6.14. Behandling i primærsituasjonen

Kirurgisk behandling versus strålebehandling ved tidlig stadium

Prognosen ved tidlig cervixcancer er den samme etter strålebehandling kombinert med konkomitant cellegift (Landoni et al., 1997), kalt radiokjemoterapi, som etter operasjon. Ved små tumores foretrekkes kirurgi for å unngå risikoen for seneffekter etter stråling. Flere behandlingsmodaliteter bør unngås da dette øker morbiditeten (Chai et al., 2014; Landoni et al., 1997; Pieterse et al., 2013).

Hvis den diagnostiske utredning tilsier at pasienten sannsynligvis må ha strålebehandling etter kirurgi, anbefales derfor primær radiokjemoterapi.

Kirurgisk behandling av lokalisert sykdom

Stadium IA1
Konisering:

• Hvis konus har frie reseksjonsrender, også for premaligne forandringer, og er uten karinfiltrasjon, er pasienten oftest ferdigbehandlet (konferer med senter for gynekologisk kreft).
• Ved CIN III i reseksjonsranden skal pasienten rekoniseres.
• Ved påvist karinfiltrasjon/LVSI bør sentinel node (SN) overveies.
• Ved tumorinfiltrasjon i reseksjonsranden, foreligger sannsynligvis et mer avansert stadium, som må utredes videre. Hvis MR ikke viser målbar tumor kan det foretas rekonisering.

Stadium IA2
Radikal hysterektomi (oftest type B etter Querleu Morrow klassifikasjonen) med bekken­lymf­adenektomi har vært standard behandling (Querleu & Morrow, 2008). SHAPE studien er en stor internasjonal multi­senter studie som har randomisert pasienter med tumor under 2cm til radikal hysterek­tomi eller enkel hysterektomi. I begge grupper er det utført lymfadenektomi. Studien er ferdig­rekruttert, men vi har ikke data fra den pr i dag. Det finnes noen mindre studier som støtter at enkel hysterektomi er tilstrekkelig behandling, blant annet ConCerv studien. ESGO anbefaler enkel hysterektomi med lymfeknutetoalett, SN kan overveies. Arbeidsgruppen konkluderer med at resultatene fra SHAPE studien bør avventes før enkel hysterektomi innføres som vanlig praksis.

Fertilitetsbevarende behandling kan vurderes.

Stadium IB1
Radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi, type B.
Fertilitetsbevarende behandling kan vurderes.

Stadium IB2
Behandlingen styres av sannsynligheten for at pasienten trenger adjuvant radiokjemoterapi etter operasjon. Behandling med 2 modaliteter bør unngås (Chai et al., 2014; Landoni et al., 1997; Pieterse et al., 2013).

Ved infiltrasjon til ytre tredjedel av cervixstroma på MR anbefales primær radiokjemoterapi. Hvis tumor ikke infiltrerer i ytre tredjedel anbefales operasjon med radikal hysterektomi type B/C og lymfadenektomi i bekkenet.

Ved exofytisk tumor, med utbredelse nedenfor omslagsfolden, trenger man ikke ta hensyn til om tumor affiserer ytre tredjedel av cervixstroma i den delen som ikke er i relasjon til parametriet. Dette ettersom det i så tilfelle ikke medfører risiko for parametrieinfiltrasjon.

Stadium IB3
Risiko for residiv etter primær kirurgisk behandling er forholdsvis stor (Soutter et al., 2001). Derfor er anbefalt primærbehandling radiokjemoterapi. En randomisert studie har vist at det å gi neoadjuvant kjemoterapi og siden operere pasienten resulterer i dårligere overlevelse (Gupta et al., 2018). Se for øvrig avsnitt om medikamentell behandling.

Stadium IIA
Tilfeller med begrenset vaginalutbredelse (< 1 cm) kan behandles som stadium IBI. Ved større tumor er standardbehandling radikal radiokjemoterapi.

Behandlingsvalg er avhengig av øvrige forhold etter utredning, se avsnitt over vedrørende Stadium IB1-3.

Minimal invasiv kirurgi ved tidlig livmorhalskreft
De siste årene er mange av pasientene med livmorhalskreft som egnet seg for kirurgi blitt operert med minimal invasiv kirurgi, i Norge først og fremst robotassistert. Det er tidligere publisert retrospektive data som viste at det ga likeverdige resultater sammenlignet med åpen kirurgi. I 2019 ble det publisert en randomisert studie som sammenlignet minimal invasiv kirurgi med åpen kirurgi, LACC studien (Ramirez et al., 2018).

Den viste overraskende høyere risiko for tilbakefall og død for pasienter som ble operert med minimal invasiv kirurgi. En Europeisk retrospektiv studie, Succor studien viste lignende resultat med flere tilbakefall og dårligere overlevelse hos den minimalinvasive gruppen (Chiva et al., 2020). I denne studien fant man at hvis det ble gjort tiltak for å unngå søl (lukke vagina over tumor før kolpotomien) og ikke bruke uterine manipulator, var det ikke forskjell i resultatene.

Det pågår nå en nordisk initiert studie som skal sammenligne åpen radikal hysterektomi med robotassistert laparoskopisk radikal hysterektomi, RACC studien.

Inntil det foreligger nye data er åpen kirurgi standardbehandling. Minimal invasiv kirurgi kan utføres når det ikke foreligger synlig tumor på MR eller klinisk

Vaktpostlymfeknute (Sentinel Node (SN))

Konseptet er godt kjent fra andre diagnoser og er standard for blant annet kreft i kjønnsleppene. Fordelen er mindre morbiditet for pasienten som i stedet for å gjøre full lymfadenektomi i bekkenet får fjernet 1–2 lymfeknuter fra bekkenveggen, noe som gir lavere risiko for lymfødem. Det er dokumentert at negative SN predikerer at andre lymfeknuter også er negative. Det pågår nå 2 større randomiserte studier, Senticol III (International Validation Study of Sentinel Node Biopsy in Early Cervical Cancer (SENTICOLIII) [pågående studie], 2018-2026) og Sentix (Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients With Early Stages Cervical Cancer (SENTIX) [pågående studie], 2016-2022) for å se om det er trygt å unnlate full lymfadenektomi hvis SN er negative.

ESGO anbefaler sterkt at SN identifiseres ved alle operasjoner for cervixcancer og at de sendes til frysesnitt før man går videre med operasjonen. Frysesnitt identifiserer makrometastaser men kan være falsk negativ når det foreligger små metastaser (Cibula, Pötter, Planchamp, Avall-Lundqvist, Fischerova, Haie-Meder, et al., 2018).

En annen fordel med SN er at det kan utføres ultrastaging, det vil si at lymfeknutene blir snittet i svært fine snitt for å bedre patologidiagnostikken. Dette gir mulighet for å oppdage meget små metastaser.

Dette gir opphav til nye kategorier av metastaser. Mikrometastaser er metastaser mellom 0,2–2 mm i størrelse og Isolerte Tumor Celler (ITC) er metastaser mindre en 0,2 mm i størrelse. Det funnet at mikrometastaser gir høyere risiko for residiv men det er mer usikker om ITC påvirker prognosen.

SN kan med fordel identifiseres ved radikal hysterektomi på grunn av livmorhalskreft i og med det øker den diagnostiske sikkerheten. I Norge har vi en relativ lav insidens av lymfeknutemetastaser sammenlignet med mange land, noe vi antar har sammenheng med god radiologi som identifiserer de fleste metastasene på forhånd. Vi anbefaler derfor ikke frysesnitt på lymfeknuter.

Lymfadenektomi kan unnlates hos stadium IA1 med karinfiltrasjon der det er gjort SN.

Fertilitetsbevarende kirurgi
Fertilitetsbevarende kirurgi bør tilbys til alle unge kvinner med tidlig livmorhalskreft som har graviditetsønske og der tumor oppfyller kriterier. Behandlingen er sentralisert til Radiumhospitalet.

Akseptert indikasjonsområde er tumor opp til 2 cm i diameter, uavhengig av invasjon i kar/lymfebaner. Det gjøres ikke fertilitetsbevarende kirurgi på tumor med neuroendokrin histologi eller tumor med utbredelse der standard behandling er radiokjemoterapi.

Ved tumorstørrelse > 2 cm foretas en individuell vurdering (Amant et al., 2014; Bouchard-Fortier, Reade, & Covens, 2014; Plante, 2013).

Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Introduksjon

Standard behandling av lokalavansert cervixcancer er radikal radiokjemoterapi gitt som en kombinasjon av ekstern strålebehandling med konkomitant kjemoterapi og brakyterapi.

Ved radiokjemoterapi er strålebehandlingen den viktigste komponenten av behandlingen. En bør derfor avstå fra konkomitant kjemoterapi framfor å risikere å avbryte strålebehandlingen hos pasienter med redusert toleranse på grunn av nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet.

Behandlingstid

Den totale behandlingstiden, inkludert ekstern og brakyterapi, bør ikke overstige 7 uker/50 dager (Board of Faculty of Clinical Oncology, 2008; Girinsky et al., 1993; Perez, Grigsby, Castro-Vita, & Lockett, 1995; Viswanathan & Thomadsen, 2012). Studier indikerer at lokal kontroll og sykdomsfri overlevelse kompromitteres ved betydelig forlengelse utover dette (Perez et al., 1995; Pieterse et al., 2013; Viswanathan & Thomadsen, 2012). Man er særlig bekymret for at akselerert repopulasjon kan redusere lokal kontroll ved for lange ukompenserte pauser (Fyles, Keane, Barton, & Simm, 1992; Z. Huang et al., 2012).

