14.2. Medikamentell behandlingsstrategi

Medikamentell behandling av ikke-operabel sykdom har som mål forlenget levetid, symptom­lindring og opprettholdelse av livskvalitet (Sorbye et al., 2009). Median overlevelse har økt fra ca. 6 mnd på 1980-tallet opptil 30 mnd (A. P. Venook et al., 2017) for pasienter som får kombinasjonskjemoterapi i studier (Glimelius & Cavalli-Bjorkman, 2012). Basert på tall fra Kreftregisteret har median overlevelse ved synkron metastatisk sykdom økt fra 5 til 12 mnd, med en større økning i overlevelse for yngre pasienter (Sorbye, Cvancarova, Qvortrup, Pfeiffer, & Glimelius, 2013). 5-års relativ overlevelse er nå 13–20 mnd, rectumcancer noe bedre enn colon cancer (Cancer in Norway 2018: cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway, 2019). Pasienter som er i for dårlig allmenntilstand til å motta kjemoterapi, har svært kort forventet levetid (Sorbye et al., 2009). For oversikt over kurer, se vedlegg: 

Behandlingsstrategien vil avhenge av hvorvidt det er ønskelig med rask respons på grunn av symptomer eller tumor-assosierte komplikasjoner (Van Cutsem et al., 2016), eller om behandlingen først og fremst har som mål å hindre videre progresjon og gi forlenget levetid. Der rask respons er ønskelig, anbefales kombinasjonskjemoterapi gitt som infusjonsregimer sammen med antistoff. Ved mindre intensiv behandling kan en starte med monoterapi for senere å gi kombinasjons­behandling (Ducreux et al., 2011; Gramont Lesparre et al., 2009; Koopman et al., 2007; Seymour et al., 2007). Oppstart av behandling kan eventuelt avventes hvis sykdommen har lite tumorvolum og langsom vekst, for eksempel ved få og små lungemetastaser.

Molekylær og DPYD diagnostikk

Molekylærpatologisk undersøkelse er avgjørende for valg av behandling, og anbefales utført hos alle pasienter som har utbredt sykdom og som er aktuelle for systemisk behandling. Svaret bør foreligge i løpet av 1–2 uker.

RAS mutasjoner

Om lag 50 % av pasienter med metastatisk CRC har mutasjon i tumor RAS gener, enten i KRAS eller NRAS. Disse pasientene har ikke nytte av behandling med epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR)-hemmer (Vale et al., 2012). Kun pasienter med villtype RAS skal tilbys EGFR-hemmer, og testing av RAS status (KRAS exon 2–4 samt NRAS exon 2–4) skal derfor gjøres før slik behandling vurderes.

BRAF mutasjon

Om lag 10–20 % av pasienter med metastatisk CRC har mutasjon i tumor BRAF. Disse pasientene har generelt dårligere prognose og oftest kort forventet levetid (Tveit et al., 2012). Disse pasientene bør vurderes for mer intensiv behandling i form av trippel kjemoterapi regime, ev. i kombinasjon med bevacizumab. For pasienter med BRAF-mutert tumor som har progrediert på kjemoterapi, er det nylig vist at de har god effekt av behandling med BRAF-hemmer, MEK-hemmer og EGFR-hemmer (Kopetz et al., 2019).

MSI/dMMR

Om lag 3–5 % av pasienter med metastatisk CRC har mikrosatelitt instabil (MSI) tumor, eller viser tap av reparasjonsproteiner (dMMR) (Le et al., 2017). Pasienter med metastatisk CRC med MSI/​dMMR bør få tumor undersøkt for MSI/dMMR status. MSI ved metastatisk sykdom er en dårlig prognostisk faktor, og disse pasientene har dårligere effekt av kjemoterapi (Aasebø et al., 2019). Fase II studier og en fase III studie (André et al., 2020) har vist veldig gode og langvarige responser på immunterapi med pembrolizumab og nivolumab (Le et al., 2015; Overman et al., 2018; Overman et al., 2017). FDA har godkjent immunterapi for pasienter med MSI/dMMR svulst som har vært gjennom standard behandling (Lemery, Keegan, & Pazdur, 2017), men det er ikke godkjent ennå i Europa.

Pasienter med MSI metastatisk tykk- og endetarmskreft bør inkluderes i klinisk studie for utprøving av immunterapi hvis mulig. NGICG har søkt om ² og fått innvilget godkjenning på gruppeunnak for å benytte PD-1 hemmer monoterapi etter progresjon på kjemoterapi ved MSI metastatisk tykk- og endetarmskreft, forutsatt at pasienter registreres i eget register ved Kreftregisteret.

² Dette gruppevedtaket ble godkjent av interregionalt fagdirektørmøte.

Testing for eventuell DPD-mangel

Omtrent 3–8 % av pasienter med kolorektalcancer har partiell DPD-mangel (Dihydropyrimidin-dehydrogenase), og kan risikere alvorlig toksisitet av 5-FU og kapecitabin (Meulendijks et al., 2015). Det er mulig å undersøke på noen genetiske varianter ved å undersøke DPYD genotype (Deenen et al., 2016). European Medicines Agency’s (EMA’s) Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) anbefalte nylig at alle pasienter som skal motta 5-FU, kapecitabine eller tegafur bør testes for eventuell mangel på DPD før man starter slik behandling. DPYD testing etableres nå i Norge og pasienter bør da testes før oppstart av 5-FU basert behandling. Ved genotype som tyder på redusert DPD-aktivitet, bør en følge internasjonale retningslinjer med redusert startdose (Amstutz et al., 2018). Ved geno­type som tyder på manglende DPD-aktivitet bør behandling med 5-FU eller kapecitabine unngås.

Anbefaling

• Det anbefales at svar på RAS/BRAF-status (evidensgrad A), MSI/dMMR-status (evidensgrad B) og DPYD genotype (evidensgrad B) foreligger før valg av behandling.