Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere

3.14. Genetikk

ICD-10

Z80.4

Kontakt med helsetjenesten ved opplysning om ondartet svulst i kjønnsorganer i familianamnesen

Om lag 15 % av OC skyldes autosomal dominant arvede mutasjoner i gener som gir økt risiko for kreft i spesifikke organer, inkludert ovarier, dvs at en har 50 % risiko for å arve mutasjonen hvis en av foreldrene er mutasjonsbærer.

Behandling og oppfølging ved OC er i økende grad persontilpasset, og påvist BRCA1 eller BRCA2-mutasjon har behandlingsmessige konsekvenser (se kapittel Medikamentell behandling, avsnitt "Type medikamentell behandling" og kapittel Recidivbehandling, avsnitt "Vedlikeholdsbehandling". 

Livstidsrisiko

Hereditær brystkreft (BC)- ovarialcancer (OC) (HBOC)

Skyldes oftest mutasjoner i BRCA1 eller BRCA2 genene, som gir betydelig forhøyet risiko for OC og BC hos kvinner. Tall for livstidsrisiko varierer, og vil være avhengig av studiedesign, etnisitet, andre risikofaktorer (ooforektomistatus, paritet, bruk av p-piller) samt genetiske variasjoner i befolkningen (Friebel, Domchek, & Rebbeck, 2014).

BRCA1

(Antoniou et al., 2003; Kuchenbaecker et al., 2017; Lakhani et al., 2004; Piver, 2002)
Gjennomsnittlig OC risiko: 40–45 %.
Alder: Sjelden før 40 år. Gjennomsnittlig 54 år ved BRCA1. Sporadisk OC 65 år (Larsen, 2018).
Histologi: Oftest høygradig serøs, etterfulgt av endometrioid og klarcellet karsinom, sjeldnere mucinøs og borderline.

BRCA2

(Antoniou et al., 2003; Kuchenbaecker et al., 2017; Lakhani et al., 2004; Piver, 2002)
Gjennomsnittlig OC risiko: 15–20 %
Alder: Gjennomsnittlig 59 år ved BRCA2. Sporadisk OC 65 år (Larsen, 2018).
Histologi: Som BRCA1.

Lynch syndrome (før Hereditær NonPolypose Colorectal Cancer HNPCC)

Lynch syndrom (LS) er en autosomal dominant nedarvet tilstand som skyldes mutasjoner i et av flere DNA mismatch repair (MMR) gener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) og EPCAM. LS gir økt risiko hovedsakelig for colorectalcancer (CRC) og endometriecancer (EC), men også økt risiko for OC. Livstidsrisiko for OC varierer fra 10–17 %, avhengig av hvilket av MMR-genene som er mutert (Møller et al., 2018).

Alder: Gjennomsnittlig 40–45 år (Crijnen et al., 2005; Watson et al., 2001).

Histologi/prognose: Det er beskrevet flere histologiske typer av LS relatert OC, og man ser ikke den samme assosiasjon til høygradig serøst karsinom som ved BRCA-relatert OC (Nakamura et al., 2014). LS relatert OC er ved diagnosetidspunkt ofte av lavgradig type, i tidlig stadium, har tidligere debut og bedre prognose sammenlignet med sporadisk OC. Diagnose i tidlig stadium kan ha sammen­heng med cancerutvikling via forstadier i ovariet (type II tumor) og derfor enklere å diagnostisere med vaginal ultralyd (Crijnen et al., 2005; Grindedal et al., 2010; R. J. Kurman & Shih Ie, 2010; Toss et al., 2015; Watson et al., 2001).

Kontrollopplegg

Regelmessig gynekologisk kontroll fra 30 års alder, også pga økt risiko for EC, se Genetikk. Risikoreduserende kirurgi kan vurderes fra 45–50 årsalder, denne beslutningen tas av pasienten i samråd med gynekolog/genetiker.

Annen arvelig årsak til ovarialcancer

Med økende tilgjengelighet av multigen paneltester, vil stadig flere kvinner få påvist varianter i gener assosiert med OC hvor risikoøkningen er moderat og/eller usikker.

Hvis BRCA1 og BRCA2 genene er normale hos en med OC, og familiehistorien gir grunn til å mistenke arvelig faktor, bør hun henvises til genetisk veiledning/utredning.

Diagnostisk gentest (BRCA1, BRCA2)

Behandlende lege (gynekolog, onkolog) bør gi informasjon om arvelig bryst- og eggstokkreft og informere om at funn har konsekvens for behandlingen. Diagnostisk gentest av BRCA1 og BRCA2 tilbys alle med OC uansett alder. Pasienten bør få både muntlig og skriftlig informasjon. Den som har rekvirert gentesten, har ansvar for å formidle resultatet til pasienten.

Rekvisisjonen

  • Fylles ut med gode kliniske opplysninger der indikasjon for testen tydelig fremgår.
  • Skal inneholde informasjon om kreftsykdom i nær familie. NB! Hvis resultatet haster, merkes rekvisisjonen med grad av hast

Ved normalt funn

  • Arvelig årsak kan ikke utelukkes. Dersom det er opphopning av kreftsykdom i familien, bør pasienten tilbys henvisning til genetisk veiledning/utredning.