Behandlingspauser
Dagens dokumentasjon foreligger på bakgrunn av behandling 5 dager per uke. Ved pauser i behandlingen (maskinstans, helligdager o.l.) bør det ved kurativ intensjon vurderes kompensasjons-behandlinger som hindrer at total behandlingstid overstiger 50 dager (Fyles et al., 1992; Mazeron et al., 2015; Perez et al., 1995; Tanderup et al., 2016). Selv om eksakt antall behandlingsfrie dager ikke spesifiseres i internasjonale studier, er det dokumentasjon som taler for behandlingspauser øker risiko for manglende sykdomskontroll. Det er derfor ønskelig med maksimalt 3 påfølgende dager uten behandling i perioden hvor det gis ekstern strålebehandling (Bese, Hendry, & Jeremic, 2007).

RCR (Royal Collage of Radiologist) Guidelines fra 2008 (Board of Faculty of Clinical Oncology, 2008) skisserer mulige kompensasjonsløsninger i prioritert rekkefølge:

1. Opprettholde total behandlingstid, totaldose og dose pr fraksjon ved å:
   • Behandle i helg eller på annen helligdag
   • Gi 2 fraksjoner på samme dag med minst 6 timers mellomrom (fortrinnsvis rett før helgefri)
   • Det skal ikke gis mer enn 6 fraksjoner per 7 påfølgende dager.
2. Opprettholde total behandlingstid med økt dose pr fraksjon
   • Her må det velges om det skal gis ekvivalente doser med tanke på tumoreffekt eller med tanke på sene strålereaksjoner
3. Akseptere økning av total behandlingstid og gi ekstra fraksjoner
   • Her reduseres gjerne den terapeutiske bredden med følger både for tumorkontroll og forekomst av sene strålereaksjoner

Det må has i mente at en for aggressiv kompensasjon, vil gi uker med høy dose som, særlig ved konkomitant kjemoterapi, kan øke forekomst av akutte strålereaksjoner (Erridge, Kerr, Downing, Duncan, & Price, 2002).

Ekstern strålebehandling

Forberedelser

Fiksering/pasientleie
Det anbefales at hvert stråleterapisenter etablerer standard pasientfiksering i ryggleie. Spesielt fokus på reproduserbarhet av svai i ryggen da det kan ha stor betydning for nødvendige marginer spesielt ved paraaortal bestråling.

Bildeopptak for 3D-planlegging
Doseplanleggingen baseres på en CT undersøkelse med intravenøs kontrast. Snitt-tykkelse bør maksimalt være 3 mm. Det anbefales å benytte en drikkeprotokoll som gir komfortabel fylt blære. Målet med dette er å ha så lik blærefylling som mulig ved planlegging og behandling og å redusere dosen til blære og/eller tarm (Buchali et al., 1999). Rektum og sigmoid bør være så tom som mulig.

Inntegning av volumer

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings CT, samregistrerte T2-vektede MR bilde, eventuelt PET-CT og funn ved gynekologisk undersøkelse. Hvis det foreligger en MR i behandlingsposisjon (flatt bord, fiksering) kan denne samregistreres med CT’en. 3D serie er en fordel for en god match. Hvis det ikke foreligger MR med flatt bord/fiksering og en akseptabel match ikke oppnås, må samregistreringen gjøres på bløtvev for veiledning ved inntegning av tumor og cervix og eventuelt på bein ved inntegning av lymfeknuter.

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2012:09 (Levernes, 2012).

Inntegning av risikoorganer
Ved bestråling av cervixcancer bør følgende risikoorgan tegnes inn.

Inntegning av målvolumer
I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet, vil indeks p benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til tumor, n benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), og e benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, det vil si områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er en nomenklatur som er i tråd med nasjonal anbefaling (Levernes, 2019).

Gross Tumor Volume (GTV), Tumorvolum
GTVp_MR: Primærtumor uten margin tegnes inn på T2‐vektet MR med støtte fra klinisk undersøkelse.

GVTp_PT: Primærtumor uten margin på FDG PET‐CT kan tegnes der denne er tatt i behandlingsposisjon.

GTVn#_dose: Patologiske lymfeknuter uten margin tegnes inn på CT eventuelt på en samregistrert MR. Ved inntegning av flere GTVn skal disse nummereres og dose bør angis, for eksempel GTVn1_55.

Patologiske lymfeknuter defineres i hovedregel ved hjelp av radiologi. European Society of Urogenital Radiology anbefaler at følgende retningslinjer benyttes (Balleyguier et al., 2011):

• FDG PET positiv
• Og/eller: kortakse større eller lik 1 cm på CT eller MR
• Og/eller: mindre lymfeknuter med patologisk morfologi på MR med en eller flere egenskaper:
  • Uregelmessig avgrensning
  • Høyt intensitetssignal
  • Rund fasong

Dersom histologisk prøve av radiologiske usikre lymfeknuter er mulig, kan dette være aktuelt når diagnostikk har betydning for behandlingsvalg (f.eks primærbehandling med kirurgi vs. radiokjemoterapi eller om det foreligger indikasjon for paraaortal bestråling).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum
CTVp_HR: GTVp_MR + resterende del av cervix

CTVp_LR: Skal inkludere:

• CTVp_HR
• Parametriene på begge sider
• Hele uterus
• Ikke involvert vagina med 20 mm margin målt fra kaudale begrensning av CTVp_HR langs vaginal aksen (starter ikke i fornix).
• CTVp_HR med en 5 mm margin anteriort og posteriort mot blære og rektum (ikke inn i blære og rektum hvis det ikke er innvekst).
• Hvis det er innvekst i bekkenveggen, sakrouterine ligamenter, mesorektum eller andre involverte strukturer, vil det ofte være nødvendig å legge til en ekstra margin rundt CTVp_HR inn i disse strukturene.

CTVn: CTVn skal minimum inkludere hele lymfekuten på MR og CT. Ekstrakapsulær vekst må tas hensyn til. En typisk margin er 0–3 mm fra GTVn bortsett fra mot sikre anatomiske barrierer.

CTVe: Lymfeknuteregioner som skal inkluderes i CTVe er avhengig av risiko for spredning og er spesifisert i forhold til de ulike risikogruppene (lav, intermediær og høy) (Keenan et al., 2018; K. Lim et al., 2011; Taylor, Rockall, & Powell, 2007; Toita et al., 2011).

• Lymfeknuteregioner inkludert blodårer med omtrent 7 mm perivaskulært vev.
• Patologiske lymfeknuter (CTVn) skal inkluderes.
• CTV skal ikke tegnes inn i naturlige barrierer (bein/muskulatur).
  • CTV tegnes i noen områder inn i tarm utfra individuelle vurderinger.
• Ovarier kan vurderes inkludert for eksempel ved utbredt affeksjon av uterus eller ligamentum latum infiltrasjon.
• Dersom patologiske lymfeknuter i mesorectum eller innvekst i rectum, bør hele mesorectum inkluderes.

EMBRACEII appendix 5: EBRT contouring atlas

Paraaortal inntegningsatlas (Keenan et al., 2018)

Marginer og marginrelaterte volumer
Marginer som legges rundt CTV for å danne PTV og ITV, skal ta høyde for geometrisk usikker­het knyttet til organbevegelser/deformasjon av target (indre margin, IM), variasjon i pasient setup (setup-margin, SM) og maskinrelaterte feil. Med dagens stråleterapiutstyr er maskin­relaterte feil generelt regnet for å være liten sammenlignet med indre bevegelser og variasjon i setup. Det vil derfor være marginer knyttet til IM og SM som blir videre beskrevet (Levernes, 2012).

Internal Target Volume (ITV)
Margin mellom CTV og ITV: Intern bevegelse av cervix og uterus kan være store.

Det anbefales å bruke individualiserte ITV marginer.

I praksis er det anbefalt å starte med standard marginer og tilpasse volumet individuelt for hver pasient basert på bevegelsesinformasjon fra bildegrunnlagene (CT/MR).

Følgende marginer kan benyttes som et utgangspunkt:

ITVp marginer for CTVp:

• 10 mm anterior/posterior
• 10 mm superior/inferior
• 5 mm lateralt

Individuell vurdering av marginene:

Diagnostiske bilder og doseplan CT kan gi informasjon om anatomiske forhold av betydning for doseplanlegging hos den enkelte pasient. MR eller CT med ulik blære/rektum fylling i forhold til planleggings CT’en vil for eksempel kunne bidra til å definere individualiserte ITV marginer. Hvis bildene er tatt i behandlingsposisjon vil de kunne samregistreres og dermed gi mer eksakt informasjon.

ITVp_45:

• Ikke inn i naturlig barrierer (bein/muskulatur).
• Det skal ikke legges til ekstra marginer caudalt i vagina.
• Ved tumorinfiltrasjon i den øvre delen av corpus uteri bør det i legges til en ekstra 5 mm margin utenfor livmor i alle retninger.

For lymfeknutestasjoner anses den interne bevegelsen å være ubetydelig og dermed vil ITV være lik CTV for CTVn og CTVe.

Planning Target Volume (PTV), Planleggingsvolum
Hver enkelt avdeling må vurdere sine PTV marginer ut i fra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for posisjonskontroll av behandlingen.

Fraksjonering

Ved radikal radiokjemoterapi av cervixcancer gis en kombinasjon av ekstern strålebehandling og brakyterapi. Det er derfor viktig å ta hensyn til bidraget fra begge disse behandlings­modalitetene når dosen beregnes. For å kunne summere dosebidragene må dosen angis i 2 Gy’s ekvivalent dose, som beregnes ved hjelp av α/β –formelverket (Joiner & van der Kogel, 2019). Det er benyttet α/β=3 for sentreagerende (normalvev) vev og α/β=10 for tumor.

Det anbefales å benytte simultanintegrert boost (SIB) til lymfeknutemetastaser.

For lymfeknuter i bekkenet som antas å få lite dosebidrag fra braky, kan det vurderes å øke fraksjonsdosen til 2.3 Gy.

Den ekstra dosen til lymfeknutene kan alternativt gis som en sekvensiell boost.

