienter med hjernemetastaser kan være aktuelle for primær behandling med osimertinib, spesielt dersom stereotaksi ikke er aktuelt. Disse bør følges med regelmessig MR caput (Ando et al., 2020; S. M. Gadgeel et al., 2016; Page et al., 2020; Solomon et al., 2018; Y. L. Wu et al., 2018).

Uvanlige mutasjoner i EGFR-genet

Med få unntak har alle fase III-studier med EGFR-TKI ekskludert pasienter med andre EGFR-mutasjoner enn de vanlige del19 og L858R. Derfor er det begrenset kunnskap om effekten av EGFR-TKI ved såkalte uvanlige mutasjoner, som forekommer hos 10-15 % av alle med EGFR-mutert lungekreft.

I en post-hoc-analyse ble 38 pasienter med enten L861Q-, S768I- eller G719X-mutasjoner som var behandlet med afatinib samlet fra tre studier (en enkeltarm og to randomiserte studier). Den objektive responsraten var 71,1 % og PFS var 10,7 måneder, noe som førte til FDA-godkjenning av afatinib for disse spesifikke mutasjonene (i tillegg til de vanlige mutasjonene) (J. C. Yang et al., 2015). I samme analyse var det også en gruppe på 23 pasienter med ekson 20-insersjoner. Hos disse var objektive responsrate på afatinib kun 8,7 % og PFS 2,7 måneder. Lignende resultater ble rapportert fra en database med pasienter inkludert i ulike kliniske studier og programmer for utvidet tilgang (127 pasienter med uvanlige mutasjoner og 77 med ekson 20-insersjoner) (J. C. Yang et al., 2020; J. C. Yang et al., 2015).

Osimertinib har blitt evaluert hos pasienter med uvanlige mutasjoner i en prospektiv koreansk enarmet studie (J. H. Cho et al., 2020). Av 36 pasienter hadde 50 % objektiv respons og median PFS var 8,2 måneder. I en nordisk post-hoc analyse av 11 pasienter med uvanlige mutasjoner, behandlet med osimertinib i enten første eller senere linjer fant man en signifikant lengre median PFS hos pasienter med dobbelmutasjoner der G719X var en av mutasjonerene, sammenlignet med gruppen med singelmutasjoner (13,7 måneder versus 3,5 måneder, p=0,003) (Eide et al., 2022). Total overlevelse reflekterte PFS-resultatene (henholdsvis 29,3 måneder vs 7,5 måneder, p=0,001, for sammensatte mutasjoner vs andre mutasjoner). Blant 11 pasienter med hjernemetastaser ved start osimertinib, ble intrakranielle responser observert på tvers av alle grupper, og den totale intrakraniale responsraten var 36,4 %.

Insersjoner i EGFR-genets ekson 20 resulterer også i ligand-uavhengig EGFR signalering men induserer som oftest «steric hindrance» som blokkerer TKI-binding, og EGFR-TKI’ene nevnt over vil ha liten eller ingen effekt. Et mulig unntak er insersjonen  A763_Y764 insFQEA, hvor det har vært flere rapporter om respons ved bruk av osimertinib (van Veggel et al., 2020; J. Y. Wu, Yu, & Shih, 2019). Antistoffet amivantamab har i en fase I-studie med 81 tidligere behandlede pasienter med ekson 20-insersjoner gitt responsrater på 40 %, median responsvarighet på 11,1 mndr, og median progresjonsfri overlevelse på 8,3 mndr (Park et al., 2021). En stor andel av pasientene utviklet utslett (86 %) og paronykier (45 %), men grad 3-4 hendelser var relativt sjeldne. Antistoffet gis ukentlig (1050 mg eller 1400 mg, ved vekt under eller over 80 kg) de første 4 ukene, deretter hver 2. uke til progresjon eller uakseptabel toksisitet.

Beslutningsforum vedtok 19.6.2023 følgende:

«1. Amivantamab (Rybrevant) innføres ikke til behandling av voksne pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) ekson 20 innsettingsmutasjon, etter at platinabasert behandling har mislyktes.

