2.2. Etiologi og risikofaktorer

Tobakk

Studier har vist sammenheng mellom sigarettrøyking og risiko for hode-/halskreft (Wyss et al., 2013) med opptil 25 ganger så høy risiko hos storrøykere. Risikoen er høyere for larynkskreft enn for munnhulekreft. Ved røykestopp avtar risikoen, og etter ti år er risikoen den samme som for ikke-røykere. Selv om sigar- og piperøykere inhalerer mindre enn sigarettrøykere, har også disse økt risiko for hode-/halskreft, opptil tolv ganger så høy for larynkskreft. Det faktum at bare en liten andel av dem som misbruker alkohol og tobakk utvikler kreft, antyder individuelle forskjeller hva gjelder følsomhet for disse, og sannsynligvis andre karsinogener. Genetiske forskjeller i mottakelighet er påvist i flere faser av karsinogenesen.

Tobakk inneholder såkalte tobakksspesifikke nitrosaminer (TSNA), som er kjente karsinogener. TSNA som finnes i snus øker risikoen for flere typer kreft i dyreforsøk. Snusbegrepet dekker imidlertid en rekke produkter, fra tørr snus som inhaleres til forskjellige former for våt snus, med tilsvarende variasjon i TSNA innhold. Epidemiologiske studier som vurderte munnhulekreft og bruk av forskjellige former for snus har vært sprikende. Antall studier som viste økt risiko var flere enn antall studier som ikke viste det. Andelen positive studier var lavere for nordisk fuktig snus (Helserisiko ved bruk av snus, 2014). International Agency for Research on Cancer (IARC) har konkludert med at snus er en risikofaktor for munnhulekreft (Smokeless tobacco and some tobacco-specific N-Nitrosamines, 2007), og dette er bakgrunnen for at snus er forbudt i EU-land, med et foreløpig unntak for Sverige. Snus er imidlertid ikke like skadelig som røyketobakk.

Alkohol

I 1988 utga IARC en rapport om alkohol og kreft, hvor det ble konkludert med at kreft i munnhule, svelg og strupe har en sikker sammenheng med alkoholkonsum (Alcohol drinking, 1988). I kombinasjon gir alkohol og tobakk mer enn en additiv økning i kreftrisikoen. I USA skyldtes tidligere 3/4 av alle krefttilfeller i munnhule og svelg bruk av alkohol og tobakk. Dette har endret seg med HPV som antas å være årsak til ca. 75 % av all orofarynkskreft. Det er liten grunn til å tro at det forholder seg annerledes i Norge.

Ved å analysere mutasjoner i tumorsupressorgenet p53 (Blons & Laurent-Puig, 2003), er man nå i stand til å identifisere det kreftfremkallende agens for enkelte kreftsykdommer. For hode-/halskreft er mutasjonsanalysene i overensstemmelse med nettopp tobakk og alkohol som en av årsakene.

Genetiske faktorer

I Europa er det store forskjeller i insidens av hode-/halskreft mellom forskjellige land. Mulige årsaker til dette kan være (I) genetiske forskjeller i metabolisme av alkohol, (II) genetiske forskjeller i metabolisme av nikotin og DNA-reparasjon, (III) kvantitative og kvalitative forskjeller i alkoholkonsum og (IV) interaksjon mellom alkohol og andre livsstils- og kostholdsfaktorer, inkludert lavt inntak av frukt og grønnsaker, samt tobakksforbruk (Biolchini, Pollastri, Figurelli, & Chiarini, 2005).

Munnhygiene

Dårlig munnhygiene har lenge vært antatt å disponere for munnhulekreft (Rosenquist et al., 2005). Viktige «confounding factors» er samtidig bruk av tobakk og alkohol.

Karsinogener

For allmennpraktikere og bedriftshelsetjeneste er det viktig å vite at kreft i nese og bihuler hos pasienter som i yrkesmessig sammenheng er eksponert for nikkel, er å anse som yrkessykdom (Torjussen, 1979). I norsk sammenheng er nikkeleksponering historisk, men kan forekomme i andre land og være relevant for (arbeids-)innvandrere fra andre deler av verden. Andre nese- og bihule-karsinogener er formaldehyd, lær og trestøv. Formaldehyd finnes i bygningsplater og andre produkter som er sammensatt med lim.

Tresorter kan deles inn i «myke» og «harde». Særlig inhalering av støv fra harde tresorter har vært ansett som kreftfremkallende, men også myke tresorter kan gi økt risiko for kreft (Gordon, Boffetta, & Demers, 1998).