Bakgrunn for doser til CTVn
Anbefalte doser til CTVn er mellom 55–65 Gy: Ifølge Mohamed SM (S. M. Mohamed et al., 2015) kan den forventede dosen fra brakyterapi bli tatt hensyn til ved at det anslås 3–4 Gy (EQD2) i lille bekken (iliaca externa/interna og obturator lymfeknuter), og neglisjerbar dose utenfor bekkenet (iliaca communis, paraaortale og inguinale lymfeknuter).

Med denne forutsetningen oppnås rundt 60 Gy til lymfeknuter i bekkenet ved å gi 56 Gy (EQD2) ved ekstern stråleterapi samt at de mottar 3–4 Gy (EQD2) ved brakyterapi.

Beregningsalgoritmer og energi

Det er anbefalt å bruke algoritmer som vil gi pålitelige beregninger også ved betydelige inhomogeniteter for eksempel: «Monte Carlo», «Acuros XB», «Collapsed Cone» eller «AAA»

Ved bruk av høye energier vil nøytrondosen øke, derfor er lavere energier (6 MV, 10 MV) å foretrekke i forhold til dette ved IMRT/VMAT. Bruk av høyere energi kan redusere lavdose­området ved IMRT/VMAT. Disse to aspektene må tas hensyn til ved valg av energi.

Strålebehandlingsteknikker

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller intensitetsmodulert buebehandling (VMAT) anbefales for å redusere dosen til risikoorganer (D'Souza, Rumble, Fyles, Yaremko, & Warde, 2012; Gandhi et al., 2013; Klopp et al., 2018).

Normering

Ved ett dosenivå (uten lymfeknuteboost) anbefales det å normere til median i ITV_45 (Alterantivt PTV_45).

Ved flere dosesnivåer og simultanintegrert boost er en mulighet å normere til median i et volum som består av ITV_45 der alle PTVn er ekskludert. (Alternativt PTV_45 ekskludert PTVn).

En alternativ mulighet er å normere til D98 til CTVn for det høyeste dosenivået.

* Maksdosekravene til ITV_45 og PTV_45 gjelder i tilfeller uten lymfeknuter som skal boostes. Ved lymfeknuteboost anbefales å lage et volum det PTVn ekskluderes og se på maksodsene til disse volumene. 

Dosefordeling i CTVn
Det brukes en dosefordeling for lymfeknuteboost som tar hensyn til sannsynligheten for dose­dekning. Det vil si at det antas at CTVn oppholder seg mer i det sentrale området enn i kanten av PTVn. Som følge av dette er målet å oppnå en heterogen dose i PTVn med sentraldose høyere enn 100 % og dose i kanten til 90 %. Hvis det er store lymfeknuter, er det mulig å eskalere sentral del av GTVn til for eksempel D50 > 102 %, samtidig som øvre grense på 107 % respekteres (Ramlov, Assenholt, et al., 2017).

Dosefordeling i brakyområdet
Det er viktig å unngå høye doser til risikoorganer som får dosebidrag fra brakyterapi. Det vil si de risikoorganene som ligger nært CTVp_HR (blære, rektum, sigmoid og tynntarm). For å unngå høye doser i dette området genereres det en hjelpekontur (xCTVp_HR_10) som er CTVp_HR + 10 mm. Dosen innen denne hjelpekonturen anbefales å være mindre enn 103 % av 45 Gy for å unngå varme områder i risikoorganene som vil få vesentlig bidrag fra braky.

Toleransedoser

Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose. Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen varierer mellom ulike organer.

* Verdier kan benyttes veiledende ved optimalisering og oppnås anslagsvis for 70–80 % av pasientene. Klinisk evidens er mangelfull (Dawson et al., 2010).

** Dawson LA, Kavanagh BD, Paulino AC, et al. Radiation-associated kidney injury. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2010;76(3 Suppl):S108–115.

Gjennomføring av behandlingen

Det er vanlig å posisjonere pasienten etter påtegninger/tatoveringer på hud og/eller ved hjelp av overflateskanningssystemer.

Det anbefales at det gjennomføres daglig bildematching på skjelettstrukturer inkludert korreksjon før behandling for posisjonering. Hvis det er mulighet for å korrigere for rotasjon, gjøres dette. Rotasjonen på bekkenet er spesielt viktig ved paraaortale lymfeknuter, da en liten rotasjon i bekkenet kan ha stor påvirkning på posisjonen til lymfeknutene.

Ved daglig matching på skjelettstrukturer i bekkenet inkludert bordkorreksjon er det mulig å redusere marginene fra 10 til 5 mm for elektivt lymfeknutevolum uten å gå på kompromiss med målvolumdekningen (Laursen et al., 2012) .

Hvis det tas cone beam CT (CBCT), er det mulig å se om den daglige uterus posisjonen er signifikant forskjellig fra forventet, og denne kunnskapen kan brukes til å avgjøre om det er behov for en ny behandlingsplan.

Hvis CBCT’en viser at signifikante deler av CTV’ene er gjentagende utenfor 95 % isodosevolumet:

• Vurdere om det er tilstrekkelig blærefylning
• Ta ny planleggings CT for å replanlegge
• Redefinere ITV og ta hensyn til informasjonen en får ut fra CBCT’ene
• Justere PTV marginene
• Det er aksept for 10 % underdosering av ikke‐involvert fundus uteri så lenge bidraget fra ekstern strålebehandling er minimum 40 Gy (EQD2)

Brakyterapi

Boost til tumor i form av brakyterapi er nødvendig for å oppnå høy nok stråledose for kurasjon (B. S. Gill et al., 2014). Behandlingen gis gjerne mot slutten av eller etter den eksterne stråleterapien for å tillate størst mulig tumorskrumpning. De siste 10–15 årene har brakyterapi basert på volumetrisk/3D avbildning blitt tatt i bruk. Pasienten får da en individuell tilpasset behandling ved hver fraksjon, såkalt adaptiv billedveiledet brakyterapi (IGABT). Internasjonale publikasjoner har beskrevet økt lokal kontroll, bedret overlevelse og redusert forekomst av alvorlige bivirkninger hos pasienter behandlet med IGABT sammenliknet med historiske kontroller behandlet med konvensjonell, punktdosert brakyterapi (Charra-Brunaud et al., 2012; Fokdal et al., 2018; N. B. K. Jensen et al., 2018; Lindegaard, Fokdal, Nielsen, Juul-Christensen, & Tanderup, 2013; Rijkmans et al., 2014; Sturdza et al., 2016).

Utstyr
Gynekologisk brakyterapi i Norge gis med med etterladningsapparater, og det benyttes høydoserate (HDR). Det gis behandling med ringapplikator og intrauterinsonde, eventuelt benyttes også interstitielle nåler.

Gynekologisk undersøkelse
Før innleggelse av applikator, skal tumorutbredelse og lokale forhold i vagina/cervix/uterus som har betydning for valg av applikator og teknikk bedømmes klinisk ved gynekologisk undersøkelse under anestesi.

Bildeopptak for 3D-planlegging

Det anbefales at det tas MR eller CT med applikator i pasient før hver fraksjon (The International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) & Groupe Européen de Curiethérapie/European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC/ESTRO), 2016).

MR anbefales framfor CT på grunn av bedre evne til å skille tumor fra øvrig bløtvev i og rundt cervix. I tilfeller der det ikke lar seg gjøre å ta MR, bør det tas CT for kontroll av applikatorleie og slik at dosen til kritiske organer kan estimeres.

CT/MR tas med liten snitttykkelse for å få en mest mulig riktig avbildning av applikatorene (maksimalt 3 mm). Ved MR-opptak vil T2 vektede bilder og 3D-sekvenser gi den beste informasjonen.

Blærevolumet skal være så likt som mulig på bildeopptaket og under behandling. Stort blærevolum kan medføre at andre risikoorgan flyttes bort fra målvolumet, og det anbefales derfor at volumet som settes inn i blæren tilpasses hver enkelt pasient.

Inntegning av volumer og definering av punkter

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings MR eller CT (fortrinnsvis med samregistrerte T2-vektede MR bilder) og gynekologisk undersøkelse.

Inntegning av risikoorganer
Risikoorganene skal tegnes inn på planleggingsbildene for aktuell fraksjon.

* Hvis overgangen mellom rektum og sigmoideum kommer i nærheten av applikatoren er det anbefalt å flytte overgangen opp eller ned slik at maksimal D2ccm kommer i ett organ. Dette området bør ligge i samme organ ved alle fraksjoner. 

Inntegning av målvolumer
Det er anbefalt at målvolumer tegnes inn i henhold til GEC ESTRO anbefalingene (Haie-Meder et al., 2005).

Følgende målvolum bør tegnes inn:

Følgende punkter defineres:

Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi

Det anbefales å benytte seg av applikatorbibliotek for å rekonstruere applikator hvis det er tilgjengelig.

Standard dosefordeling basert på dose til punkt A vil ofte ikke gi en optimal behandling, verken med hensyn på dekning av målvolum eller dose til kritiske organ. Det anbefales likevel å ta utgangpunkt i en standardplan (The International Commission on Radiation Units & Measurements (ICRU) & Groupe Européen de Curiethérapie/European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC/ESTRO), 2016). Hvis det ikke tas utgangspunkt i en standardplan, er det ekstra viktig å se på hvor den høye dosen blir avsatt etter optimalisering.

Interstitielle nåler
I en del situasjoner vil det ikke være mulig å oppnå ønsket dose til tumor og/eller akseptabel dose til risikoorganer kun ved bruk av intrakavitære applikatorer. Det anbefales da å benytte interstitielle nåler/katetre. I RetroEMBRACE studien fant man at brakyterapi med intrakavitær/insterstitiell teknikk til store svulster ga signifikant bedret lokal kontroll uten økt morbiditet (Fokdal et al., 2016).