2. Det er ikke dokumentert en klinisk nytte som står i forhold til prisen på legemidlet.

3. Sykehusinnkjøp bes gjenoppta forhandlingene med leverandør.»

Totalt sett er det rimelig å forsøke afatinib ved uvanlige mutasjoner utenom insersjoner i ekson 20, på bakgrunn av mer robuste data, men osimertinib kan også forsøkes, spesielt ved toksistetsproblematikk med afatinib. Førstelinjebehandling hos pasienter med ekson 20-insersjoner (med unntak av insersjonen  A763_Y764 insFQEA  som nevnt over) bør være kjemoterapi som karboplatin/pemetreksed, uavhengig av PD-L1-uttrykk pga liten sannsynlighet for effekt av immunterapi.

Bivirkninger ved EGFR-behandling

Bivirkningene ved EGFR-TKI inkluderer hudbivirkninger i ansikt og overkropp, noen utvikler også diare. Behandling med steroidsalve/krem, evt systemisk tetracyclin vil være aktuelt (Thatcher et al., 2009). Diarre kan håndteres med loperamid, alternativt opiumdråper (Dropizol®). Hos noen er bivirkningene av en slik grad at dosereduksjon eller bytte til en annen EGFR-TKI kan være aktuelt.

Oppfølgning under EGFR-behandling

Pasienter som starter EGFR-TKI kan rask utvikle bivirkninger, og bør etter få uker settes opp til en klinisk kontroll med blodprøver (tellinger, nyre- og leverprøver) samt EKG for vurdering av QT-tid. CT-evaluering anbefales hver 3. måned iallfall første år, før eventuelt lengre intervall. MR caput bør tas før oppstart, men påviste metastaser trenger ikke automatisk lede til stråleterapi (se avsnitt "Hjernemetastaser" i Palliativ strålebehandling). MR caput tas regelmessig (hver 3. måned) ved kjente hjernemetaser, og med lav terskel ved mistanke om tilkomst av hjernemetastaser.

Behandling etter progresjon på EGFR-hemmere

Osimertinib har markedsføringsgodkjennelse til bruk for pasienter med påvist T790M-mutasjon som har progrediert på minst en linje EGFR-hemmer, på bakgrunn av en fase III-studie var det bedret median progresjonsfri overlevelse med osimertinib (10,1 måneder mot 4,4 måneder med platinumdublett) (T. S. Mok et al., 2017). Færre pasienter i osimertinib-gruppen fikk grad 3-5-bivirkninger (23 % mot 47 %).

Beslutningsforum vedtok 22.3.2021 følgende:

«Osimertinib (Tagrisso) innføres til behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk EGFR T790M-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.05.2021, da ny pris kan gjelde fra denne dato.»

Osimertinib anbefales derfor ved progresjon hos EGFR-positive som ikke har fått osimertinib i førstelinje og som har påvist T790M-mutasjon i biopsi (eventuelt i blodprøve) tatt etter progresjon.

Ved progresjon etter osimertinib, eller ved ikke påvist T790M-mutasjon hos pasienter behandlet med annen EGFR-TKI enn osimertinib i førstelinje, anbefales karboplatin i kombinasjon med pemetreksed. Immunterapi har ikke vist overbevisende effekt hos EGFR-positive tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk (Arter & Nagasaka, 2024; Lisberg et al., 2018). Docetaksel kan eventuelt forsøkes i tredjelinje. Kliniske studier kan være et godt alternativ.

ALK-translokasjon

Flere medikamenter som spesifikt hemmer ALK-kinasen er nå tilgjengelige eller under utvikling. Alle tilgjengelige medikamenter kan brukes basert på IHK-svar uten FISH-bekreftelse.

Det første preparatet som fikk markedsføringstillatelse er krizotinib (Xalkori®). En randomisert fase III-studie viste at krizotinib gav en lengre progresjonsfri overlevelse (10,9 mndr) sammenlignet med kjemoterapi (7,0 mndr) (Solomon et al., 2014).

Ceritinib (Zykadia ®) har også markedsføringstillatelse i førstelinje basert på en randomisert fase III-studie som viste lengre PFS (16,6 måneder) enn med kjemoterapi (8,1 måneder) (Soria et al., 2017).

Både krizotinib og ceritinib har positivt vedtak fra Beslutningsforum for bruk i førstelinje, men disse er ikke lenger førstevalg.

