13.3. Palliativ medikamentell behandling av PEC

Prinsippene og evidens for valg av kjemoterapi er de samme for alle primærlokalisasjoner, selv om det er grunn til å hevde at enkelte primærlokalisasjoner er mer kjemoterapi­følsomme enn andre (for eksempel nasofarynks versus larynks). De forskjellige primærlokalisasjoner omtales derfor under ett.

Hensikten med palliativ medikamentell behandling er å bedre overlevelse og/eller lindre/forebygge symptomer. Diagnostikk av mistenkt residiv/metastase fra hode-/halskreft bør verifiseres så sikkert som mulig, helst med biopsi, samt relevant bildediagnostikk. Det er svært viktig å kritisk vurdere nytten av palliativ medikamentell behandling opp mot forventet og erfart bivirkningsprofil for den enkelte pasient, både før oppstart og ved responsevaluering.

Immunterapi er per i dag ikke godkjent i 1. linje i Norge, men en nylig fase III studie har vist overlevelsesgevinst og mindre toksisitet enn EXTREME regimet (Barbara Burtness et al., 2019). Immunterapi er godkjent i 2. linje. For utfyllende informasjon om immunterapi vises til Epidemiologi og risikofaktorer.

Førstelinje kjemoterapi

Det er begrenset data fra fase III studier. Det eneste regimet som har vist overlevelsesgevinst sammenlignet med kontroll arm i fase III studie, er EXTREME regimet (Vermorken et al., 2008). I denne EORTC studien (EXTREME) ble 442 pasienter med residiv eller metastaser randomisert til platinum og 5-Fu +/- cetuximab. Det var ikke tillatt med kjemo- eller stråleterapi siste 6 mnd. før behandling. Pasienter med nasofaryngealt karsinom ble ekskludert. Ca 90 % av pasientene hadde Karnofsky score ≥ 80, og gjennomsnittsalderen var 56 år. Median overlevelse økte fra 7,4 til 10,1 mnd. i gruppen som fikk cetuximab i tillegg til kjemoterapi. Noen pasienter fikk karboplatin (AUC 5) istedenfor cisplatin.

En annen studie randomiserte pasienter mellom cisplatin + placebo og cisplatin + cetuximab. Responsratene var hhv. 10 % og 26 %, og det var ingen forskjell i verken progresjonsfri eller median overlevelse mellom de to behandlingsarmene (B. Burtness et al., 2005).

Kombinasjonen platinum+5-FU+cetuximab (EXTREME) regnes idag som anbefalt førstelinjebehandling til unge pasienter i god allmenntilstand.

En nylig fase III studie sammenlignet EXTREME regimet med docetaxel/cisplatin og cetuximab, (med G-CSF TPEx).  Det var ingen signifikant forskjell i overlevelse (median overlevelse var 13,4 vs 14,5 måneder, 2 års overlevelse 21,0% vs 28,6% i favør av TPEx). TPEx var bedre tolerert og mindre toksisk (Guigay et al., 2019), og kan vurderes som et alternativ i førstelinje. 

Andre kombinasjonsregimer som kan vurderes:

Cisplatin og 5-fluorouracil (CiFu), gir dobbelt så høy responsrate som cisplatin alene, men lik overlevelse og klart økt toksisitet.

Kombinasjonen taxotere og peroral 5-FU har i en fase II studie vist liknende responsrater og lavere toksisitet, og kan være et alternativ til CiFu som kombinasjonsbehandling (Bentzen & Hansen, 2007).

Docetaxel og cisplatin (TP) er undersøkt i flere fase II studier og har vist en objektiv responsrate på ca 40%, og median overlevese ca 10 måneder (Glisson, Murphy, Frenette, Khuri, & Forastiere, 2002; Schoffski et al., 1999; Specht, Larsen, & Hansen, 2000).

Paclitaxel og cetuximab har i fase II studie som første linje i palliativ setting vist objektiv responsrate på 54 % og overlevelse på 8,1 måned (Hitt et al., 2012).

Ved monoterapi er metotreksat og taxaner de mest brukte. Metotreksat har i flere tiår vært benyttet som behandling for residiverende og metastatisk hode-/halskreft (DeConti & Schoenfeld, 1981). Standard dosering er 50 mg/m² (maksdose 100 mg) intravenøst ukentlig. Responsratene varierer, men det er ingen dokumentert overlevelsegevinst. Den generelle toksisiteten ved ukedoser metotreksat er begrenset, med mukositt som den vanligste bivirkning.  Dette er et godt symptomlindrende alternativ for eldre og allment reduserte pasienter. Taxaner kan gis ukentlig eller hver 3. uke (Colevas, 2015).

I tillegg har en rekke andre enkeltagens vist effekt, f. eks., Gemcitabine, Ifosfamid, Vinorelbine, og Pemetrexed). Ingen av disse har overbevisende fordeler fremfor noen andre, men er mulige behandlingsalternativ (Colevas, 2015).

