Utfordringen i klinisk praksis er at standard behandling av pasienter med orofaryngealt plateepitelkarsinom bygger på studier hvor pasientene er klassifisert etter TNM 7 og fikk behandling uavhengig av p16 status (Grégoire et al., 2022; Lechner et al., 2022).
I TNM8-klassifikasjonen vil de fleste P16 positive pasientene klassifiseres som stadium I eller II som tidligere ville vært stadium III/IV. Skillet på omfang av onkologisk behandling har tradisjonelt gått mellom TNM7-stadium lokal (Stadium I – II) og lokalavansert (Stadium III - IV), hvor sistnevnte skal ha mer omfattende behandling (som for eksempel konkomitant Cisplatin). Vi kan derfor foreløpig ikke bruke TNM8-stadieinndeling til å selektere pasienter til onkologisk behandling.
Imidlertid pågår det flere studier som klassifiserer pasientene i henhold til TNM8 og det forventes at resultater fra disse studiene kan endre klinisk praksis i løpet av de neste årene.
Behandling av orofaryngealt plateepitelcarcinom deles dermed fortsatt opp i behandling av lokal og lokalavansert sykdom i henhold til TNM7 klassifikasjon.
Behandling av lokal sykdom
Ved lokal sykdom (T1-T2N0M0) anbefales en behandlingsmodalitet. I Norge brukes hovedsakelig strålebehandling alene. Strålebehandlingen gis som 2 Gy x 34 til 68 Gy med 6 fraksjoner per uke (5.5 ukers behandling). Ved lokal sykdom er det ikke vist effekt av konkomitant kjemoterapi (Pignon et al., 2009).
Primær transoral kirurgi av mindre svulster, med samtidig lymfeknutedisseksjon, vurderes på basis av lokalisasjon og kirurgens erfaring. Ved de norske sentra vil dette med dagens utstyr og erfaring hovedsakelig begrense seg til T1-svulster (< 2 cm). T1-2 svulster kan opereres transoralt, supplert med lymfeknutedisseksjon.
Foreliggende data tilsier at primær robotkirurgi ved T1-2N0-2, etterfulgt av eventuell adjuvant behandling basert på patologifunn, er likeverdig med primært kurativt rettet stråleterapi hva angår overlevelse og bivirkninger (Nichols et al., 2024).
Behandling av lokalavansert sykdom
Vi anbefaler lett akselerert strålebehandling med 6 fraksjoner i uken basert på randomiserte studier og metaanalyser som har vist bedre lokal kontroll og overlevelse ved endret fraksjonering. Det gjelder først og fremst ved hyperfraksjonert behandling sammenlignet med konvensjonell fraksjonering, men også ved akselerert behandling (Bourhis et al., 2006; Lacas et al., 2017).
Effekten av endret fraksjonering forsvinner i stor grad når behandlingen gis med konkomitant kjemoterapi (3 kurer /7 uker) (Pignon et al., 2000; Pignon et al., 2009) og metaanlayse (Lacas et al., 2017), men bare ca 60 % av pasienter klarer å gjennomføre tre kurer med cisplatin 100mg/m2. RTOG 0129 etablerte lett akselerert terapi sammen med 2 kurer cisplatin som ekvipotent med 7u/ 3 kurer (Ang et al., 2010a; Nguyen-Tan et al., 2014).
Det er fortsatt omdiskutert om man kan oppnå ytterligere effekt ved å kombinere hyperfraksjonering med kjemoterapi (Petit et al., 2021) men denne kombinasjonen er toksisk.
I tråd med det ovenstående anbefales akselerert behandling (6 fraksjoner per uke, total behandlingstid 5.5-6 uker) med cisplatin enten 6 ukentlig kurer 40 mg/m2 eller to kurer 100 mg/m2 med 3 ukers mellomrom. Det er lang tradisjon i Norden for ukentlig cisplatin 40mg/m2 med maks dose 70mg iv. selv om det er suboptimal evidens uten randomiserte fase III i primærsetting.
