Kapittel 11.1Resektabel og potensielt resektabel endetarmskreft

Endetarmskreft er en heterogen gruppe, fra små tidlige svulster som bør opereres direkte, til mer utbredte svulster med høy risiko for residiv og behov for preoperativ behandling før kirurgi. Dette gjør at resultatene i studier varierer mye avhengig av pasientutvalget.

Vurderingen av primær kirurgi versus neoadjuvant behandling før kirurgi baseres på funn fra klinisk undersøkelse og radiologisk utredning (MR bekken/rektum og CT thorax/abdomen/bekken) med tanke på følgende aspekter:

• Tumorhøyde (nedre, midtre, øvre rectum)
• Tumors invasive del i forhold til tarmens omkrets, angitt som klokkeslett
• Infiltrasjonsdybde av tumoren. Ved lokalavansert tumor skal infiltrasjonsdybde i det perirektale fettvevet angis (ekstramural tumorvekst/T3 subklassifikasjon) og innvekst i naboorganer (T4b) eller peritoneale omslagsfold (T4a).
• Avstand til forventet cirkumferensiell reseksjonsmargin (CRM) som omfatter mesorektal fascie (MRF), vagina/uterus, prostata, m. levator ani og m. puborectalis.
• Patologiske lymfeknuter og tumordepositter, både i og utenfor mesorectum (laterale bekkenvegg, omfatter fossa obturatoria, foramen ischiadicum majus og områdene langs iliaca interna og externa karene).
• Tegn til ekstramural vaskulær karinvasjon (EMVI).
• CT thorax/abdomen/bekken utføres for å detektere fjernmetastaser.

Preoperativ kjemoradioterapi (CRT) har bedre effekt og mindre bivirkninger enn postoperativ kjemoradioterapi ved lokalavansert endetarmskreft (Sauer et al., 2012; Sebag-Montefiore et al., 2009). Årsakene kan være forskjeller i tumorcellenes strålefølsomhet og ulikt tynntarmsvolum som bestråles. Etter rektumkirurgi er det vanligvis mere tynntarm i det lille bekken, spesielt etter rektumamputasjon, og tynntarmen er ofte fiksert.

Flere studier viser at 2 mm avstand fra tumor og/eller tumordepositt til MRF er tilstrekkelig for å predikere fri margin (T. E. Bernstein, Endreseth, Romundstad, Wibe, & Grp, 2009; I. D. Nagtegaal et al., 2002; F. G. M. Taylor et al., 2011). Det er grunn til å tro at kort avstand til mistenkt patologisk lymfeknute med intakt kapsel gir mindre risiko for residiv enn kort avstand til primærtumor. Det anbefales preoperativ strålebehandling hvis avstanden fra tumor eller tumordepositt til MRF er ≤ 2 mm, eller ≤ 1 mm fra patologisk lymfeknute.

Neoadjuvant behandling gis som regel som konvensjonell strålebehandling (2 Gy x 25, eventuelt 1,8 Gy x 28) samtidig med 5-FU basert kjemoterapi, eller kort strålebehandling (5 Gy x 5). Begge fraksjoneringsregimer er vist i randomiserte studier og meta-analyser å redusere forekomsten av lokale residiv med cirka 50 %, også ved bruk av total mesorektal eksisjon (TME) kirurgi (Erlandsson et al., 2017; Valentini et al., 2014; van Gijn et al., 2011).

Det er store forskjeller i praksis i Europa. I Sverige har man delt pasientene inn i 3 hoved-kategorier ut fra MR undersøkelse; pasienter som kan opereres primært uten forbehandling («good»), de som anbefales kort strålebehandling 5 Gy x 5 for å minske risiko for lokalt recidiv («bad») og gruppen som bør tilbys strålebehandling og kjemoterapi for å skrumpe tumor slik at kurativ kirurgi kan gjennomføres («ugly»). I de danske retningslinjene gis alle lave T3- og T4-cancere (0–5 cm fra analåpningen) kjemoradioterapi, mens disse i Sverige nå stort sett behandles med kort strålebehandling, 5 Gy x 5 og kirurgi etter 4–8 uker (Danske Multidisciplinære Cancer Grupper & Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram, 2019; Nationellt vårdprogram tjock- och ändtarmscancer, 2020).

