6.2. Onkologisk behandling

Preoperativ kjemoterapi

Med neoadjuvant behandling forstås kjemoterapi før kirurgi ved direkte resektabel svulst med ambisjon om å redusere residivraten og derved bedre overlevelsen. Dette i motsetning til down staging eller down sizing som er kjemoterapi som har som ambisjon å endre de kirurgisk-tekniske forutsetningene eller erkjente negative prognostiske faktorer. Biopsibekreftet dia­gnose er som hovedregel en forutsetning for oppstart kjemoterapi.

Neoadjuvant kjemoterapi

Det finnes ingen randomiserte fase III-studier som støtter slik behandling.

Kjemoterapi for down-staging/down-sizing

Dette kan være aktuelt for pasienter der det foreligger:

• Teknisk grenseresektabilitet
• Prognostisk negative faktorer (avansert stadium), som ved stor primærtumor, multifokalitet, radiologisk suspekte lymfeknuter osv.

Det foreligger ikke fase III-studier som støtter bruk av preoperativ kjemoterapi. Samtidig følger det av situasjonen at effekten kan monitoreres radiologisk/biokjemisk hos den enkelte pasient, og behandlingen kan dermed avsluttes hvis gevinsten ikke er som ønsket – eller forlenges ved god respons, og det er naturlig å forsøke dette hos selekterte grupper. Noen pasienter vil progrediere på kjemoterapi, og disse pasientene vil sannsynligvis ha såpass aggressiv sykdom at de heller ikke ville profitert på reseksjon. Tumorrespons kan dermed veies opp mot bivirkninger.

Internasjonale retningslinjer anbefaler at preoperativ kjemoterapi vurderes ved radiologisk patologiske lymfeknuter i hilus ved intrahepatisk cholangiocarcinom (Bridgewater et al., 2014), og interessen for denne behandlingen er økende (Lang, 2021).

Det er videre publisert data for pasienter med initialt ikke-resektable, eller grenseresektable intrahepatiske kolangiocarcinomer som er behandlet med kjemoterapi før reseksjon og som har hatt overlevelse lik pasienter som har fått reseksjon direkte (Le Roy et al., 2018). Flere ulike kjemoterapi­regimer ble benyttet i denne kohortstudien, men de fleste pasientene (44 av 74) hadde fått en kombinasjon av gemcitabin og oxaliplatin. I praksis vil man i denne situasjonen velge et gemcitabin-basert kombinasjonsregime (Gem-Ox, Gem-Cis). Neoadjuvant kjemoterapi fordrer histologisk eller cytologisk bekreftet kreftsykdom. For perihilære svulster bør dette gjøres med endoskopisk tilgang. For intrahepatiske svulster kan det gjøres perkutant.

Anbefaling:

• Preoperativ kjemoterapi for down-staging/down-sizing kan vurderes ved negative prognostiske faktorer og/eller ved grenseresektabilitet.

Adjuvant kjemoterapi

Generelt er adjuvant kjemoterapi konseptuelt utfordrende. Pasientene forutsettes radikal­opererte, men antas å ha statistisk sannsynlighet for mikroskopisk (radiologisk negativ) restsykdom. Man kan ved oppstart av adjuvant behandling ikke skille de som virkelig er kurerte fra de med mikroskopisk restsykdom, og vurderingen av et tumorfritt forløp kan dermed kun bedømmes på gruppenivå. Høykvalitets fase III-studier er avgjørende for slik behandling.

Foreløpige resultater av en britisk studie på bruk av adjuvant capecitabine (BILCAP-studien) antydet klinisk meningsfull overlevelsesgevinst ved både R1 og R0-operert kolangiocarcinom. Denne studien inkluderte pasienter både med N0 og N+ sykdom, men ikke T1aN0R0. I påvente av endelig publikasjon uttalte NGICG-HPB gruppen at capecitabin midlertidig kunne vurderes som adjuvans. Da endelig publikasjon så forelå i 2019 (Primrose et al., 2019), fant gruppen at resultatene ikke tilsa at adjuvant capecitabin skulle anbefales rutinemessig.

Fem-års overlevelsesdata fra denne studien er nå publisert (Bridgewater et al., 2022), og bekrefter det samme. Det er en viss forskjell i overlevelse, men ikke signifikant. Studien er utført på en heterogen populasjon, foregikk over mange år med få pasienter per senter, og kirurgien varierte, bl.a. med henblikk på lymfadenektomi. I lys av at øvrige studier i adjuvant setting ikke har vist økt overlevelse, spesielt PRODIGE-studien (som evaluerte gemcitabin/oxaliplatib) (Edeline et al., 2019), anbefales ikke adjuvant behandling rutinemessig i Norge. En fersk Cochrane-analyse støtter dette (Luvira et al., 2021).