Interstitielle katetre kan plasseres ved hjelp av definerte posisjoner i utstyret eller direkte i tumorvevet der standardposisjonene ikke gir et tilfredsstillende resultat. Interstitielle kateterposisjoner må rekonstrueres manuelt. Generelt anbefales det ikke å lade nålene mer enn 20–30 % i forhold til liggetiden i de intrakavitære applikatorene. Hvis nålene skal lades mer, må posisjonen til nålen og den aktuelle kildeposisjonen vurderes. Den endelige planen må vurderes nøye med hensyn på dosefordeling og lokalisasjon av de kildeposisjonene som benyttes (Dimopoulos et al., 2006; Fokdal et al., 2013).

Det anbefales at avdelinger uten erfaring med/tilgang til behandling med interstitiell teknikk henviser til avdeling med slik kompetanse ved behov.

Fraksjonering

Brakybehandlingen med høydoserate gis vanligvis med 4–5 fraksjoner slik at de anbefalte summerte dosene oppgitt under oppnås. EQD2 dosene inkluderer 45 Gy/25 fraksjoner som er gitt ved ekstern strålebehandling.

Det anbefales maksimalt 3 fraksjoner med brakyterapi per uke. Ved 3 fraksjoner på en uke forutsettes at ekstern strålebehandling er avsluttet.

I retro-Embrace studien ga en total dose på ≥85 Gy til D90 av CTV HR en lokal kontrollrate på >94 % ved små volumer av HR CTV (20 cm³), >93 % ved intermediære volumer (30cm³) og > 86 % ved store volumer (70 cm³) (Pötter et al., 2018; Tanderup et al., 2016). EMBRACE 2 studien har følgende dosekrav (totaldose med ekstern stråledose og dose fra brakyterapi):

Toleransedoser

Det er et ønske å redusere dosen til øvre vagina hvis mulig. Ved å redusere dosen i ringen og øke dosen i sonden og eventuelle nåler kan dette oppnås uten å redusere dosen til målvolumene (S. Mohamed et al., 2016). 

Konkomitant kjemoterapi

Bedre resultater av strålebehandling kombinert med cellegift sammenlignet med strålebehandling alene ble demonstrert i en meta-analyse fra 2001 og senere i en Cochrane review fra 2010 (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC), 2010; Green et al., 2001) . Standard behandling ved lokalavansert livmorhalskreft i dag er derfor strålebehandling i kombinasjon med cellegift.

Det anbefales at Cisplatin som hovedregel gis mandag, tirsdag eller onsdag, men kan unntaksvis gis på en torsdag for så å fremskynde uken etter. Minimum 5 dager mellom 2 på følgende kurer.

Cisplatin bør tilstrebes å ha blitt ferdig infundert før pasienten får sin daglige strålebehandling.

Ukentlig Cisplatin (40 mg/m²) gitt konkomitant med ekstern strålebehandling er det foretrukne regimet da studier med andre medikamenter eller kombinasjoner til nå ikke har vist å gi bedre resultater, men har medført økt toksisitet (Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration (CCCMAC), 2010; S. Mohamed et al., 2016). Man har i EMBRACE I sett flere residiver når mindre enn 5 kurer er gitt (Schmid et al., 2014). Det tilstrebes derfor at det gis 5–6 kurer totalt.

Individuell vurdering, men veiledende grenser på ≥ 1-x 10⁹/L for neutrofile og TPK > 75 x10⁹/L for å gi kur. Veiledende grense estimert GFR > 50.

Man bør redusere Cisplatindosen til 30 mg/m² ved mer enn en kurutsettelse grunnet for lave hematologiske verdier, eller etter en episode med febril neutropeni. De fleste studier og retningslinjer opererer med en maksimal dose med Cisplatin på 70 mg.

Ukentlig Cisplatin må regnes som et høyemetogent kur-regime, særlig pga kombinasjon med abdominal bestråling. Det anbefales derfor at det gis et antiemetisk regime i tråd med de til enhver tids gjeldende anbefalinger for slike kur-regimer (Einhorn, Rapoport, Navari, Herrstedt, & Brames, 2017).

Dersom er kontraindisert kan ukentlig Karboplatin (AUC2) være et alternativ, selv om man har begrenset med data som viser effekt i denne settingen (Cetina et al., 2008; Dubay et al., 2004; Katanyoo et al., 2011; Nam et al., 2013; Tharavichitkul et al., 2016).

Postoperativ radiokjemoterapi

Overlevelsen etter radikal kirurgi uten adjuvant behandling for cervixcancer i tidlig stadium er god med ca. 90 % 5-års overlevelse (Larsen, 2015). Ved hjelp av histopatologiske prognostiske faktorer kan man velge ut pasienter som kan ha nytte av adjuvant behandling og dermed bedre prognosen.

Postoperativ strålebehandling har i flere studier vist signifikant redusert residivfrekvens ved tidlig cervixcancer med risikofaktorer (L. Rogers, Siu, Luesley, Bryant, & Dickinson, 2012; Rotman et al., 2006; Sedlis et al., 1999; Van de Putte et al., 2005).

Konkomitant kjemoterapi (Cisplatin) anbefales.

Indikasjon:
I tråd med ESGO-guidelines (Cibula, Pötter, Planchamp, Avall-Lundqvist, Fischerova, Haie Meder, et al., 2018) er adjuvant radiokjemoomterapi indisert dersom minst en av følgende kriterier foreligger:

• Lymfeknutemetastaser i bekkenet. Gjelder makrometastaser pN1 eller mikrometastaser pN1 (mi).
• Parametrieinfiltrasjon
• Ufri/Knappe kirurgiske marginer (Estape et al., 1998; Khanna, Rauh, Lachiewicz, & Horowitz, 2016; McCann et al., 2013; Viswanathan, Lee, Hanson, Berkowitz, & Crum, 2006)

For postoperativ vurdering av risiko for tilbakefall, er Sedlis kriterier mye brukt internasjonalt (Sedlis et al., 1999).

Oppstart postoperativ strålebehandling anbefales 4–8 uker etter operasjon.

Fiksering/pasientleie/Bildeopptak for 3D-planlegging/Inntegning av risikoorgan:
Se avsnitt "Forberedelser" og "Bildeopptak for 3D-planlegging" over- 

Inntegning av målvolumer:
Internasjonale konsensus dokumenter for inntegning av målvolum for postoperativ radioterapi(Small et al., 2008; Toita et al., 2010).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum:

CTVe:

• Øvre begrensning av CTVe bør ligge et snitt under aortabifurkaturen.
• Nedre begrensning av CTVe bør ligge minst 2 cm kaudalt for vaginaltoppen eller 1 cm kranialt for foramen obturatorius nedre begrensning.
• Følgende strukturer bør inkluderes i CTV:
  • Lymfeknutestasjoner ved iliaca communis, iliaca externa, iliaca interna og presakralt.
  • Eventuelle lymfoceler
  • Øvre vagina, minst 2 cm, samt paravaginalt bløtvev lateralt for vagina
  • Parametrier

CTVn:
Gjenstående patologiske lymfeknuter defineres som CTVn.

Planning Target Volume (PTV): se avsnitt "Inntegning av volumer" over. 

Fraksjonering:

• Ekstern strålebehandling opp til minst 45 Gy (EQD2). 1,8–2 Gy per fraksjon. 5 fraksjoner pr uke.
• Evt. boost (ekstern eller braky) ved ufri eller knapp margin. Vanligvis vil det gis en summert dose på 60 Gy (EQD2α/β=10). Ved ekstern teknikk kan SIB med fordel benyttes.
• Evt. CTVn boostes til samme dosenivå som gjelder for primær radiokjemoterapi (se avsnitt "Fraksjonering" over).
• Konkomitant ukentlig Cisplatin i dosen 40 mg/m² (maksdose 70 mg), optimalt 5 cykler.

Beregningsalgoritmer og energi: Se "beregningsalgoritmer og energi under "radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom".

Strålebehandlingsteknikker: Se "Strålebehandlingsteknikker ved brakyterapi" over.

Akutte bivirkninger under stråleterapi

Strålebehandling mot bekkenet gir ofte bivirkninger. Grad er avhengig av dose, fraksjonering og volum samt komorbiditet og livsstil, for eksempel røyking (Eifel, Jhingran, Bodurka, Levenback, & Thames, 2002). Pasienter med bindevevssykdom, inflammatorisk tarmsykdom og karsykdom har høyere risiko for bivirkninger (Willett et al., 2000; Wo & Taghian, 2007). I tillegg er det stor individuell variasjon i toleranse.

Cisplatin i kombinasjon med bekkenbestråling øker risikoen for bivirkninger (Keys et al., 1999).

Akutte strålebivirkninger oppstår underveis eller kort tid (opptil 4 uker) etter strålebehandlingen.

Akutte strålebivirkninger bør graderes ved hjelp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, 2017). Denne graderingen kan være til hjelp for å iverksette tiltak.

Organer som ofte blir affisert ved strålebehandling mot bekkenet:

Urinveier:
Akutt strålecystitt som skyldes inflammasjon og ødem i blæreslimhinnen, ses hyppig (Viswanathan, Yorke, Marks, Eifel, & Shipley, 2010). Gir dysuri, hyppig vannlating, urge, nocturi og blærespasme. Det er viktig å utelukke urinveis­infeksjon.

Spontan bedring inntrer oftest 1–2 uker etter fullført strålebehandling. Antiflogistika kan brukes ved plagsom dysuri.

Gastrointestinaltraktus:
Tynntarmen er svært sensitiv for strålebehandling. Hyppige bivirkninger er kvalme og oppkast. Symptomer på skade av tarmslimhinnen inkluderer kolikksmerter, diare, anorexi, rektum­smerter og tenesmus.

Risiko for tarmtoksisitet er avhengig av totaldose og bestrålt volum. Ifølge QUANTEC reduseres risiko for akutt grad > 3 GI toksisitet ved å begrense volum av tynntarm som får > 45 Gy (B. D. Kavanagh et al., 2010).