Alektinib (Alecensa ®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft både i første linje, og etter tidligere behandling med krizotinib (S. H. Ou et al., 2016; A. T. Shaw et al., 2016). Standarddosering er 600 mg x2 (8 kapsler à 150 mg). I førstelinjestudien var median progresjonsfri overlevelse for alektinib 25,7 måneder, mot 10,4 måneder for krizotinib (Peters et al., 2017). I alektinib-gruppen fikk 12 % hjernemetastaser, mot 45 % av de krizotinib-behandlede. Grad 3-5-bivirkninger var hyppigere hos de krizotinib-behandlede (50 % mot 41 %). Senere oppdatering av denne studien viste progresjonsfri overlevelse for alektinib på 34,8 måneder, mot 10,9 måneder for krizotinib. Som nevnt over (8.1.2) kan pasienter med hjernemetastaser på diagnosetidspunkt starte behandling med alektinib og følges med MR caput i stedet for bestråling (S. M. Gadgeel et al., 2016).

Beslutningsforum vedtok 25.6.18 følgende:

«Alektinib (Alecensa®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).»

Alektinib hos pasienter som tidligere er behandlet med krizotinib er til vurdering i Nye metoder, men beslutning er ikke fattet.

Brigatinib (Alunbrig ®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft både i første linje, og etter tidligere behandling med krizotinib (Camidge et al., 2018; Camidge et al., 2020; Huber et al., 2020; D. W. Kim et al., 2017). Standarddosering startes med en uke med 90 mg x1 etterfulgt av 180 mg x1 (1 kapsel av respektiv styrke), dette er vist å redusere riskiko for pneumonitt. I førstelinjestudien var median progresjonsfri overlevelse for brigatinib 24.0 måneder, mot 11.0 måneder for krizotinib (Camidge et al., 2020). Hos pasienter med hjernemetastaser ved inklusjon i studien (n=96) var responsraten 78 % hos pasienter som fikk brigatinib, mot 26 % hos dem som fikk krizotinib. Som nevnt over (8.1.2 Hjernemetastaser side 124) kan pasienter med hjernemetastaser på diagnosetidspunkt starte behandling med brigatinib og følges med MR caput i stedet for stråling av hjerne.

Beslutningsforum vedtok 15.2.21 følgende:

«1. Brigatinib (Alunbrig) innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Legemiddelet skal inngå i anbud og kan tas i bruk fra avtalestart som er 01.07.2021.Alektinib (Alecensa®) kan innføres til førstelinjebehandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).»

Lorlatinib (Lorviqua ®) har markedsføringstillatelse til behandling av ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft både i første linje, og etter tidligere behandling med ALK-hemmer. I førstelinjestudien var progresjonsfri overlevelse etter 12 mndr 78 % for lorlatinib, mot 39 % måneder for krizotinib (Lisberg et al., 2018; A. T. Shaw et al., 2020). Kumulativ insidens av hjernemetastaser etter 12 mndr var 2,8 % med lorlatinib, mot 33,2 % med krizotinib.

Beslutningsforum vedtok 23.5.22 følgende:

«1. Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av voksne pasienter med ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke tidligere er behandlet med en ALK-hemmer.
2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.
3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Lorlatinib er også studert etter progresjon på andre ALK-hemmere, og viser effekt også etter alektinib og brigatinib (Solomon et al., 2018), se avsnitt "Behandling ved progresjon på ALK-hemmer" .

Utfra foreliggende data oppfattes brigatinib, alektinib og lorlatinib som likeverdige preparater til bruk i førstelinje for ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft. Siden lorlatinib er det eneste preparatet som har vist robust effekt etter alektinib eller brigatinib, og også har en litt mindre gunstig bivirkningsprofil, anbefales enten alektinib eller brigatinib som førstelinjebehandling, og pris vil være førende for valg mellom disse to.

Bivirkninger ved ALK-behandling

Vanlige bivirkninger med krizotinib inkluderer synsforstyrrelser (lysglimt), mage-/tarmproblematikk og stigning i leverenzymer. Dosereduksjon kan være nødvendig.

Alektinib har en gunstig bivirkningsprofil, men muskelsmerter er vanlig. Brigatinib kan gi interstitiell lungesykdom/pneumonitt med alvorlige symptomer innen få dager etter oppstart, men risikoen er redusert når man starter med 90 mg i en uke før overgang til 180 mg daglig (Camidge, Pabani, Miller, Rizvi, & Bazhenova, 2019).

Brigatinib kan gi «early onset pulmonary events», med utvikling av dyspne og hypoksi I løpet av de først 7 dagene på medikament (Ng et al., 2020). Forekomsten er lavere med en start-dose på 90 mg første uke, rapportert hyppighet er da 4,5 %, med 3 % i grad 3 eller verre. Disse symptomene er vanligvis ikke uttrykk for pneumonitt, gir seg ofte av seg selv, men det kan bli behov for å pause medikamentet eller avvente videre opptrapping. I alvorlige tilfeller kreves oksygentilskudd. Pasienter skal derfor informeres om viktigheten av å holde seg til startdosenivået første uke og også gis beskjed om å ta kontakt med sykehus ved utvikling av dyspne.