ESMO guidelines (Glynne-Jones et al., 2017) refererer også til ulike behandlingsalternativer:

• Ved lokal avansert svulst, cT3a/b, veldig lav svulst uten truet levator eller MRF, eller cT3a/b i midtre- eller øvre rectum, cN1-2, ingen karinnvekst (EMVI-), anbefales strålebehandling (5 Gy x 5 eller CRT) før kirurgi.
• Ved mer avansert sykdom, T3c/d med affeksjon av MRF, cT4b, truet levator, lymfeknuter på bekkenvegg, anbefales CRT eller 5 Gy x 5 og kjemoterapi (FOLFOX) før kirurgi.

I Norge har anbefalingene i stor grad vært basert på risikofaktorer knyttet til reseksjons-marginen. Studier viser at kort avstand til CRM gir økt risiko for lokalt residiv (T. E. Bernstein, Endreseth, Romundstad, & Wibe, 2012; I.D. Nagtegaal & Quirke, 2008; Wibe et al., 2002), og T4-svulster med organinnvekst (T4b) har høyere risiko for tilbakefall. Tumors avstand til CRM predikeres ved avstand fra svulst til MRF og/eller m. levator ani, m. puborectalis, prostata/ glandula seminalis eller vagina/ uterus på aktuelle MR-bilder (R. G. Beets-Tan et al., 2001; MERCURY Study Group, 2006). Vår nasjonale anbefaling har vært at pasienter med T4b sykdom, kort avstand (≤ 2 mm) til CRM eller med mistenkt maligne lymfeknuter på laterale bekkenvegg, tilbys preoperativ kjemoradioterapi.

Til tross for ulike retningslinjer, har resultatene med hensyn til tilbakefall og overlevelse vist seg å være relativt sammenfallende i Norge og Sverige (Glimelius et al., 2016).

Konvensjonell preoperativ strålebehandling med 1,8–2 Gy’s fraksjoner til 50–50,4 Gy gir bedre resultater med samtidig (strålesensibiliserende) kjemoterapi, 5-FU eller kapecitabin, enn strålebehandling til 50 Gy alene (Braendengen et al., 2008; Glimelius, Gronberg, Jarhult, Wallgren, & Cavallin-Stahl, 2003), og er assosiert med akseptabel akutt- og sentoksi­sitet (Birgisson, Pahlman, Gunnarsson, & Glimelius, 2007; Braendengen et al., 2011; Bruheim et al., 2010; Pietrzak et al., 2007). Det er også grunnlag for at resektable svulster uten affeksjon av MRF og med relativt liten risiko for recidiv (T3a/b, N1a/b, EMVI-) i større grad kan behandles med 5 Gy x 5 alene med god tumor skrumpning, og hos ca 10 % også patologisk komplett respons (Erlandsson et al., 2019).

Det er publisert flere artikler som omhandler MR og betydningen av ytterligere risikofaktorer, både for lokalt og systemisk tilbakefall. Tumors dybdevekst (ekstramural tumorvekst) målt i millimeter og angitt som T3 a–d subklassifikasjon (J. D. Patel, Galsky, Chagpar, Pyle, & Loehrer, 2011; F. G. Taylor, Swift, Blomqvist, & Brown, 2008) og EMVI+ (Chand, Siddiqui, Swift, & Brown, 2016) er faktorer som ser ut til å ha stor prognostisk betydning. Men også N-substadium, spesielt N1c, der det påvises tumordepositter/ tumorsatellitter langs drenerende vener, har en prognostisk betydning. N1c er, i motsetning til de andre N-stadiene, uttrykk for hematogen spredning og dermed allerede et tidlig stadium av systemisk sykdom. En kan vurdere preoperativ strålebehandling (evt kombinert med kjemoterapi) til pasienter med T3c og T3d tumor og/eller påvist EMVI og stadium N1c, uavhengig av avstand til CRM.