Akutt stråleskade av tykktarm kan være vanskelig å skille fra toksisitet fra tynntarm. Begge kan gi løs avføring og kramper. Skadet tynntarm gir oftest voluminøs og vanntynn diare. Mens akutt skade av tykktarm kan gi fekal urge, tenesmer, inkontinens og blod/slim i avføringen.

Det viktigste er symptomlindrende behandling, rikelig væskeinntak, kostråd, antiemetika og eventuelt Loperamid (Muehlbauer et al., 2009). Enkelte pasienter får såpass uttalte bivirkninger at de får behov for intravenøs væske (og eventuelt elektrolyttilskudd) og parenteral ernæring.

Vagina:
Slimhinnetoksisitet i vagina er vanlig. Spesielt hos de som får brakyterapi. Dette kan medføre seksual dysfunksjon.

Graden av toksisitet kan være fra lett erytem til ulcerasjoner/nekrose. Ulcerasjon og nekrose er en sjelden bivirkning.

Ovarier:
Ovariene er svært strålesensitive. Sensitiviteten er aldersavhengig (økt ved høy alder) (Bisharah & Tulandi, 2003; Morice et al., 1998; Panay & Kalu, 2009).

Strålebehandling av ovariene medfører prematur menopause og infertilitet. Symptomer på menopause kan være for eksempel hetetokter, søvnforstyrrelser, urinveisplager, tørre slim­hinner, nedsatt libido, muskel/leddplager, nedstemthet og depressive symptomer. I tillegg økt risiko for osteoporose, hjertekarsykdom, utvikling av demens og Parkinsonisme. Den økte risikoen er mest uttalt for de yngste pasientene. Klimakteriet før fylte 40 år er forbundet med redusert levealder.

Nedfrysning av befruktede egg eller ovarialvev har man i Norge per i dag ikke mulighet til da Bioteknologiloven ikke tillater dette så lenge pasienten ikke har mulighet til å gjennomføre et svangerskap. Surrogati er ikke per i dag tillatt i Norge.

Beinmarg:
Hematopoietiske celler er strålesensitive. Cirka 25 % av beinmargsreservene er lokalisert i bekkenet. Hematologisk toksisitet kan reduseres ved bruk av IMRT (Hui et al., 2014).

Hud/slimhinner:
Akutt hudreaksjon varierer fra erytem til våt deskvamasjon og sjeldent ulserasjon. Moderne strålebehandling er hudbesparende.

De fleste pasientene får kun milde hudbivirkninger ved strålebehandling av cervixcancer. Pasienter som får lyskefelt er mer utsatt for akutte hudbivirkninger.

God hygiene, lufting av området, unngå tettsittende klær og parfymerte produkter. Vulvaskylling kan forebygge sårhet og infeksjoner. For øvrig vises det til hvert enkelt strålesenters lokale prosedyrer.

Dermatitten kan forverres de første par ukene etter avsluttet behandling.

Oppfølging av akutte strålebivirkninger underveis i behandlingsløpet:
Det anbefales ukentlige strålekontroller hos lege/sykepleier underveis i strålebehandlingen. Det må da være fokus på akutte bivirkninger fra blære, tarm, vagina, hud samt beinmarg med blodprøvekontroll (Hb, leukocytter, neutrofile granulocytter og trombocytter).

Neoadjuvant og adjuvant kjemoterapi

Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi
Samlet sett er det per nå ikke evidens for gevinst av å gi neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av kirurgi som alternativ til radiokjemoterapi.

En Cochrane review fra 2012 sammenlignet neoadjuvant kjemoterapi pluss kirurgi versus kirurgi ved cervixcancer. Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi er i henhold til rapporten ikke anbefalt utenfor kliniske studier (Rydzewska, Tierney, Vale, & Symonds, 2012).

En fase III studie for pasienter med FIGO stadium 1B2-IIB, n 730 hvor man randomiserte mellom 3 kurer neoadjuvant Paclitaxel/Karboplatin etterfulgt av radikal hysterectomi vs. radikal radiokjemoterapi viste signifikant bedre sykdomsfri overlevelse i gruppen som fikk radikal radiokjemoterapi .

En fase III studie fra EORTC (55994) (G. Kenter et al., 2019), NCT00039338 (Chemotherapy Followed By Surgery Vs Radiotherapy Plus Chemotherapy in Patients With Stage IB or II Cervical Cancer [pågående studie], 2002-2019), for pasienter med FIGO 1B2, IIA (> 4 cm), IIB, n 686, sammenlignet neoadjuvant Cisplatin etterfulgt av radikal hysterektomi med standard radikal radiokjemoterapi viste ingen forskjell i 5 års overlevelse men 24 % pasienter med sykdomsprogresjon under NACT. 36.3 % av pasientene fikk postoperativ strålebehandling etter NACT og kirurgi. Resultatene er så langt presentert i abstrakt form.

NACT før kirurgi kan ikke anbefales som alternativ til radiokjemoterapi (G. Kenter et al., 2019; Tangjitgamol et al., 2019).

Viser til egen avsnitt om fertilitetsbevarende kirurgi.

Neoadjuvant kjemoterapi før radikal radiokjemoterapi
For neoadjuvant kjemoterapi før strålebehandling må man avvente nye studier før dette kan anbefales. Kan likevel vurderes på enkeltpasienter med særdeles lokalavanserte svulster hvor det er spesielt høy risiko for fjernmetastaser utenfor strålefeltet og brakyterapi-dekning fordrer en optimal lokal respons (Kitagawa et al., 2015).

Det pågår en randomisert internasjonal multisenter studie (INTERLACE studien), NCT01566240 (Induction Chemotherapy Plus Chemoradiation as First Line Treatment for Locally Advanced Cervical Cancer (INTERLACE) [pågående studie], 2012-2026), for pasienter med FIGO stadium IB2-IVA med 6 kurer Paclitaxel/Carboplatin etterfulgt av standard radikal radiokjemoterapi versus standard radikal radiokjemoterapi. Inklusjon fortsatt åpen og resultat foreligger ikke.

Adjuvant kjemoterapi etter radiokjemoterapi:
Samlet sett er det for tidlig å konkludere om nytteverdi av adjuvant kjemoterapi etter gjennomført radiokjemoterapi. Avventer utfall av pågående studier.

En Cochrane review fra 2014 som vurderte adjuvant kjemoterapi etter konkomitant radio­kjemo­terapi ved lokalavansert cervixcancer konkluderte med at det ikke var evidens for å støtte adjuvant kjemoterapi (Tangjitgamol et al., 2014).

Tangjitgamol et al rapportere en randomisert kontrollert studie på strålekjemoterapi versus strålekjemoterapi fulgt av tre sykler carboplatin/paclitaxel hos pasienter med stadium IIB-IVA sykdom. Studien ble stengt prematurt og viste ingen gevinst i kjemoterapi armen men resultatene må tolkes med forsiktighet siden studien ikke ble fullført (Tangjitgamol et al., 2019).

En annen randomisert fase III studie i regi av ANZGOG (OUTBACK studien), NCT01414608 (Cisplatin and Radiation Therapy With or Without Carboplatin and Paclitaxel in Patients With Locally Advanced Cervical Cancer [pågående studie], 2012-2018), for pasienter med stad IB1 med lymfeknutemetastaser, IB2-IVA, sammenligner radikal radiokjemoterapi etterfulgt av 4 kurer Paclitaxel/Karboplatin med standard radikal radiokjemoterapi. Studien er stengt for inklusjon, men data foreligger ikke ennå.

Palliativ behandling i primærsituasjonen

Strålebehandling

Kapittelet omhandler palliativ strålebehandling mot bekkenet. Strålebehandling gitt i lindrende hensikt mot metastaser fra cervixcancer andre steder i kroppen omtales ikke her.

Når det gjelder palliativ strålebehandling vil individuelle vurderinger være viktige. Pasientens allmenntilstand, egne ønsker, grad av plager og forventet levetid vil kunne påvirke fraksjonering og behandlingslengde. For enkeltpasienter kan det være riktig å avstå fra behandling og heller satse på annen form for smertelindring.

Palliativ strålebehandling kan være aktuelt både ved primær lokalavansert cervixcancer der kurativ behandling ikke er aktuelt eller i residivsituasjon/tilkomne metastaser. Palliativ strålebehandling kan gis både innenfor og utenfor tidligere strålebehandlet område.

Ekstern strålebehandling vil som regel være foretrukken teknikk, men i enkelttilfeller kan brakyterapi være et alternativ. Brakyterapi vil ikke bli omtalt ytterligere.

For bløtvevssvulster i bekkenet vil smerte, blødning og evt. utflod være de vanligste indikasjonene for behandling, men også obstruksjon av tarm eller urinveier kan være indikasjoner. Målet med behandlingen er rask og vedvarende respons innenfor pasientens forventede livslengde.

Dokumentasjon på området bygger i stor grad på eldre, retrospektive serier med relativt få pasienter. Andre svakheter ved studiene er at de ikke har brukt pasient rapporterte utfall, tid til optimal symptomkontroll er ikke dokumentert, det er stort sett brukt total bekken bestråling med tofelts eller firefelts teknikk og ikke mer moderne teknikker der risikoorganer i større grad kan spares, oppfølging av pasientene har vært varierende og toksisitet av behand­ling er også registrert bare i varierende grad. Mange av studiene har inkludert pasienter med alle gynekologiske kreftformer, ikke bare cervixcancer. Anbefalingene bygger derfor både på foreliggende dokumentasjon, men også bred klinisk erfaring.