I førstelinjestudien med lorlatinib ble kognitive bivirkninger rapportert hos 21 %, mot 6 % med krizotinib, og lipidforstyrrelser (hyperkolesterolemi hos 70 % og triglyseridemi hos 64 %) forekom også relativt hyppig (A. T. Shaw et al., 2020).

Behandling ved progresjon på ALK-hemmer

Brigatinib har markedsføringstillatelse til bruk etter krizotinib, basert blant annet på en fase 2-studie, som randomiserte 222 krizotinib-refraktære pasienter til to ulike doseringsregimer av brigatinib (Huber et al., 2020; D. W. Kim et al., 2017). I den aktuelle doseringsvarianten (90 mg daglig i 7 dager, etterfulgt av 180 mg daglig), var ORR 56 %, PFS 16,7 måneder og bivirkningene var relativt moderate. Denne behandlingen ble vurdert i Beslutningsforum 21.10.19 med følgende vedtak:

«Brigatinib (Alunbrig) kan innføres til behandling av voksne pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK) positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) tidligere behandlet med krizotinib.»

Alektinib har også markedsføringstillatelse til bruk etter krizotinib, basert blant annet på en liten fase III-studie som randomiserte 119 pasienter 2:1 til enten alektinib eller kjemoterapi (pemetreksed eller docetaksel). PFS var 10,9 mndr med alektinib mot 1,4 mndr med kjemo. Intrakraniell responsrate var 67 % med alektinib mot 0 % med kjemoterapi (Wolf et al., 2022). Alektinib som slik andrelinjebehandling er ikke vurdert i Beslutningsforum.

Ved progresjon på alektinib enten som første- eller andrelinje er den vanligste årsaken til resistens en sekundær punktmutasjon, G1202R. Lorlatinib er rapportert å være virksom tross tilstedeværelse av G1202R, og er vist å gi responsrater i området 30-40 % etter progresjon etter non-krizotinib ALK-hemmer (A. T. Shaw, Solomon, Besse, et al., 2019; Solomon et al., 2018). Lorlatinib har også god hjernepenetranse, med ca 50 % CNS-respons hos pasienter med hjernemetastaser og som hadde progrediert etter non-krizotinib ALK-hemmer. Lorlatinib gis som en tablett daglig, 100 mg. Bivirkninger inkluderer påvirkning av lipidstoffskiftet, samt mentale/kognitive endringer. Dosereduksjon til 75 mg x1, evt til 50 mg x1 kan være nødvendig.

Lorlatinib til bruk etter alektinib ble vurdert i Beslutningsforum 14.12.20 med følgende vedtak:

«Lorlatinib (Lorviqua) innføres til behandling av ALK-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) i andre- eller senere linjer. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.»

Ingen av de andre tilgjengelige ALK-hemmerne er vist å ha effekt mot G1202R-mutasjonen. Brigatinib er rapportert å kunne gi responser hos enkeltpasienter med progresjon etter alektinib, men effekiten er generelt begrenset (Hochmair et al., 2019; S. I. Ou et al., 2022).

Ved progresjon etter lorlatinib anbefales karboplatin i kombinasjon med pemetreksed. Immunterapi har ikke vist overbevisende effekt hos ALK-positive tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk. Docetaksel kan eventuelt forsøkes i neste linje. Kliniske studier kan være et godt alternativ.

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i Histopatologisk diagnostikk.

Forekomsten av BRAF-mutasjoner er rundt 2%, og finnes både hos røykere og aldri-røykere. Kombinasjonen av BRAF-hemmeren dabrafenib og MEK-hemmeren trametinib har nå markedsføringstillatelse ved BRAF^V600-positiv lungekreft uansett linje. Det er kun punktmutasjoner i kodon 600 (V600E/K/X) som gir behandlingsrespons med dagens BRAF/MEK-hemmere, disse utgjør ca 50 % av alle BRAF-mutasjoner som detekteres ved ikke-småcellet lungekreft.