Ved høytsittende tumores som kun har vokst inn mot, eller inn i peritoneum (T4a), og som kan fjernes kirurgisk med god margin, er det ingen klar evidens vedrørende preoperativ behand­ling. Enkelte anbefaler direkte kirurgi, andre 5 Gy x 5 eller kjemoradioterapi (Schmoll et al., 2012). Generelt anbefales ikke preoperativ strålebehandling, men er det påvist langstrakt innvekst i den peritoneale omslagsfolden og/eller allerede MR morfologiske tegn forenlig med fokal peritoneal carcinomatose der primær kirurgi ikke vil gi god nok margin, bør preoperativ kjemoradioterapi vurderes. Her kan nyere behandling basert på RAPIDO-studien (Bahadoer et al., 2021) med kort strålebehandling og kjemoterapi være et aktuelt alternativ (se neste kapittel om ny oppdatert dokumentasjon). Pasienter med pT4a tumor som ikke har fått strålebehandling bør tilbys adjuvant kjemoterapi med henvisning til onkologisk vurdering på samme måte som coloncancer (som anbefalt i ESMO guidelines (Glynne-Jones et al., 2017)).

I nedre del av rektum der det anatomisk er lite eller ikke mesorektalt fettvev og kort avstand til m. levator ani/m. puborectalis, prostata/glandula seminalis eller vagina/portio, er det ofte diskutabelt hva som er riktig behandling for å oppnå tilstrekkelig fri margin. Lavtsittende svulster har høyere risiko for residiv, delvis relatert til korte marginer til CRM eller relatert til peroperativ tumornær perforasjon og ufrie render (R1-reseksjon), sammenlignet med høyere beliggende svulster som opereres med lav fremre reseksjon eller Hartmann (Anderin, Granath, Martling, & Holm, 2013; West, Anderin, Smith, Holm, & Quirke, 2010).

I nedre rektum vil i noen tilfeller selv små svulster (T2) ha kort margin til CRM. Det vil være indikasjon for preoperativ strålebehandling ved de fleste lave cancere (T2/ avansert T2 – T4b stadium), der man ikke har nok mesorektalt fettvev mellom tumor/ tumoraffisert muscularis og MRF. Ved mindre utbredt cancer (T1 sm1- T1 sm3 og tidlig T2 stadium) der man har minst 1 mm eller mer bevart muscularis og der det kan oppnås adekvat margin ved kirurgi alene, kan primær kirurgi vurderes uten behov for preoperativ strålebehandling. Behandlingsvalg hos pasienter med lave, tidlige tumores (T1 sm1- T1 sm3 og tidlig T2 stadium) vil ofte være basert på en individuell vurdering, og bør dokumenteres tydelig i MDT-notatet.

Tumordepositter og lymfeknutemetastaser utenfor den mesorectale fascien ved laterale bekkenvegg, som ikke fjernes ved tradisjonell TME kirurgi, vil kunne steriliseres ved preoperativ kjemoradioterapi.

Signal/homogenitet, utseende og relasjon til drenerende vener benyttes for å skille tumorsatellitter fra lymfeknutemetastaser og reaktive lymfeknuter. MR er den best egnete modaliteten for slik kartlegging preoperativt. Retningslinjer fra European Society of Gastrointestinal Radiology (R. G. H. Beets-Tan et al., 2018) for vurdering av lymfeknutemetastaser legger vekt på følgende kriterier: kortakse diameter ≥ 9 mm, og minst ett av kriteriene rund form, uregelmessig kant eller heterogent signal. Hvis lymfeknuten er mindre, 5–8 mm, må to kriterier være til stede, og ved diameter < 5 mm må alle tre tilleggskriterier være oppfylt.

Strålebehandling med tanke på å oppnå klinisk komplett respons er foreløpig kun anbefalt innen kliniske studier. Pasienter med høy risiko for perioperative komplikasjoner eller død, eller vesentlig redusert funksjonsnivå etter kirurgisk behandling, kan vurderes for palliativ strålebehandling med tanke på lokal kontroll.