Flere studier har sett på 10 Gy x 1–3 med 3–4 ukers mellomrom mellom fraksjonene (Boulware, Caderao, Delclos, Wharton, & Peters, 1979; Halle et al., 1986; Onsrud, Hagen, & Strickert, 2001; Spanos et al., 1987) Alle disse studiene viser partiell eller komplett respons på 70–100 % på blødning og 45–80 % på smerte. Det er dog antydet høy både tidlig og sen GI toksisitet. Mange har derfor brukt 8 Gy x 1 som engangsfraksjon de senere år, dette kan også repeteres ved behov. Det er i tillegg stor klinisk erfaring med fraksjoneringsregimer som 4 Gy x 5, 3 Gy x 10–13 beskrevet i flere oversiktsartikler (Kim et al., 2013; van Lonkhuijzen & Thomas, 2011). Det foreligger ingen studier som sammenlikner disse fraksjoneringsregimene.

Ved blødningsproblematikk er det viktig å vurdere embolisering som et alternativ eller tillegg til strålebehandling (Yalvac et al., 2002).

Ved lengre forventet levetid (over 1 år) bør mer langvarig lokal kontroll tilstrebes. Klinisk erfaring tilsier da at man bør høyere opp i total stråledose, vanlige regimer er 1.8–2.0 Gy per fraksjon opp til totaldose på 50–60 Gy.

Det kan i enkelte situasjoner være vanskelig å skille mellom palliativ/lokal kontroll/kurativ intensjon. En lokalavansert cervixcancer med oligometastater (f.eks. singel supraklavikulær patologisk lymfeknute eller oligometastaser til lunge) kan tilsi en mer intensiv behandlings­tilnærming. Ved patologisk supraklavikulær lymfeknute uten tegn til andre metastaser vil standard strålebehandling mot bekken/paraaortalfelt med konkomitant kjemoterapi og samtidig ekstern strålebehandling supraklavikulært til 60–70 Gy være et aktuelt behandlingsopplegg (S. H. Lee et al., 2012)

Kjemoterapi

Medikamentell kreftbehandling er aktuelt ved metastatisk (FIGO IVb) eller residiverende sykdom som ikke egner seg for kurativ behandling som for eksempel bekkeneksenterasjon eller strålebehandling. Målet med behandlingen er å lindre symptomer og øke livskvaliteten.

Kombinasjonsbehandling med platinumbasert kjemoterapi og Bevacizumab (15 mg/kg) er anbefalt. Tewari et al. (Tewari et al., 2014) rapporterte i 2014 forbedret overlevelse med 3.7 mndr ved tillegg av bevacizumab til kombinasjonsbehandling hos pasienter med primært FIGO IVB, tilbakefall eller persisterende sykdom. Behandlingsvarighet for bevacizumab i studien var til progresjon eller toksisitet. I denne studien var det høyere risiko for progresjon i den gruppen som fikk ikke platinum basert kjemoterapi (Topotekan/Paclitaxel), men uten forskjell i total overlevelse. Behandling med Bevacizumab resulterte i flere grad ≥ 2 bivirkninger som hypertensjon (25 % vs 2 %), gastrointestinal fistulering (3 vs 0 %), urogenital fistulering (3 % vs <1 %), neutropeni (36 % vs 26 %) og tromboemboliske hendelser (8 % vs 2 %). For pasienter som tidligere er behandlet med cisplatin (inklusiv konkomitant i forbindelse med strålebehandling) anbefales Karboplatin og Paclitaxel.

Hvis man ikke anser pasienten som kandidat for platinumbehandling men tenker at pasienten tåler kombinasjonsbehandling kan paklitaxel og topotecan gis. For pasienter som progredierer etter kombinasjonsbehandling og som ikke er kandidater for ny kombinasjonsbehandling, er single agent kjemoterapi aktuell. Det er uvisst om denne typen kjemoterapi gir en overlevelses­gevinst sammenliknet med støttende palliative tiltak.

Karboplatin singel eller singel Topotecan avhengig av pasientens almenntilstand, tidligere bivirkninger og ønsker, er mulige alternativer med responsrater på rundt 20 % (Homesley et al., 2008).

Det er rapportert responsrater mellom 15 % og 26.3 % på immunterapi. Det er rapportert høyere responsrate på pembrolizumab hos pasienter med solide svulster og høy tumor mutational burden (TMB) (29 % vs 6 %) (H. C. Chung et al., 2019; Marabelle, Fakih, et al., 2020). ESMO anbefaler å estimere TMB hos pasienter med cervix cancer.

Spesielle grupper

Cervixcancer under graviditet

Det er viktig at vurdering av behandling er multidisiplinær, Pasienten diskuteres med gyn­onko­log, stråleonkolog, hvis det ansees som indisert, radiolog, patolog og obstetrikker. Alle pasien­ter henvises til regionsykehus. Utredning skal ikke forsinkes av svangerskap og pasienter utredes etter samme prinsipper som ikke gravide med unntak av CT. De gis ikke kontrast ved MR.

Konisering kan foretas frem til uke 14. Lymfadenektomi kan utføres opp til graviditetsuke 20–22 beroende av livmors størrelse.

Behandlingen er avhengig av sykdomsstadie og når i graviditeten den oppdages.

Noen ganger kan fertilitetsbevarende kirurgi under tidlig graviditet være et alternativ.

For større svulster kan neoadjuvant kjemoterapi vurderes (cisplatin og paklitaxel). Neoadjuvant kjemoterapi kan trygt gis fra 2. trimester. Pasienten må følges tett under hele behandlingen.

Strålebehandling gis ikke på gravid uterus med mindre graviditeten ikke skal bevares.

Fødsel fremskyndes ikke til før uke 37 med mindre det er nødvendig pga tumorprogresjon. Hvis det foreligger tumor i cervix ved fødsel, bør kvinnen føde med sectio (Amant et al., 2014; Favero et al., 2010; M. Halaska, Robova, & Rob, 2016; M. J. Halaska, Rob, Robova, & Cerny, 2016; Vercellino et al., 2014).

Neuroendokrine tumores

Utgjør under 2 % av alle cervixcancere. Kjennetegnes av aggressivt forløp med tidlig lymfatisk og hematogen spredning. 5 års overlevelse 36 %, median OS 22–25 mnd (Satoh et al., 2014). 

(Tillegg: I flytskjema mangler stadium IIB. De skal behandles som «Early stage disease»)

Pasienter med NET svulster anses å ha systemisk sykdom fra stadium I fordi de har høyt metastaseringspotensiale og dårlig prognose selv i stadium I (Satoh et al., 2014).

Det er derfor indikasjon for cisplatinbasert kjemoterapi for alle pasienter uansett stadium. Pasienter med tidlig stadium sykdom (IA1, IA2 og IB1) bør utføre radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi før oppstart kjemoterapi.

Det anbefales 6 kurer cisplatin pluss etoposid totalt (cisplatin 60 mg/m², etoposid 100 mg/m²): for pasienter med tidlig stadium adjuvant.

For pasienter med lokalavansert sykdom (stadium IB2-IVA) er multimodal tilnærming indisert. Kjemoterapi med cisplatin/etoposid eventuelt etterfult av stråling (45–50 GY ekstern og +/- brachyterapi). Reponsen evalueres etter hver kur med kjemoterapi. Vurdering av strålebehandling vil være avhengig av respons på kjemoterapi og sykdomsutbredelsen.

Pasienter med metastatisk sykdom (IVB) behandles primært med kjemoterapi cisplatin 60 mg/m² og etoposid 120 mg/m² totalt 4–6 kurer.

For pasienter med Kreatinin clearence <60 ml/min anbefales Karboplatin/Etoposid (Frumovitz et al., 2017; Salvo, Gonzalez Martin, Gonzales, & Frumovitz, 2019; Satoh et al., 2014).

Stumpcancer

Cervix stumpcancer behandles på samme måte som øvrig cervixcancer.

Oppfølging og etterkontroller etter avsluttet kurativt rettet behandling

Innledning

Verdien av rutinemessig oppfølging etter avsluttet kurativ behandling er omdiskutert pga. manglende dokumentert overlevelsesgevinst (Lanceley, Fiander, McCormack, & Bryant, 2013; Salani et al., 2011; Zanagnolo et al., 2009) . Samtidig er fokus på støttetiltak i forhold til rehabilitering og seneffekter et viktig område som hos deler av pasientgruppen krever en systematisk tilnærming (Westin et al., 2016).

Responsevaluering

Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom:
Formål med responsevaluering er å avklare om tumor er i komplett remisjon eller om det foreligger resttumor.

Responsevaluering gjøres ved behandlende institusjon, med involvering av behandlende leger, 3–4 mnd. etter avsluttet radiokjemoterapi. Det anbefales (Bourgioti, Chatoupis, & Moulopoulos, 2016; Cibula, Pötter, Planchamp, Avall-Lundqvist, Fischerova, Haie Meder, et al., 2018).

• Klinisk undersøkelse inkludert gynekologisk undersøkelse
• MR bekken
• CT thorax/abdomen/bekken
• Gjennomgang av undersøkelsesresultat i MDT-møte for endelig beslutning om videre strategi er ønskelig og bør i alle fall gjøres dersom tvil foreligger.
  • Ved komplett remisjon går pasienten over i oppfølgingsprogram.
  • Ved tvil følges pasienten videre med ny evaluering etter ca. 8 uker
    • Ny MR for revurdering av cervixtumor
    • CT/PET-CT for revurdering av metastaser
  • Ved resttumor, histologisk verifisert, må pasienten vurderes for salvage kirurgi.

Oppfølging etter endelig responsevaluering

Formål med oppfølgingsprogram er å avdekke residiv av sykdom samt å avdekke og behandle evt. seneffekter, fysisk eller psykososialt, etter sykdom og behandling. Man mangler randomiserte, prospektive studier for å kunne avgjøre den optimale oppfølgingsstrategi (Elit, Fyles, Devries, Oliver, & Fung-Kee-Fung, 2009; Lanceley et al., 2013; Zola et al., 2015).