I en ikke-randomisert fase II-studie ble 57 BRAF^V600-muterte pasienter som hadde progrediert etter platinumdublett behandlet med kombinasjonen dabrafenib og trametinib (Planchard et al., 2016). Man fant en responsrate på 68,4 %, progresjonsfri overlevelse på 10,2 måneder og median overlevelse 18,2 mndr. Oppdaterte tall viste 5-årsoverlevelse på 19 % (Planchard et al., 2022). Bivirkningsfrekvensen var relativt høy, med 49 % grad 3-4. Pyreksi var hyppigst (56 %), fulgt av kvalme/diaré, asteni og nedsatt apetitt. Grad 3-4-nøytropeni ble sett hos 8 %, og hyponatremi hos 10 %.

I samme studie ble det også inkludert en kohort med 36 behandlingsnaïve BRAF muterte pasienter med lokalavansert eller metastatisk sykdom som mottok kombinasjonsbehandling med dabrafenib og trametinib (Planchard et al., 2017). Responsraten var 64 %, median PFS 10,8 måneder, median overlevelse 17,3 måneder og 5-årsoverlevelse 22 %. Bivirkningsprofilen var som hos tidligere behandlede.

Dabrafenib (150 mg x2) kombinert med trametinib (2 mg x1) har markedsføringstillatelse ved BRAF-mutert ikke-småcellet lungekreft både i første og senere linjer.

Kombinasjonen dabrafenib/trametinib ble vurdert av Beslutningsforum 22.5.23 med følgende konklusjon:

«1. Dabrafenib (Tafinlar) og trametinib (Mekinist) i kombinasjon innføres til behandling av voksne pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft med en BRAF V600-mutasjon.

2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

3. Behandlingen kan tas i bruk fra beslutningstidspunktet.»

Det synes utfra foreliggende data rimelig å anbefale dabrafenib/trametinib i førstelinje hos behandlingsnaïve pasienter med BRAF V600-mutasjon, mens denne kombinasjonen også er aktuell hos pasienter med BRAF-mutasjon som har fått annen behandling tidligere.

Ved progresjon på BRAF-hemmer gitt i førstelinje anbefales (kjemo-)immunterapi som ved førstelinjes behandling av ikke-mutert ikke-småcellet lungekreft. Immunterapi alene kan forsvares ved høyt PD-L1-uttrykk da responsratene ser ut til å tilsvare de man ser ved ikke-mutert lungekreft (i motsetning til ved f.eks. EGFR-mutasjoner) (Gibson et al., 2023; Guisier et al., 2020).

ROS1-translokasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i Histopatologisk diagnostikk. Som for EGFR og ALK forekommer ROS1-translokasjoner nærmest utelukkende i adenokarsinomer. Krizotinib hemmer aktivert ROS1, og har markedsføringstillatelse for førstelinjes-behandling eller etter annen behandling der denne aberrasjonen er påvist. I en ikke-randomisert studie med 50 pasienter med påvist ROS1-rearrangement som ble behandlet med krizotinib var responsvarighet 17,6 mndr og responsraten var 72 % (A. T. Shaw et al., 2014). Testing for ROS1 gjøres nå rutinemessig av alle med ikke-småcellet lungekreft av ikke-plateepitelkarsinomtype, altså samme populasjon som testes for ALK- og EGFR-mutasjoner.

Krizotinib ved ROS1-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 23.4.18 med følgende konklusjon:

«Krizotinib (Xalkori®) kan innføres til behandling av ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft.»

Entrektinib er en tyrosinkinasehemmer som inhiberer både TRK- og ROS1-kinasene, og har god CNS-penetrans (Doebele et al., 2020; Drilon, Siena, et al., 2020; Drilon et al., 2017). I en sammenstilling av data fra tre tidlig-fasestudier med entrektinib ved ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft, fant man en respons hos 41 av 53 pasienter (77 %), og median responsvarighet på 24,6 måneder. Vektøkning og nøytropeni var de hyppigst forekommende grad 3-4-bivirkningene (Drilon, Siena, et al., 2020). I en oppdatering av disse studiene med totalt 161 pasienter ble det rapportert om responsrate på 67 %, median PFS 15,7 måneder og 81 % av pasientene var i live 12 måneder etter oppstart behahdling. Intrakraniell respons ble sett hos 19 av 24 pasienter (79 %) med median intrakraniell responsvarighet på 12,9 måneder. Bivirkningsprofilen var ikke endret (Dziadziuszko et al., 2021).