Ved funn av sykdomsgivende genfeil

  • Pasienten bør henvises til medisinsk genetisk veiledning etter at lege har informert om resultatet. Familieutredning og genetisk veiledning av familiemedlemmer er av stor betydning.

Ved funn av genvariant av usikker klinisk betydning (Variant of Uncertain Significance (VUS)

  • Dersom laboratoriet opplyser om VUS skal pasienten henvises til medisinsk genetisk avdeling for informasjon om mulighet for videre utredning. En VUS må ikke behandles som en sykdomsgivende genfeil!

Genetisk utredning og veiledning ved genetiker

Genetisk veiledning inkluderer vurdering av egen risiko for kreft, tilbud om gentester og informasjon om konsekvenser av denne.

Ved påvist sykdomsgivende mutasjon skal genetiker tilby:

  • Henvisning til brystdiagnosatisk senter for medisinsk oppfølging og risikoreduserende tiltak.
  • Henvisning til gynekolog for orienterende samtale og en plan for tiltak vedr risiko for kreft i eggestokk/eggleder/peritoneum, reproduksjon, risikoreduserende tiltak inkludert kirurgi og seneffekter av disse.

I tilfeller hvor affisert slektning med OC ikke er tilgjengelig for testing, kan friske familie­medlem­mer henvises til genetisk utredning.

Oppfølging ved påvist BRCA1 eller BRCA2 mutasjon

Bryster

Viser til Nasjonalt handlingsprogram for brystkreft, kap. 173 (Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft, 2019).

Ovarier/salpinges/peritoneum

  1. Kvinner med BRCA mutasjon skal tilbys henvisning til gynekolog for orienterende samtale om risiko for sykdom, reproduksjon, risikoreduserende tiltak inkl kirurgi og seneffekter av disse.

    Konsultasjonen skal inneholde gynekologisk anamnese og klinisk status. I samråd med pasienten lages en plan for gjennomføring av tiltak og follow-up som kan inkludere regelmessig ultralyd med OC-markører, informasjon om tiltak som berører seksualitet, reproduksjon (behov for nedfrysning av egg, tilbys ved KK RH), amming, prevensjon (p-piller), risikoreduserende tiltak som salpingectomi og oophorectomi, HRT og risiko for seneffekter etter oophorectomi og alternativ til hormonerstatning, hvis kvinnen har hatt brystkreft.

    Tryggeste risikoreduserende tiltak er bilateral salpingoophorectomi. Det er ikke dokumentert effekt av regelmessig gynekologisk undersøkelse for å detektere OC på et tidlig nok tidspunkt (Dørum et al., 1999; Gaarenstroom et al., 2006; Hermsen et al., 2007; Hogg & Friedlander, 2004; Stirling et al., 2005).
  2. Kvinner med BRCA mutasjon tilbys henvisning til gynekolog fra 25 års alder for oppfølging i påvente av operasjon. De tilbys oppfølging med transvaginal ultralyd og måling av CA125 fra 30 års alder, tilpasses individuelt hver 6.-1 mnd. Det skal gis informasjon om undersøkelsens begrensninger for tidlig diagnose av kreft.
  3. Kvinner med BRCA mutasjon som ikke ønsker risikoreduserende operasjon, skal tilbys henvisning til gynekolog for oppfølging. De tilbys oppfølging med transvaginal ultralyd og måling av CA125 fra 30 års alder, tilpasses individuelt hver 6.-12. mnd. Det skal gis informasjon om undersøkelsens begrensninger for tidlig diagnose av kreft.

Gynekologisk oppfølging /kontroller før operasjon

(Dørum et al., 1999; Gaarenstroom et al., 2006; Hermsen et al., 2007; Hogg & Friedlander, 2004)

En plan for medisinsk oppfølging og tiltak lages i samråd med pasienten.

  • Tema som skal berøres er regelmessig ultralyd med OC-markører, informasjon om tiltak som berører seksualitet, reproduksjon (behov for nedfrysning av egg, tilbys ved KK RH), amming, prevensjon (p-piller), risikoreduserende tiltak som salpingectomi og oophorectomi, HRT og risiko for seneffekter etter oophorectomi og alternativ til hormonerstatning, hvis kvinnen har hatt brystkreft.
  • Det skal gis informasjon om screeningens begrensninger (Guidelines for familial high-risk assessment breast and ovarian cancer, 2014; S. M. Kehoe & Kauff, 2007). Publiserte screeningstudier har ikke dokumentert effekt på overlevelse (Sharma & Menon, 2006; Tailor et al., 2003). BRCA1/2 mutasjonsassosiert OC er oftest høygradig og utgår fra tube med hurtig spredning til peritonealhulen (R. J. Kurman & Shih Ie, 2011). Diagnose i tidligst mulig stadium har betydning for prognose. Lavgradig OC som utgår fra ovariet, er bedre er egnet for vaginal ultralyd diagnostikk.
  • Gynekologisk us m/vaginal ultralyd årlig (start 30 års alder).
    • Premenopausale cyster > 3 cm: oppfølging.
    • Postmenopausal cyster > 1 cm: oppfølging/vurder BSO.
    • Nytilkommet postmenopausalcyste > 1 cm: vurder BSO.
    • obs ascites (tubecancer)
    • Terskel for ny kontroll etter 2-3 mndr eller diagnostisk laparascopi bør ligge lavt.
  • Serum CA 125 og HE4 (Langmar et al., 2011) hver 6. mnd. (CA-125 er forhøyet hos ca 50 % ved St I sykdom)
  • Rask diagnostisk scopi/tomi hvis mistanke om malignitet