Andrelinje kjemoterapi

Ved progresjon eller uakseptable bivirkninger på første linje kjemoterapi, kan 2. linjebehandling vurderes (Colevas, 2006). En må ta hensyn til pasientens allmenntilstand og hvilke medikamenter som er benyttet i 1. linje. Ofte brukes enkeltstoffbehandling med ett av de ubenyttede alternativene fra 1. linje (se avsnittet over).

Biologisk målrettet behandling

Målrettet behandling innebærer at en gir medikamenter som er rettet mot spesifikke molekyler i blod, endotelceller eller kreftceller. Følgende stoffer er aktuelle ved palliativ behandling av hode/hals kreft:

Tyrosin kinase hemmere

Cetuximab er et EGF-antistoff og er per i dag den eneste tyrosin kinase-hemmeren som brukes ved behandling av hode-/hals- kreft i Norge. Cetuximab har vært forsøkt som tillegg til kjemoterapi ved systemisk palliativ behandling i flere studier i kombinasjon med cisplatin og/eller taxaner (se avsnittet under 1. linjebehandling). Cetuximab monoterapi kan også være et alternativ, er godt tolerert og har etter progresjon på cisplatin-basert kjemoterapi vist responsrate på 13 % (sykdomskontroll hos 46 %) (Vermorken et al., 2007).

Immunbehandling

Immunapparatet spiller en avgjørende rolle i utvikling og progresjon av PEC i hode/hals-regionen. Kreftcellene omgår vertsorganismens immunapparat ved å manipulere egen immunogenisitet og ved å produsere immunosuppressive cytokiner som transforming growth factor-β (TGF-β), interleukin (IL)-6 og IL-10. Generelt er PEC i hode/hals-regionen en immunosuppressiv sykdom med lavere lymfocytt-tellinger enn friske individer, samt nedsatt NK-celle aktivitet (Ferris, 2015).

Sentralt i immunterapi står de såkalte «immune checkpoints». Dette er kontrollpunkter som forhindrer eksessiv immunaktivering og autoimmunitet. Dette medieres via reseptorer på/i T-celler, bl.a. PD-1 og CTLA-4, hvis ligander er hhv. PD-L1 og CD 80/CD 86. Reseptor-ligand binding nedregulerer immunrespons. Til eksempel er PD-L1 til stede på enkelte tumorcellers overflate og genererer et effektivt forsvar mot cytotoksisk T-celleaktivitet. Omvendt vil reseptorblokkade oppregulere immunrespons.

De immunmodulerende medikamentenes virkningsmekanisme er indirekte ved at de fremmer T-celle mediert immunrespons ved blokkering av nevnte reseptorer.

I en fase III studie hvor man randomiserte 2:1 mellom nivolumab og enkeltstoff behandling med hhv. metotreksat, docetaxel eller cetuximab, hos pasienter med residiv av PEC i hode/hals-regionen og som hadde progrediert på platinabasert kjemoterapi, fant Ferris og medarbeidere lengere total overlevelse til fordel for nivolumab, og med mindre grad 3 og 4 bivirkninger. Median total overlevelse var 7,5 mnd. i nivolumab-armen (95 % CI 5·5–9·1) versus 5,1 mnd i kjemoterapiarmen (95 % CI 4.0–6.0) (Ferris et al., 2016).

I en annen fase III studie med immunterapi i første linje er pembrolizumab monoterapi eller i kombinasjon med cisplatin og 5 FU sammenlignet med EXTREME regimet. Pembrolizumab monoterapi bedret overlevelsen hos PD L1 positive pasienter (14,9 vs 10,7 måneder ved Combined Positive score (CPS) ≥ 20, og 12,3 vs 10,3 måneder ved CPS ≥ 1). Median varighet av respons var betydelig lengre med immunterapi, ca. 23 måneder sammenlignet med ca 4,5 måneder for EXTREME. Pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi ga også bedre overlevelse (13 vs 10,7 måneder) (Barbara Burtness et al., 2019).

Det pågår flere studier med kombinasjons immunterapi.

Checkpunkthemmeren nivolumab er godkjent som andrelinjebehandling, og pembrolizumab er til vurdering i Nyemetoder som behandling i førstelinje i Norge.

Beslutning i Beslutningsforum 20.11.2017: Nivolumab (Optivo):

1. 1. Nivolumab (Opdivo) kan innføres til behandling av tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom med utgangspunkt i hode og halsregionen etter førstelinjebehandling.
   2. Ved valg av PD-1 hemmer skal fremtidig rangering etter LIS-anbud følges.

Anbefalinger:

• Hos yngre pasienter i god almenntilstand anbefales EXTREME som første linje, alternativ er TPEx eller annen cisplatin kombinasjonsbehandling.
• Hos eldre pasienter og/eller ved redusert allmenntilstand foretrekkes monoterapi f.eks. ukedose metotrexat eller cetuximab. 
• I andre linje anbefales nivolumab monoterapi hos egnede pasienter.