Den japanske ASCOT-studien (Nakachi et al, Lancet 2023; 401: 195-203) antyder en mulig overlevelsesgevinst av det orale kjemoterapeutikum S1 sammenlignet med en ikke-behandlet kontrollgruppe, men langtidsdata foreligger ikke ennå.

Acticca-1-studien randomiserer mellom capecitabin (kontroll) adjuvant og cisplatin/gemcitabin (intervensjon). Inklusjon var planlagt avsluttet i november 2021, men er forsinket av COVID-pandemien.

Anbefaling:

• Det anbefales ikke rutinemessig adjuvant kjemoterapi ved resesert kolangiocarcinom.

Livsforlengende og/eller palliativ kjemoterapi

Median overlevelse ved palliativ kjemoterapi er ca. 1 år. Pasienten bør både være i god funksjons­klasse (ECOG 0-2) og ha tilfredsstillende lever- og nyrefunksjon for å kunne tåle systemisk onkologisk behandling. I en randomisert fase III studie ga gemcitabine-cisplatin økt total overlevelse (OS) sammenliknet med gemcitabine monoterapi (Valle et al., 2010). Det er flere aktuelle gemcitabin-kombinasjoner med relativt lik effekt: (Gem-Ox, Gem-Cis og Gem-Cap (Xeloda)). Kombinasjonskjemoterapi anses derfor som standard behandling ved lokalavansert sykdom, metastatisk sykdom eller inoperable lokale residiver. I Norge har også FLOX-regimet blitt benyttet i 1. linje i tillegg til overnevnte kombinasjoner.

Det er ingen etablert 2. linjes behandling. Man kan hos behandlingsmotiverte pasienter i god funksjonsklasse og allmenntilstand likevel vurdere 2. linjes behandling med FLIRI. Valg av regime vil da avhenge av hvilket regime som er gitt i 1. linje

Immunterapi

Studier på behandling med PD-1 hemmer har vist lave responsrater hos pasienter med cholan­gio­carcinom. TOPAZ-studien er en fase III-studie på 685 pasienter der halvparten fikk PD-1 hemmer (durvalumab) i tillegg til standard kjemoterapi (GemCis) i første linje. De øvrige fikk standard kjemoterapi/placebo. Foreløpige resultater publisert juni 2022 (Oh et al., 2022), med en median oppfølgingstid på 17 måneder, viste en ørliten, men statistisk signifikant forskjell i median overlevelse (12.8 måneder vs. 11. 5 måneder, p 0.021). Subgruppeanalyser kan tyde på at den lille positive effekten framfor alt oppnås av asiatiske pasienter.

Durvalumab er til behandling i Nye Metoder.

Målrettet behandling

For betraktninger rundt utvidet molekylær testing, samt forekomst av de aktuelle forand­ringer, se Spesifikt om molekylære analyser.

Av målrettet behandling, er entrektinib eneste godkjente behandling i Norge per januar 2023. Medikamentet er indisert ved tumor med påvist NTRK-fusjon og for pasienter som har a) en lokalavansert eller metastatisk sykdom, eller der kirurgisk reseksjon forventes å kunne resultere i alvorlig morbiditet, og b) som ikke har mottatt tidligere behandling med NTREK-hemmer, og c) som ikke har noen tilfredsstillende behandlingsalternativer. Median responsvarighet med entrek­tinib er rapportert å være ti måneder, men med vide konfidensintervall (Doebele et al., 2020). Det må under­strekes at forekomsten er svært lav hos pasienter med cholangiocarcinom (Pestana et al., 2020).

Hos pasienter med tumorvev som har fått påvist fibroblastvekstfaktor-reseptor 2 (FGFR2)-fusjon eller rearrangering, har behandling med FGFR-hemmere vist responsrater på rundt 30 % (infigratinib, pemigatinib, erdafitinib, futibatinib). Man antar at 10 til 16 % av kolangiocarci­no­mene har FGFR2-fusjon eller rearrangering, men anslagene er usikre. Både infigratinib og futibatinib er til behandling i Nye metoder. (Erdafitinib finnes tilgjengelig i compassionate use program per juni 2022). Beslutningsforum for nye metoder besluttet 12.12.2022 at "Pemigatinib (Pemazyre) innføres ikke som monoterapi til behandling av voksne med lokalt avansert eller metastatisk kolangiokarsinom med fibroblastvekstfaktor-reseptor 2 (FGFR2)-fusjon eller -rearrangering, med progresjon etter minst en tidligere linje med systemisk behandling". (Sekretariatet for nye metoder, 2022).

Ivosidenib har vist en sparsom effekt på overlevelse i en fase III-studie (10.7 måneder vs. 7.5 måneder med placebo) (Zhu et al., 2021). Medikamentet er ikke godkjent i Europa for behandling av kolangiocarcinom, og er til behandling i Nye Metoder

Anbefaling:

• GemCis, GemOx eller GemCap anbefales i 1. linje for pasienter i god allmentilstand med inoperabelt cholangiocarcinom.