Oppfølging bør individualiseres etter risiko for tilbakefall hvor det vektlegges om man har en kurativ behandlingsmulighet og utfra hvilken behandling pasienten har fått.

De fleste residiv er symptomatiske, og median tid til residiv varierer i litteraturen fra 7–36 mnd. (Elit et al., 2009; Salani et al., 2011). Data fra den nylig publiserte residivstudien i Norge viste at 66 % av pasienter som fikk residiv av cervixcancer fikk sitt første residiv innen 2 år og 85 % innen 3 år (Vistad et al., 2017). Studien innhold dog kun 58 pasienter med residiv av cervixcancer, og tallene må derfor tolkes med noe forsiktighet. Samtidig er tallene godt overensstemt med funn i øvrige studier (Elit et al., 2009; Salani et al., 2011).  Oppfølging anbefales på bakgrunn av dette tettere de 2–3 første årene.

Pasienter som har gjennomgått kurativ kirurgisk behandling av lokalisert sykdom

Pasienter som primært bare har fått kirurgisk behandling følges generelt med klinisk undersøkelse. Lav terskel for biopsi av suspekte lesjoner i vagina.

Kontrollopplegg 1A1
Det finnes ikke klar kunnskap om nytten av kontroller eller hvor tette de bør være. Risiko for tilbakefall etter behandling for stadium IA1 sykdom er lav. Pasienter som har blitt behandlet med konisering bør følges med kolposkopi, cytologi og HPV test etter 6 måneder. Ved negativ HPV tas kontroll med kolposkopi og cytologi hver 6. måned i 2 år, deretter årlige kontroller i 3 år. Suspekte lesjoner bør biopseres.

Stadium IA2 og over kontrolleres med gynekologisk undersøkelse og vaginal ultralyd hver 3. måned for 2 år, deretter hver 6. måned i 3 år. Nytten av cytologi fra vaginaltopp er omdiskutert. Suspekte lesjoner bør biopseres.

Pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Pasienter med lokalavansert primærsykdom har risiko for residiv utenfor strålefeltet. Verdien av rutinemessig radiologisk undersøkelse er omdiskutert (Zanagnolo et al., 2009). ⁹ Samtidig har retrospektive undersøkelser vist at prognose ved asymptomatiske residiv er bedre enn ved symptomatiske residiv (Bodurka-Bevers et al., 2000; Choi et al., 2009; Chou et al., 2001; Zola et al., 2007). Studier på isolerte paraaortale glandelresidiv viser relativt god overlevelse på > 50 % ved salvage radioterapi evt. kombinert med kjemoterapi (Chou et al., 2001; Niibe, Kenjo, et al., 2006). Debulkende kirurgi forut er omdiskutert med usikker gevinst (Kupets, Thomas, & Covens, 2002).  Oppfølging med PET har blitt lansert som en mulig modalitet for oppdagelse av asymptomatiske residiv (Brooks et al., 2009; H. H. Chung et al., 2006; Grigsby, 2007; Zola et al., 2007).

Utforming av kontrollopplegget etter endelig responsevaluering for pasienter som har gjennomgått radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Kontrollopplegget etter komplett remisjon tar hensyn til initial sykdomsutbredelse og hvilken behandling som er gitt. Et isolert paraaortalt residiv hos pasienten som tidligere ikke er bestrålt paraaortalt, kan behandles med radikalt radiokjemoterapi med potensiell kurativ intensjon. Her vil størrelse av residiv kunne ha betydning for mulighet til tumorkontroll. Et asymptomatisk, lite residiv paraaortalt vil således teoretisk sett kunne ha bedre mulighet for kurasjon enn et større symtomgivende residiv (Hong et al., 2004) Isolerte fjernmetastaser med andre lokalisasjoner, vil også potensielt sett kunne behandles radikalt, men dokumentasjon her er mangelfull og basert på mindre retrospektive studier (Anraku et al., 2004; M. C. Lim et al., 2010). Radikal metastasebehandling i form av metastasekirurgi, stereotaksi eller radiofrekvensablasjon vil først og fremst vurderes dersom det oppstår et isolert residiv etter en lengre residivfri periode etter primærbehandling da dette taler for en mindre aggressiv sykdomsbiologi.

Det er etter hvert innenfor flere andre tumorgrupper blitt en dreining mot risikostratifisert oppfølging i nasjonale handlingsprogrammer og at det utarbeides en individuelt basert oppfølgingsplan for pasientene. For gynekologisk kreft, pågår det pr nå en norsk studie, LETSGO, som har til formål å skaffe kunnskap som kan gi bedre oppfølging etter gynekologisk kreftbehandling.

Per i dag anbefales som standard klinisk kontroll med vurdering av eventuelle seneffekter hver 3. mnd. de første 2 år, deretter hver 6. mnd. de neste 3 årene. Etter 5 år er verdien av fortsatt kontroll diskutabel, og kan evt. foretas hos egen lege etter individuell vurdering.

• • Dersom mye seneffekter, bør oppfølging tilpasses.
  • Hvorvidt pasienten følges videre av onkolog/gyn.onkolog eller om pasienten følges av gynekolog ved sitt lokale sykehus, avgjøres individuelt utfra hvilket symptombilde pasienten utvikler og hvilken kompetanse som fins lokalt.
• Lav terskel for radiologisk kontroll dersom symptomer.
• Ikke god dokumentasjon på overlevelses gevinst ved rutinemessig radiologisk oppfølging, men kan vurderes dersom man ut fra en total risikovurdering og hvorvidt tidlig avdekning av metastaser vil kunne få behandlingsmessig konsekvens.
• I så tilfelle kunne CT thorax/abdomen/bekken eller PET CT etter 12, 24 og 36 mnd være et rimelig oppsett ut fra tidsaspekt for funn i residivstudier.
• Det bør ikke tas cervixcytologi da stråleinduserte forandringer gjør tolkning av cytologi vanskelig. Dersom klinisk mistanke om patologi, bør det i så fall tas biopsi.
• Pasient og pårørende bør gis grundig informasjon om:
  • Symptomer som kan være tegn på residiv og om tidlig kontakt med fremskyndelse av kontroll
  • Seneffekter

Seneffekter etter sykdom og behandling

Seneffekter etter kirurgisk behandling

Risiko for skader etter kirurgisk behandling vil variere mye, ikke minst i forhold til hvilket inngrep som er gjennomført. Ved siden av vanlige postoperative komplikasjoner bør man være oppmerksom på blæretømningsplager og lymfødemproblematikk ved radikal kirurgi samt klimakterielle og seksuelle plager.

Se omfattende beskrivelse av seneffekter etter strålebehandling vedr psykososiale momenter (se neste pkt).

Seneffekter etter radiokjemoterapi

Seneffekter etter sykdom og behandling kan være av både somatisk, psykisk eller sosial art og kan ha ulik alvorlighetsgrad og ulik grad av innvirkning på den enkelte kreftoverlever. Det er komplekse patofysiologiske prosesser involvert preget av atrofi og fibrose.

Seneffekter kan ofte ha et sammensatt preg som krever tverrfaglig tilnærming. Begrepet «Pelvic radiation disease» belyser kompleksiteten og det er beskrevet opptil 25 symptomer samtidig (Andreyev, Wotherspoon, Denham, & Hauer-Jensen, 2010).

Pasienter med komorbiditet som inflammatorisk tarmsykdom, kollagen vaskulær sykdom, diabetes mellitus og arteriosklerose samt tidligere kirurgi i abdomen/bekken kirurgi eller inflammatorisk tarmsykdom, har økt risiko for å utvikle seneffekter.

Seneffekter kan oppstå etter noen måneder, men andre ganger først flere år etter sykdom og behandling og kan ofte være kroniske.

Tarmfunksjonen

Kronisk diare
Med kronisk diare forstår man vanligvis hyppige tømninger (>3 pr døgn) av vandig til grøtet avføring av > 4 ukers varighet. Årsak ofte sammensatt.

Symptomatisk behandling uavhengig av etiologi vil ha til formål å normalisere avføringskonsistens. Det kan benyttes:

• Romoppfyllende preparater: Øker fekalmassen. Effekten er avhengig av tilstrekkelig væskeinntak (resorberende effekt) og kan komme først etter flere dager.
  • Vi-Siblin 1-3 doser daglig.
• Stoppende medikasjon:
  • Loperamid 1-2 tabletter, maks 8 pr døgn.
  • Ved manglende effekt: Opiumsdråper 5-10 dråper x 2–3

Ved mer omfattende problem, bør diare utredes nærmere for behandling rettet mot mulige årsak. Kronisk diare kan være sekundært til malabsorpsjon av karbohydrat eller gallesalter, bakteriell overvekst eller pankreasenzym insuffisiens (Andreyev et al., 2013; Andreyev, Davidson, Gillespie, Allum, & Swarbrick, 2012; Andreyev et al., 2015; Ferreira, Muls, Dearnaley, & Andreyev, 2014; van de Wetering et al., 2016).  Utredning og tiltak bør da gjøres i samarbeid med gastroenterolog og ernæringsfysiolog.

Kolikksmerter
Kan være utløst av næringsmiddelintoleranse eller dysmotilitet i tarm pga. fibrose som forårsaker stenoser og adheranser. Dette kan gi subileus/ileus hvor kirurgisk behandling og evt. stomi kan bli nødvendig.

Stråleindusert proktitt
Kronisk ischemi kan gi rektalblødning. Pasienter med persisterende rektalblødning bør colo-/sigmoideoskoperes for å utelukke sykdomsresidiv eller ny primærtumor samt for å avdekke omfang og alvorlighetsgrad. Biopsi bør unngås så fremst man ikke mistenker ny malign prosess da dette øker risiko for fistulering pga. nedsatt tilheling i bestrålt område (Andreyev et al., 2012; van de Wetering et al., 2016; Vanneste et al., 2015; Viswanathan et al., 2014). Sukralfat klyster, metronidazol kur, endoskopisk koagulasjonsbehandling eller hyperbar oksygenbehandling kan være mulig behandling.