Entrektinib ved ROS1-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 13.12.21 med følgende konklusjon:

«1. Entrectinib (Rozlytrek) innføres til behandling av lokalavansert eller metastatisk ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft som ikke tidligere er behandlet med ROS1-hemmere.

2. Innføringen er knyttet til en alternativ prisavtale, der tilbudt pris ved denne indikasjonen, forutsetter innføring av entrektinib (Rozlytrek) til behandling av pasienter over 12 år som har lokalavansert eller metastatisk kreft med NTRKfusjonspositive solide svulster.

3. Det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne midlertidige innføringen.

4. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.01.2022 da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Lorlatinib har effekt hos krizotinib-refraktær ROS1-positiv sykdom, men er ikke vurdert i Nye Metoder for denne indikasjonen (A. T. Shaw, Solomon, Chiari, et al., 2019). Ceritinib har effekt som førstelinjes ROS1-behandling, men har ikke ROS1-godkjenning (S. M. Lim et al., 2017).

Andre godkjente ALK-hemmere er ikke funnet å være virksomme ved ROS1-positiv sykdom. Kjemoterapi kombinert med immunterapi som ved førstelinjes behandling av ikke-mutert ikke-småcellet lungekreft anbefales ved progresjon på ROS1-hemmer. Immunterapi alene direkte etter ROS1-hemmer anbefales ikke grunnet antatt lave responsrater tross eventuelt høyt PD-L1-uttrykk.

Entrektinib og krizotinib er ikke sammenliknet direkte i kliniske studier for ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft. Real-world-data på krizotinib sammenlignet med studiedata på entrektinib tydet på en viss overlegenhet av entrektinib (Doebele et al., 2021). Foreliggende data, både CNS-effektivitet og en noe mer gunstig bivirkningsprofil, gjør at det er grunnlag for å anbefale entrektinib over krizotinib som førstevalg som førstelinjebehandling ved ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft.

NTRK-translokasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i Histopatologisk diagnostikk.

Genrearrangering som involverer nevrotrofin kinasegener (NTRK1, NTRK2, NTRK3) forekommer med en frekvens på ca 0,24 % ved ikke-småcellet lungekreft (Westphalen et al., 2021), og forårsaker uttrykk av konstitutivt aktive fusjonsproteiner med tropomyosin-reseptorkinase (TRKA/B/C) som er onkogene drivere av tumorvekst. Flere TRK-hemmere er utviklet, blant andre entrektinib og larotrektinib som begge er EMA-godkjente (Doebele et al., 2020; Hong et al., 2020).

Entrektinib er også aktuell for ROS1-positiv ikke-småcellet lungekreft (se 8.4.4). Entrektinib har indikasjon som monoterapi til pasienter med solide tumorer med påvist NTRK-genfusjon uten tilfredsstillende behandlingsalternativer. Median responsvarighet med entrektinib er rapportert å være 10 måneder, men med vide konfidensintervall (95 % 7,1 måneder til ikke estimerbar), og median PFS 11,2 måneder (Doebele et al., 2020). I denne studien hadde 27 % hjernemetastaser, og 10 av 54 pasienter hadde ikke-småcellet lungekreft.

I en studie hvor 159 NTRK-positive pasienter (12 med ikke-småcellet lungekreft) ble behandlet med larotrektinib, fant man en responsrate på 79 %, median responsvarighet på 35 måneder og median PFS 28 måneder (Hong et al., 2020). I denne studien var 31 % av pasientene barn og 8 % hadde hjernemetastaser. Direkte sammenligning av dataene mellom disse to studiene skal man dermed være forsiktig med.

TRK-hemmere har generelt betydelig mindre forekomst av bivirkninger enn cellegift, men vektøkning og anemi er hyppigst rapporterte.

Entrektinib ved NTRK-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 13.12.21 med følgende konklusjon:

«1. Entrektinib (Rozlytrek) innføres midlertidig som monoterapi til behandling av voksne og pediatriske pasienter fra 12 års alder som har solide tumorer som uttrykker nevrotrofisk tyrosinreseptor kinase (NTRK)-genfusjon,

• og som har en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, og

• som ikke har mottatt tidligere behandling med NTRK-hemmer

• som ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer

2. Beslutningen er knyttet til en alternativ prisavtale som innebærer at prisen på legemiddelet starter på et redusert nivå og deretter kan følge den dokumenterte effekten.