For yngre pasienter som ikke kan motta cisplatin kan man vurdere primær kurativ stråleterapi alene gitt hyperfraksjonert med økt totaldose, akselerert behandling alene, eller med cetuximab ukentlig (Bonner et al., 2006).
Man må alltid vurdere om kurativ tilnærming er egnet dersom pasienten har redusert funksjonsnivå, høy alder, betydelig komorbiditet og/eller skrøpelighet (se eget avsnitt i kapittel 9). Skrøpelige eldre (>65-70 år), og eldre i WHO/ECOG status 2, bør ikke ha konkomitant kjemoterapi ved lokalavansert sykdom, men tilbys akselerert stråleterapi alene dersom kurativ tilnærming er realistisk. Det er ikke grunnlag for å erstatte cisplatin med cetuximab i denne pasientgruppen (se kap 9).
Spesielt ved behandling av P16+ svulster
Grunnet god prognose ved HPV+/ p16 + og relativt høy langtidstoksisitet etter primærbehandling er det nærliggende å redusere behandlingsintensiteten for denne gruppen. Det pågår studier som ser på muligheter for å de-eskalere behandlingen med endring av kjemoterapi, reduksjon av stråledose eller ved å erstatte stråling med kirurgi (TOS/TORS). Foreløpig er det tidlige data (fase II) med relativt kort oppfølging. En utfordring er at gruppeinndelingen i studiene (lav vs høy risiko) ikke holdes konsistente eller gjenspeiler TNM-klassifikasjonen direkte.
En studie av Ferris et al 2021 viste at kirurgi, TOS/TORS, var sidestilt med primær strålebehandling for lav-risiko p16+ orofaryngealt plateepitelcarcinom (Ferris et al., 2022). Studien viste også gode resultater av TOS/TORS med redusert dose postoperativ strålebehandling (50Gy) til pasienter med intermediær risiko. To senere (fase II) studier har ikke bekreftet reduserte bivirkninger på sikt (Nichols et al., 2022; Palma et al., 2022). Slik behandling bør derfor foreløpig gis i rammen av kliniske studier og ikke som standard.
Det er publisert to randomiserte fase III studier hvor cisplatin er erstattet med cetuximab (Gillison et al., 2019; Mehanna et al., 2019). Begge studiene kom ut negativt, dvs. i klar favør av standardbehandling med cisplatin. Videre utprøving av de-eskaleringsstrategier må skje i rammen av fase III kliniske studier.
Vaksiner
HPV vaksine er innført som en del av barnevaksinasjonsprogrammet for jenter og gutter. Det er ikke er dokumentasjon for hverken re-vaksinering eller pårørende vaksinering.
Praktisk gjennomføring av strålebehandling
Se kapittel 9 for generelle anbefalinger.
Inntegning av strålefelt
Radikal strålebehandling
CTV høyrisiko: Inkluderer primærtumoren (GTV-T) og involverte lymfeknuter (GTV-N) med en isotrop margin på 5 mm. Større marginer bør benyttes for dårlig avgrensede tumorer, og marginene bør tilpasses luft og naturlige barrierer som bein, med mindre det er påvist innvekst i bein.
Etter diagnostisk tonsillektomi regnes tonsilltomten og -søylene som CTV høyrisiko. Den kliniske undersøkelsen er svært viktig for evaluering av utbredelsen til bløte gane og tungebasis. Tumorer i tungebasis er ofte vanskelige å visualisere på CT eller MR, og det er ofte nødvendig å inkludere store deler av tungebasis i CTV høyrisiko eller CTV intermediærrisiko.
CTV intermediærrisiko: CTVhøyrisiko med en isotrop margin på 5 mm. Marginene kan individuelt utvides for å inkludere høyrisikoområder og tilpasses luft og naturlige barrierer som bein. CTV2 kan utvides for å inkludere høyrisikoområder, som hele eller ipsilaterale del av tungebasis ved primærtumor i dette området, eller ved innvekst fra en nærliggende primærtumor i tonsille.