Ved bruk av alkohol og tobakk eksponeres store slimhinnearealer for karsinogener. Derfor er flere anatomiske regioner utsatt for utvikling av kreft, og det kan oppstå uavhengige cellekloner flere steder (feltkarsinogenese). Ikke sjelden ser man at pasienter som er helbredet for kreft i denne regionen, på et senere tidspunkt (metakront) utvikler kreft på nytt («second primary»). Denne kan være lokalisert i øvre eller nedre luftveier, eventuelt i øvre gastrointestinaltraktus, og lar seg ikke forklare ved lokalt residiv, lymfogen eller hematogen spredning. I Norge dreier dette seg om 3–4 % per år (Boysen & Loven, 1993). Utvikling av samtidige (synkrone) kreftsvulster forekommer også, om enn noe sjeldnere. I den senere tid er det reist tvil om hvorvidt den synkrone eller metakrone svulsten virkelig er en ny primærsvulst. Enkelte undersøkelser har nemlig avdekket samme DNA-profil (genetisk «fingeravtrykk») i to antatte primærsvulster (Braakhuis et al., 2002). En alternativ forklaring er derfor at det kan dreie seg om «luftbårne» implantasjonsmetastaser.

Virus

Humant papillomavirus (HPV) og Epstein-Barr-virus er vist å kunne forårsake henholdsvis orofarynkskreft og nasofarynkskreft (Biological agents: a review of human carcinogens, 2012; Human papillomaviruses, 2007).

HPV

HPV-familien er et DNA-virus som infiserer plateepitel. HPV-familien består av både lav- og høy-risiko virus, basert på i hvilken grad de forårsaker malign transformasjon. HPV-genomet består av 8000 basepar og er delt i 3 segmenter: «early coding region» (E), «late coding region» (L) og «long control region» (LCR) (Rautava & Syrjanen, 2012). HPV har to onkogener, E6 og E7, som inaktiverer hhv. p53 og Rb, og antas å være viktig i uttrykk av den maligne fenotype.

Det har lenge vært kjent at høyrisiko HPV forårsaker livmorhalskreft. I 2007 konkluderte Verdens Helseorganisasjon at HPV 16 også forårsaker kreft i orofarynks.

I perioden 1981–2005 økte insidensen av orofarynkskreft i Norge med ca 4-5 % årlig, mens man ikke har sett en tilsvarende økning for andre røykerelaterte hode-/halskreftformer (Mork, Møller, Dahl, & Bray, 2010). Aldersjusterte insidensrater for hhv. menn og kvinner er henholdsvis syv- og firedoblet fra 1978 til 2015 (NORDCAN).

I perioden 1970–2002 økte insidensen av tonsillekreft i Sverige med en faktor på 2,8. I samme periode observerte man en signifikant økning (faktor 2,9) i andelen av HPV-positive tonsillekreft tilfeller (p < 0,001). I 1970 var andelen 23,3 % mot 68 % i perioden 2000–2002 (Hammarstedt et al., 2006). Denne studien er viktig fordi den viser en direkte korrelasjon mellom økt insidens og økt prevalens av HPV i svulstene.

I en gjennomgang av 166 orofarynkskreftpasienter diagnostisert ved Oslo Universitetssykehus-Rikshospitalet i perioden 2010–2011 påviste man høyrisiko-HPV i 127/166 (77 %) pasienter (Fossum, Lie, Jebsen, Sandlie, & Mork, 2017). Medianalderen for pasienter med HPV+ svulster var 60 år, seks år lavere enn for dem med HPV- svulster. Tilsvarende lavere medianalder er et gjennomgående funn i andre studier.

HPV-status er en sterk og uavhengig prognostisk faktor for overlevelse hos pasienter med orofarynks kreft. I en retrospektiv analyse av sammenhengen mellom HPV-status og overlevelse hos pasienter med stadium III og IV PEC i orofarynks, fant Ang og medarbeider en forskjell i 3 år absolutt overlevelse på 25 %, 82.4 % (HPV+) versus 57.1 (HPV-) (Ang et al., 2010). Forbedret overlevelse hos pasienter med HPV assosierte svulster er også vist hos norske pasienter (Nygård, Aagnes, Bray, Møller, & Mork, 2012).

Det synes nå å foreligge to distinkt forskjellige mekanismer for dannelse av kreft i orofarynks: én som følge av tobakk og alkohol, og én som følge av HPV-indusert genomisk instabilitet. Tre firedeler av all kreft i orofarynks er HPV-indusert. Dette antas å skyldes endrede seksualvaner.

Tradisjonelt har som nevnt hode-/halskreft, orofarynks- og tonsillekreft inkludert, vært en livsstilssykdom med tobakk og alkohol som viktigste karsinogene agens. Etiologien, og ikke minst prognosen, er radikalt endret over tre–fire tiår. Det synes nå å være tre kategorier av kreft i orofarynks:

(I) Lavrisiko HPV-positive svulster oppstått hos pasienter som aldri har røykt;
(II) Middelsrisiko HPV-positive svulster oppstått hos pasienter som røyker / har røykt;
(III) HPV-negative svulster oppstått hos pasienter som røyker / har røykt.