3. Leverandør skal levere ny dokumentasjon før ny vurdering gjennomføres. En beskrivelse av dokumentasjonen legges fram for Bestillerforum for nye metoder som vurderer om det er tilstrekkelig grunnlag for en ny vurdering.

4. Det forutsettes at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne midlertidige innføringen.

5. Behandlingen kan tas i bruk fra 15.01.2022, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Larotrektinib er ikke vurdert av Beslutningsforum.

Pasienter som progredierer på standardbehandling (immunterapi med eller uten kjemoterapi) og som har NTRK-rearrangering bør tilbys TRK-hemmer.

MET-aberrasjon

I ikke-småcellet lungekreft kan forandringer i MET-genet være en primær driver, enten i form av spleise-mutasjoner som medfører fusjon mellom ekson 13 og 15 («ekson 14-skippingmutasjoner»), eller ved amplifikasjon av genet. Amplifikasjon av genet er også assosiert med primær eller sekundær resistens under behandling med målrettet behandling mot f.eks. EGFR-mutasjoner eller ALK-translokasjoner. Det er utviklet MET-hemmere, to har markedsføringsgodkjennelse; kapmatinib og tepotinib. Begge har kun indikasjon som andrelinjebehandling ved påvist MET ekson 14-skippingmutasjoner. Krizotinib har også en viss effekt mot MET-forandringer, men er ikke EMA-godkjent for denne indikasjonen.

I en ikke-randomisert fase II-studie ble pasienter med MET ekson 14-skippingmutasjon behandlet med kapmatinib 400 mg x2 til progresjon (Wolf et al., 2020). 69 av pasientene var tidligere behandlet med 1-2 linjer systemisk behandling, hos disse var responsraten 40 % og responsvarigheten 9,7 mndr. Hos 28 tidligere ubehandlede pasienter var responsraten 68 % og responsvarigheten 12,6 mndr. Perifert ødem og kvalme var hyppigste bivirkninger, hos henholdsvis 51 % og 45 %, de fleste av grad 1-2. Kapmatinib er også studert hos pasienter med MET-aberrasjoner (15 med ekson 14-skippingmutasjon, og 5 med med MET-amplifikasjon) som progredierte på krizotinib (Dagogo-Jack et al., 2021). Reponsraten var 10 % (2 pasienter) og median progresjonsfri overlevelse var 5,5 mndr.

Tepotinib er også aktivt mot MET ekson 14-skippingmutasjoner. I en enarmet fase II-studie ble 152 pasienter (median alder 73,1 år) med MET ekson 14-skippingmutasjon behandlet med tepotinib 450 mg x1 til progresjon (Paik et al., 2020). Responsraten var 45 % både i første og senere linjer, og responsvarighet 11 mndr var også uavnhengig av linje. Et lite antall (n=7) hadde målbare hjernemetastaser iflg RANO-BM, av disse hadde 5 partiell intrakraniell respons. Grad 3 eller verre bivirkninger oppsto hos 25 %, hyppigst uansett grad var ødem, kvalme og diarre.

Verken kapmatinib eller tepotinib er vurdert i Nye metoder-systemet.

Pasienter med MET ekson 14-skippingmutasjoner synes å ha lavere respons på immunterapi enn ikke-MET-mutert ikke-småcellet lungekreft, uavhengig av PD-L1-uttrykksnivå, og bør derfor neppe behandles med immunterapi alene (Sabari et al., 2018).

KRAS-mutasjon

KRAS-mutasjoner er den hyppigst forekommende genetiske forandringen ved ikke-småcellet lungekreft. I et materiale (n=1117) fra Norge fant man KRAS-mutasjoner hos 38 % av non-plateepitelkarsinom, og undertypen G12C hos 17 % (Wahl et al., 2021). Flere KRAS-hemmende medikamenter er under utvikling, og ett har markedsføringsgodkjennelse, sotorasib som har aktivitet spesifikt og utelukkende mot KRAS G12C-mutasjoner. I en enarmet fase 2-studie ble sotorasib gitt til KRAS G12C-positive pasienter som hadde progrediert etter minst èn linje systemisk behandling (Skoulidis et al., 2021). Av 126 inkludert pasienter var responsraten 37,1 %, median responsvarighet 11,1 måneder, progresjonsfri overlevelse var 6,8 måneder og median totaloverlevelse 12,5 måneder. I en fase 3-studie, som foreløpig kun er publisert som abstrakt, ble 345 tidligere behandlede KRAS G12C-pasienter randomisert 1:1 mellom sotorasib eller docetaksel (M. L. Johnson et al., 2022). Ett-års progresjonsfri overlevelse var 24,8 % med sotorasib mot 10,1 % med docetaksel, og responsraten var 28,1 % med sotorasib mot 13,2 % med docetaksel. I studien var overkrysning tillatt ved progresjon, og det ble ikke påvist totaloverlevelsesforskjell mellom gruppene.

