Pasientens allmenntilstand er den viktigste faktoren ved vurdering av videre medikamentell behandling og nytten er kun dokumentert ved ECOG 0-1.
EGFR-hemmer
Cetuksimab i kombinasjon med irinotekan gir en overlevelsesgevinst på ca. 4–5 md. sammenlignet med ingen behandling hos pasienter som har hatt progresjon på 5-FU, oksaliplatin- og irinotekanbehandling, og som ikke tidligere har fått EGFR-hemmer (Shitara et al., 2011). Cetuksimab monoterapi gir overlevelsesgevinst sammenlignet med ingen behandling (Karapetis et al., 2008). Panitumumab monoterapi gir en signifikant gevinst i progresjonsfri overlevelse (Price et al., 2014).
Data tyder på at reintroduksjon av EGFR hemmer i tredjelinje etter progresjon i førstelinje kan ha effekt (Parseghian et al., 2019). Analyse av sirkulerende tumor-DNA for å detektere resistensmekanismer mot EGFR-hemmer ser ut til å kunne bidra til bedre seleksjon av pasienter for reintroduksjon av EGFR-hemmer (Sartore-Bianchi et al., 2022).
Trifluridin/tipiracil
Trifluridin/tipiracil gir en økt median overlevelse fra 5,3 til 7,1 md. sammenlignet med placebo (Mayer et al., 2015). Trifluridin/tipiracil med tillegg av bevacizumab gir en større effekt enn trifluridin/tipiracil alene (OS 10.8 vs. 7.5 md.) (Pfeiffer et al., 2020; Prager et al., 2023). I begge studier hadde over 70 % av pasienter motatt bevacizumab i en tidligere linje. Kombinasjonen trifluridin/tipiracil og bevacizumab anbefales til pasienter i god allmenntilstand der tredjelinje kjemoterapi er indisert.
Regorafenib
Regorafenib har i en fase III-studie vist å øke median overlevelse med 1,4 md. sammenlignet med placebo (Grothey et al., 2013). På bakgrunn av beskjeden overlevelsesgevinst og høy grad av toksisitet anbefales ikke rutinemessig bruk. Om man velger å gi behandlingen, bør man vurdere å starte i lav startdose (Bekaii-Saab et al., 2019).
HER2-hemmer
HER2-rettet behandling har i ikke-randomiserte fase 2-studier gitt respons hos 28-55% av pasienter med HER2-amplifiserte, RAS villtype svulster med progresjon på minst to linjer kjemoterapi. Ulike former for HER2-blokade har blitt undersøkt, blant annet trastuzumab + pertuzumab, trastuzumab + lapatinib og trastuzumab-deruxtecan (Meric-Bernstam et al., 2019; Sartore-Bianchi et al., 2016; Siena et al., 2021). HER2-rettet behandling er ikke godkjent for rutinemessig bruk ved mCRC i Norge. Ved påvist HER2-amplifikasjon og RAS villtype svulst kan HER2-hemmer vurderes om tilgjengelig etter progresjon på 5-FU, oksaliplatin og irinotekan.
NTRK-hemmer
Behandling med larotrektinib og entrektinib har i tumoragnostiske studier vist respons hos >50% av svulster med påvist NTRK-fusjonsgen. Responsen ser ut til å være noe lavere ved mCRC (Doebele et al., 2020). Entrektinib (nyemetoder.no) er i Norge innført for tumoragnostisk bruk ved NTRK-fusjonspositive solide svulster hvor det ikke foreligger andre tilfredsstillende alternativer.
Fruquintinib
Frukvintinib (nyemetoder.no) monoterapi har vist økt overlevelse som 4.-5. linjes behandling vs. placebo (7.4 vs. 4.8 md) (Dasari et al., 2023). og ble nylig innført i Nye metoder til behandling av pasienter som tidligere er behandlet med tilgjengelige standardbehandlinger, inkludert fluorpyrimidin-, oksaliplatin- og irinotekanbasert kjemoterapi, anti-VEGF og anti-EGFR stoffer, og som har hatt sykdomsprogresjon eller er intolerante mot behandling med enten trifluridin/tipiracil eller regorafenib.
KRAS G12C-hemmer
I de senere år har flere spesifikke KRASG12C-hemmere blitt testet i tidlig-fase studier. Selv om KRAS-mutasjoner er relativt hyppig ved mCRC, forekommer KRASG12C hos kun 3-4 %. Det er derfor utfordrende å gjennomføre randomiserte studier. Den eneste randomiserte fase III-studien som foreligger er sotorasib i kombinasjon med EGFR-hemmeren cetuksimab sammenlignet med siste linjes standard behandling, som i studien var trifluridin/tipiracil alene eller regorafenib (Fakih et al., 2023; Pietrantonio et al., 2025). Sotorasib + cetuksimab gav økt responsrate (30 vs. 2%) og progresjonsfri overlevelse (5,6 vs. 2,2 md., HR 0,48), men det var ingen forskjell i total overlevelse. Det må også bemerkes at trifluridin/tipiracil ble gitt alene uten bevacizumab, hvilket kan utjevne den observerte gevinsten. Behandlingen er per i dag ikke sendt inn til metodevurdering og anbefales ikke basert på begrenset nytte. Andre KRASG12C-hemmere kan se mer lovende ut ifølge resultatene fra fase I–II-studier, for eksempel adagrasib, garsorasib og divarasib (Yaeger et al., 2024). Det er også mulig at behandlingen vil ha bedre effekt dersom den introduseres tidligere i behandlingsforløpet. Pasienter med KRASG12C bør vurderes for inklusjon i kliniske studier med KRASG12C hemmer.
Anbefaling – tredjelinjebehandling
- Pasienten bør være i god allmenntilstand (ECOG 0-1).
- Trifluridin/tipiracil i kombinasjon med bevacizumab anbefales dersom det foreligger indikasjon for tredjelinjebehandling (evidensgrad A).
- Dersom RAS/BRAF villtype kan EGFR- hemmer gis enten i kombinasjon med irinotekan eller som monoterapi til pasienter som ikke tidligere har fått EGFR-hemmer (evidensgrad A).
- Dersom RAS /BRAF villtype kan reintroduksjon av EGFR hemmer i tredjelinje etter progresjon i førstelinje vurderes (evidensgrad C)
- Frukvintinib anbefales dersom det foreligger indikasjon for fjerdelinjebehandling (evidensgrad A).
- NTRK-hemmer bør vurderes ved påvist NTRK-fusjon.