HPV-positive svulster responderer bedre på behandling enn HPV-negative svulster. HPV-status er således en prognostisk faktor for overlevelse, og muligens også en prediktiv faktor med hensyn til behandlingsrespons.

HPV-assosiert orofarynkskreft representerer altså en klinisk og biologisk distinkt entitet, fortsatt med en del ubesvarte spørsmål, blant annet kausalitet, kjønnsavhengighet, beste metode til å påvise virus, behandlingsstrategi for å redusere bivirkninger uten å redusere overlevelse osv. Dette har bl.a. ført til endringer i siste utgave av TNM-klassifisering (TNM 8th Edition, se nedenfor).

Per i dag behandles HPV+ og HPV- orofarynxkreft likt. Det foregår kliniske studier vedrørende de-intensivert behandling av HPV+ orofarynks-kreft. Man trenger imidlertid lengere observasjonstid for å kunne konkludere i flere av disse studiene (Marur et al., 2012). De-ESCALaTE HPV studien viste dårligere overlevelse og flere tilbakefall ved konkomitant ukentlig cetuximab sammenlignet med cisplatin 100 mg/m2, hver 3. uke (Mehanna et al., 2019). Ikke alle pasienter med HPV+ svulster egner seg for de-intesivert behandling. Pasienter som røyker /har røykt har dårligere prognose, uavhengig av HPV-status, og er ikke kandidater for de-intesivert behandling (Cmelak et al., 2014). Likeledes pasienter med T4 primærtumor eller N3 lymfeknutestatus (O'Sullivan et al., 2013). Pasienter med retrofaryngeale lymfeknutemetastaser er også uegnet for de-intensivert behandling (Samuels et al., 2015).

Epstein-Barr-Virus

Seroepidemiologiske studier har vist sammenheng mellom Epstein-Barr-virus-infeksjon (EBV) og utvikling av nasofarynkskreft, særlig hos enkelte folkegrupper (inuit og fra sørøst-asia) (Lacchetti et al., 2013). Hos inuitter er viruset også assosiert med spyttkjertelkreft (Friborg & Melbye, 2008).

Immunsuppresjon og HIV

Immunsupprimerte organtransplanterte pasienter har en høyere risiko for flere typer kreft, bl.a. hud- og hode-/halskreft. Kreft hos immunsupprimerte har ofte et mer aggressivt forløp enn hos pasienter med normalt immunapparat. I noen grad gjelder dette også HIV-pasienter, om enn ikke noe stort problem i Norge. I følge litteraturen er det omtrent to til tre ganger økt insidens av PEC i hode/hals-regionen hos HIV-positive pasienter, med munnhule, tonsille og larynks som vanligste lokalisasjon (Pantanowotz & Deeken, 2018).

I en meta-analyse hvor man sammeliknet insidens av kreft hos HIV infiserte med insidens av kreft hos immunsupprimerte fant man samme mønster av økt kreftrisiko. Man antar derfor at det er immunsvikten som er årsak til den økte kreftrisiko og ikke andre faktorer (Grulich, van Leeuwen, Falster, & Vajdic, 2007).

Stråling

Stråling er et kjent karsinogen. Når det gjelder hode-/halskreft er situasjonen litt kompleks. Studier tyder på at pasienter som har gjennomgått strålebehandling for hode-/halskreft har lavere forekomst av second primaries enn pasienter som bare er operert (K. Rusthoven, Chen, Raben, & Kavanagh, 2008). Man antar at dette skyldes inaktivering av premalignt epitel (condemned mucosa) og okkulte «second primaries». Det er imidlertid kjent at gjennomgått strålebehandling er assosiert med kreft i skjoldbruskkjertel og sarkom.

Svært lite er kjent om etiologien til spyttkjertelkarsinomer, og studier av disse kompliseres av at de utgjøres av en mengde histologiske undergrupper. Overlevende etter Hiroshima/Nagasaki-bombingen hadde imidlertid en femdoblet risiko for spyttkjertelkreft, og studier har også vist en øket risiko forbundet med tidligere gjennomgått strålebehandling (Belsky, Tachikawa, Cihak, & Yamamoto, 1972; Schneider et al., 1998).

Anbefalinger:

• Ved symptomer på malign sykdom i hode/halsregionen bør særlig årvåkenhet vises hos pasienter som er eksponert for tobakk, alkohol eller andre kjente karsinogener, immunsuprimerte og høy alder.
• Alle svulster hos voksne med orofaryngeale PEC bør rutinemessig testes mtp. HPV-status.
• Vev/celler fra lymfeknuter hos pasienter med lymfeknutemetastaser til hals fra ukjent origo bør rutinemessig testes mtp. HPV status og ev. EBV.
• HPV-status i orofaryngeale PEC bør initialt undersøkes med immunohistokjemisk farging for p16.
• Deintensivert behandling av HPV-positive orofaryngeale PEC bør bare gjøres i protokollerte studier.