Tømningsbesvær som urge, anal inkontines og ufullstendig tarmtømming er funksjonelle tarmproblemer som kan gi store begrensninger i livsutfoldelse. Konservative tiltak som nevnt ovenfor som gir normalisering av avføringskonsistens samt bekkenbunnstrening, anal plug, biofeedback og irrigasjon vil kunne bidra til bedring. Nasjonal kompetansetjeneste for inkontinens og bekkenbunnssykdommer (KIB) har i regi av Norsk gruppe for konservativ behandling av anorektale funksjonsforstyrrelser utarbeidet faglige retningslinjer for utredning og konservativ behandling som snarlig vil bli publisert.

Sakral nervestimulering kan vurderes dersom man ikke kommer til målet ved konservative tiltak ved fekal inkontinens (Maeda, Høyer, Lundby, Buntzen, & Laurberg, 2010). men sikker dokumentasjon på effekt mangler.

Blærefunksjonen

Normal vannlatning forutsetter et komplekst samspill mellom urinblære, urinrør, nerver i bekkenet og sentralnervesystemet. Balansen kan forstyrres av tumor og/eller behandling med kirurgi eller stråleterapi. Dette kan resultere i dysfunksjon av nedre urinveier (LUTS – Lower Urinary Tract Symptoms). De nedre urinveiers funksjon er lagring og tømming av urin. Lagrings­svikt kan oppstå pga. endringer i blæren med overaktiv detrusormuskulatur eller økt blæresensitivitet. Dysfunksjon i avløp med svekket lukkemekansime vil også kunne gi lagrings­svikt, stressinkontinens, som kjennetegnes ved lekkasje ifm. økt buktrykk som hoste, nys og tunge løft. Overaktiv urinblære kjennetegnes av brå og unormalt sterk vannlatnings­trang (urgency), hyppig vannlatning dag og natt og er evt. ledsaget av urininkontinens.

Stråleindusert fibrose kan gi stivere og mindre elastisk urinblærevegg, såkalt nedsatt compliance. Dette kan resultere i nedsatt blærekapasitet og inkontinens. Det kan oppstå avløpshinder ved stenosedannelse i ureter eller urethra (Fokdal et al., 2019). Blæreslimhinnen kan bli atrofisk og lettblødende. Muskulære endringer kan gi smertefulle blærespasmer.

Strålebehandling kan gi en kronisk betennelsesreaksjon i urinblæren, stråleindusert cystitt, med skade av blæreslimhinnens beskyttende glykosaminoglykan (GAG) lag som normalt virker som en beskyttende barriere mot irriterende/skadelige stoffer i urinen. Typiske symptomer er smerter i bekkenområdet, sterk trang til å tømme blæren, hyppig vannlating både dag og natt, og ofte mindre smerter etter vannlatning. I tillegg ofte økt tendens til UVI. Blæreslimhinnen kan også bli lettblødende, hemorragisk cystitt.

Utredning og tiltak bør gjøres i samarbeid med urolog, uroterapeut og/eller gynekolog.

Stressinkontinens kan behandles konservativt med bekkenbunnstrening, elektrostimulering eller mekaniske hjelpemidler som vaginaltampong eller inkontinensbue ved kirurgisk behandling med slyngeoperasjon. Ved overaktiv blære og urgeinkontinens kan blæretrening og urologisk spasmolytikum ha effekt. Ved utilfredsstillende effekt, kan cystoskopisk injeksjon av botulinumtoksin for å dempe muskelaktiviten eller sakral nervestimulering, vurderes. Utstyr til inkontinens rekvireres som medisinsk forbruksmateriell med refusjon jfr. blåreseptforskriften § 5 punkt 1.

Behandling av stråleindusert hemorragisk cystitt er først og fremst symptomatisk med blæreskylling, evakuering av blodkoagler og koagulasjon via cystoskop. Instillasjon av hyaluronsyre eller kondroitinsulfat kan også forsøkes (Liem, Saad, & Delouya, 2015).

Ved urinretensjon bør pasienten henvises for opplæring i selvkateterisering. Ved mistanke om striktur eller fistler, bør pasienten henvises til urolog for kirurgisk intervensjon. Noen pasienter vil pga. fibrose i ureter ha et vedvarende behov for JJ-stent.

Hyperbar oksygenbehandling kan være en behandlingsmulighet på stråleindusert proktitt, cystitt og refraktær smerter (Bennett, Feldmeier, Hampson, Smee, & Milross, 2016; Clarke et al., 2008; Rud, Bjørgo, Kristensen, & Kongsgaard, 2009), men effekt er omdiskutert (Glover et al., 2016). Yrkesmedisinsk avdeling ved Haukeland universitetssykehus er nasjonal behandlingstjeneste for elektiv hyperbar oksygenbehandling (HBO). Stråleproktitt, strålecystitt og osteoradionekrose inngår som elektive indikasjoner. Resultat fra en skandinavisk randomisert og kontrollert studie på strålecystitt behandlet med hyperbar oksygenbehandling, RICH-ART, ble publisert i Lancet i 2019, ga støtte for effekt av HBO ved stråleindusert cystitt (Oscarsson et al., 2019).

Genitalia og seksualitet

Denne pasientgruppen har høy risiko for utvikling av problemer knyttet til seksualfunksjonen. Manglende interesse, nedsatt lubrikasjon og følsomhet i vagina, småblødninger, dyspareuni, trang og forkortet vagina kan medføre seksuelle og vaginale problemer som kompromitterer seksuell aktivitet og tilfredsstillelse (P. T. Jensen et al., 2003; Kirchheiner et al., 2016). Seksuallivet bør gjenopptas så snart som pasienten føler seg klar for det, imidlertid kan dette for en del pasienter være utfordrende på bakgrunn av både fysiske og psykiske endringer. Bistand fra sexolog kan være indisert. Helse- og omsorgsdepartementet har også nylig utgitt strategi for seksuell helse (2017–2022) (Helse- og omsorgsdepartementet, 2016).

Vaginal dilatator anbefales for å motvirke vaginale synekier (Law et al., 2015; Miles & Johnson, 2014). Seksualtekniske hjelpemidler kan fås på rekvisisjon til Rikstrygdeverket.

Strålingens effekt på gjenværende ovarier utslokker hormonproduksjon. Hormonsubstitusjon anbefales kvinner fram til normal menopausealder. Så fremst uterus ikke er fjernet, anbefales kombinasjonspreparat med både østrogen og progesteron da ensidig østrogenstimulering av endometriet gir økt risiko for utvikling av endometriecancer. Refusjon omfattes av blåresept­ordningen. Lokalbehandling med østrogen vagitorier/krem alene hos eldre kvinner eller som tillegg til systemisk behandling hos yngre kvinner kan dempe lokale plager knyttet til atrofiske slimhinner. Hormonfri vaginalgel eller vagitorier for behandling av tørrhet i skjeden fins og kan være aktuelle for pasienter hvor østrogenbehandling ikke er ønskelig.

Enkelte kvinner opplever symptomer på testoteronmangel etter medisinsk eller kirurgisk kastrasjon. Dokumentasjon er sparsom, men det er rapportert klinisk gevinst (Davis et al., 2008; G. Huang et al., 2014). Topikale testosteronprodukter kan forsøkes, men viktig å bruke lav dose (10–15 % av mannlig dose) i samarbeid med gynekolog.

En sjelden gang kan kreftsykdommen i bekkenet eller behandlingen medføre gynekologiske fistler. Behandlingstilbudet av slike fistler er sentralisert i Norge til Nasjonal behandlings­tjeneste for gynekologiske fistler ved Seksjon for generell gynekologi ved Kvinneklinikken på Haukeland universitetssykehus.

Muskel/skjelett

Smerter i bekkenet etter strålebehandling er ikke uvanlig. Strålebehandlingen kan resultere i mikrofrakturer i bekkenskjelett (Baxter, Habermann, Tepper, Durham, & Virnig, 2005; Higham & Faithfull, 2015; Mehmood et al., 2014; Ramlov, Pedersen, et al., 2017) samt fibroseutvikling i bekkenmuskulatur og binde­vev. MR undersøkelse av bekkenskjelett kan avdekke mikrofraturer. Mulig effekt av HBO (hyperbar oksygenbehandling) er beskrevet (Rud et al., 2009). Smertebildet ofte kompleks. Fysioterapi kan hjelpe mange av disse pasientene, og hos enkelte kan også en vurdering og behandling av psykomotorisk fysioterapeut være nyttig.

Lymfødem

Pasienter som har fått utført kirurgisk fjerning av bekkenglandler eller fått strålebehandling mot bekkenglandler, har økt risiko for utvikling av lymfødem (Najjari Jamal et al., 2018) Dette gjelder særlig for pasienter som har gjennomgått både kirurgi og strålebehandling (Biglia, Zanfagnin, Daniele, Robba, & Bounous, 2017). Pasienter som utvikler lymfødem skal henvises fysioterapeut med kompetanse på lymfødembehandling.

Fatigue

Fatigue er også en belastende seneffekt av mer generell karakter som dessverre hyppig rammer denne gruppen (Smet et al., 2018; Steen, Dahl, Hess, & Kiserud, 2017; Vistad, Fosså, Kristensen, & Dahl, 2007). For nærmere informasjon rundt fatigue, vises til kap. 8 i publikasjonen fra Helsedirektoratet 2017: Seneffekter etter kreftbehandling. Faglige råd.

Kjemoterapi indusert nevrotoksisitet

Nevrotoksisitet er en velkjent bivirkning av Cisplatin som kan gi seneffekter i form av vedvarende ototoksisitet med hørselssvekkelse og tinnitus og perifer polynevropati i form av sensorisk perifer nevropati og Raynauds fenomen (Matsuoka et al., 2018).