I begge studier fikk ca 70 % av pasientene bivirkninger av sotorasib, ca 20-30 % var grad 3 eller verre. Hyppigste bivirkninger var diarre, kvalme, fatigue, og økning i leverprøver.

Sotorasib er til vurdering i Nye metoder. Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.

RET-aberrasjon

For detaljer rundt biologi og test-rutiner, se avsnitt "Spesifikt om molekylære analyser" i Histopatologisk diagnostikk.

RET («rearrangert under transfeksjon») er en reseptor tyrosinkinase, og mutasjoner eller fusjoner i genet for RET kan føre til konstitutivt uttrykk av RET-proteinet som kan lede til utvikling av kreft i en rekke organer (Belli et al., 2020). RET-fusjoner kan påvises i 1-2 % av pasienter med ikke-småcellet lungekreft (i all hovedsak adenokarsinom). Selektive RET-tyrosinkinasehemmere er i likhet med andre nye medikamenter utviklet basert på molekylært mål heller enn tumordiagnose. To slike, selperkatinib og pralsetinib, har nå markedsføringsgodkjennelse. I kliniske studier med pralsetinib (Gainor et al., 2021; Griesinger et al., 2022) og selperkatinib (Drilon, Oxnard, et al., 2020; Drilon et al., 2023) ved RET-positiv lungekreft er det oppnådd responsrater hos tidligere ubehandlede pasienter på henholdsvis 72 og 84 %, og median varighet av respons opptil 22,3 måneder. Også intrakraniell effekt er god, med intrakranielle responsrater som i totalpopulasjonen. Toleransen er gjennomgående god. Kun 2-4% av pasientene måtte avbryte behandling på grunn av bivirkninger.

Det er også publisert data fra en stor (n=218) kohort av pasienter med påvist RET-translokasjon behandlet utenfor studie (Aldea et al., 2023). Nesten halvparten av pasientene (41 %) hadde røykehistorikk. Median totaloverlevelse hos pasienter som var behandlet med RET-hemmer (n=145) var betydelig lengre enn hos pasienter som ikke hadde fått slik behandling (50,6 måneder versus 16,3 måneder). Responsrater og bivirkningsforekomst var tilsvarende som i de kliniske studiene. Det er verdt å merke at bivirkningsforekomsten var høyere hos pasienter som hadde fått immunterapi før oppstart RET-hemmer, men at effekten av immunterapi etter RET-hemmer syntes å være høyere enn f.eks. ved EGFR-positiv sykdom. Det synes derfor grunnlag for å anbefele RET-hemmer som førstelinjebehandling ved påvist RET-aberrasjon, og immunterapi med eller uten kjemoterap (avhengig av PD-L1-uttrykk) som nestelinjebehandling.

Selperkatinib ble vurdert av Beslutningsforum 29.8.22 med følgende konklusjon:

Selperkatinib (Retsevmo) innføres ikke til behandling av voksne med avansert RET-fusjonspositiv ikke-småcellet lungekreft som trenger systemisk behandling etter tidligere behandling med immunterapi og/eller platinabasert kjemoterapi.

Pralsetinib ved RET-positivitet er vurdert av Beslutningsforum 22.5.23 med følgende konklusjon:

«1. Pralsetinib (Gavreto) innføres til behandling av voksne pasienter med avansert RET-fusjonspositiv ikke-småcellet lungekreft som ikke tidligere har blitt behandlet med en RET-hemmer.

2. Det forutsetter at prisen er lik eller lavere enn den prisen som er grunnlaget for denne beslutningen.

3. Behandlingen kan tas i bruk fra 01.07.2023, da ny pris kan gjelde fra denne datoen.»

Anbefaling - påvist RET-positivitet

• TKI-behandling med pralsetinib (400 mg x 1)  bør gis i førstelinje inntil progresjon.
• Ved progresjon uten videre tilgjengelig RET-rettet behandling bør pasienter vurderes for behandling med immunterapi med eller uten kjemoterapi, basert på PD-L1-uttrykk.
• Inklusjon i kliniske studier kan være aktuelt.