CTV lavrisiko: Tumorer begrenset til tonsillesengen og ganebuene, regnes som laterale tumorer og behandles med ipsilateral strålebehandling. Tumorer som oppstår i, eller strekker seg til, tungebasis, bløt gane eller bakre svelgvegg, regnes som midtlinjetumorer og bør behandles med bilateral elektiv bestråling.
Elektive lymfeknuteregioner er (Biau et al., 2019; DAHANCA, 2021; Gregoire et al., 2014):
- N0: Nivå II, III. De retrofaryngeale lymfeknutene inkluderes ved involvering av bakre svelgvegg, og nivå Ib inkluderes ved involvering av munnhulen og vurderes inkludert ved vekst inn i nivået.
- N1-3: Nivå II, III, IVA. Elektive regioner utvides minst 2 cm kranialt og kaudalt for GTV-N. Hvis det er mistanke om muskelinvasjon, inkluderes hele muskelen minst 2 cm over og under GTV-N. De retrofaryngeale lymfeknutene inkluderes ved involvering av bakre svelgvegg og ved massiv metastasering i regio 2 (fare for retrograd spredning), og nivå Ib inkluderes ved involvering av munnhulen og vurderes inkludert ved vekst inn i nivået.
Postoperativ strålebehandling
For informasjon om indikasjon for postoperativ strålebehandling, se kapittel 9.
CTV høy-risiko: Enhver makroskopisk tumor (R2), områder med ikke-radikal kirurgi (R1) eller ENE, pluss en isotrop margin på 5 mm. Marginene kan individuelt utvides for å inkludere høyrisikoområder og tilpasses luft og naturlige barrierer som bein.
CTV intermediær-risiko: Inkluderer CTVhøyrisiko med en isotrop margin på 5 mm. Marginene kan individuelt utvides for å inkludere høyrisikoområder og tilpasses luft og naturlige barrierer som bein.
Hvis CTV høyrisiko ikke er til stede, dvs. strålebehandling etter radikal kirurgi (R0), inkluderer CTV intermediærrisiko pre-operativt GTV med minst 10 mm margin. Hvis indikasjonen for postoperativ strålebehandling er på grunn av N-sted alene, inkluderes det primære tumorvolumet (R0) i målområdet. Ved usikkerhet om lokalisering av involverte lymfeknuter, eller hvis de ikke er identifisert på pre-operativ avbildning, inkluderes hele det involverte nivået.
CTV lav-risiko: Det gjenværende kirurgiske området og elektive lymfeknuteregioner (se nedenfor).
Merk: Hvis indikasjonen for strålebehandling er på T-sted alene, bør det ikke utføres elektiv lymfeknutebestråling ved pT1- eller pT2-tumorer.
Tumorer begrenset til tonsillefossa og ganebuene regnes som laterale tumorer og bør behandles med ipsilateral strålebehandling. Tumorer som oppstår i, eller strekker seg til, tungebasis, bløte gane eller bakre svelgvegg regnes som midtlinjetumorer og bør behandles med bilateral elektiv bestråling.
Elektive lymfeknuteområder:
- pN0: Bilateralt nivå II, III. Retrofaryngeale lymfeknuter inkluderes ved bakre svelgvegginvasjon, og nivå Ib inkluderes ved involvering av munnhulen, og vurderes inkludert ved vekst inn i nivået (Biau et al., 2019).
- pN1-3: Nivå II, III. Nivå IVa på siden med lymfeknutemetastase. Elektive regioner utvides minst 2 cm kranialt og kaudalt for GTV-N. Hvis det er mistanke om innvekst i muskel, inkluderes hele muskelen minst 2 cm over og under GTV-N. De retrofaryngeale lymfeknutene inkluderes ved involvering av bakre svelgvegg, og nivå Ib inkluderes ved involvering av munnhulen og vurderes inkludert ved vekst inn i nivået (Biau et al., 2019).