Risikoreduserende tiltak ved påvist BRCA1 eller BRCA2 mutasjon

Risikoreduserende bilateral salpingoophorectomi (RR-BSO)

BSO har dokumentert effekt (R. Barakat et al., 2002; S. M. Domchek et al., 2010; Finch et al., 2014; Rebbeck, Kauff, & Domchek, 2009) reduserer risiko for ovarialcancer og øker over­levelse. Risikoreduserende BSO (RR-BSO) anbefales etter at hun har fått de barna hun ønsker og fra angitt alder. Kvinnen gis informasjon om at BSO gir signifikant reduksjon i OC risiko på 80 % for BRCA1 og BRCA2 mutasjonsbærere (Hartmann & Lindor, 2016). Livskvalitetsstudier viser at BSO gir signifikant reduksjon i kreftrelatert bekymring, og 95 % er fornøyd med beslut­ningen. I noen studier har BSO vist å redusere risiko for brystkreft hos BRCA mutasjons­bærere hvis utført premenopausalt. Det bør utvises forsiktighet med bruk av BSO som risikoreduserende tiltak mot brystkreft da et nyere studie ikke viser samme reduksjon i BC risiko (Heemskerk-Gerritsen et al., 2015).

Preoperativ informasjon

Kvinnen tilbys henvisning til gynekolog for informasjon om inngrepet som inkluderer informasjon om seneffekter av inngrepet. Ved premenopausal BSO gis informasjon om langtids- og korttidseffekter av prematur menopause; risiko for kognitive og vasomotoriske besvær, redusert libido, osteoporose og økt risiko for hjerte- karsykdom (Dørum et al., 2008; Lobo, 2007; Madalinska et al., 2006).

Postoperativ informasjon

Hormonerstatning (HRT) anbefales hvis premenopausal BSO. Kvinnen bør tilbys oppfølgingssamtale hos gynkolog for justering av HRT og vurdering av dyspareuni og testosterontilskudd etter noen måneder og «samtale om livet» – eventuelt henvisning til sexolog (pasient og partner). Fastlege skal orienteres om risiko og kontroll av osteoporose.

Anbefalt alder for RR-BSO

BRCA1: 35–40 år.

BRCA2: 40–45 år.

Debut av ovarialcancer hos BRCA2 mutasjonsbærere er i gjennomsnitt 8–10 år senere enn for BRCA1 mutasjonsbærere, og RR-BSO kan derfor hos BRCA2 mutasjons­bærere vurderes utsatt til 40–45 årsalder (Kauff et al., 2008).

Peroperative undersøkelser

Grunnet høy rate av okkult cancer, skaldet gjøres nøye inspeksjon av peritoneale flater, liberalt med biopsier, samt skyllevæske til cytologi. Ved patologisk undersøkelse av ovarier/tuber skal alt materiale støpes inn og undersøkes med 2–3 mm snitt, obs STIC (SEE-FIM prosedyre) (Powell et al., 2011).

Restrisiko etter RR-BSO

Etter RR-BSO avsluttes eventuelle kontroller. Gjenværende risiko for peritonealcancer anses som lav (Evans, Clayton, Donnai, Shenton, & Lalloo, 2009).

Risikoreduserende salpingektomi

Origo for høygradig serøs OC, som er hyppigst, angis å være i tubene (Hanley, McAlpine, Kwon, & Mitchell, 2015). Salpingektomi anbefales som risikoreduserende tiltak, men er ikke tilstrekkelig for fullverdig risikoreduksjon (Kotsopoulos & Narod, 2020; R. J. Kurman & Shih Ie, 2010). Det pågår kliniske studier hvor man undersøker effekten av salpingektomi gjort på et tidligere tidspunkt, med utsatt ooforektomi (Harmsen et al., 2015; Nebgen et al., 2018).

P-piller

P-piller reduserer risiko for OC opptil 50 % hos BRCA1- og BRCA2-mutasjonsbærere særlig etter 30-års alder og ved langvarig bruk (Moorman et al., 2013). Det er uklart hvorvidt p-pillebruk øker brystkreftrisiko ved bruk før 30 års alder (Brohet et al., 2007; Iodice et al., 2010; Pasanisi et al., 2009).

Annet

  • Hysterektomi (inkl tuber) med bevaring av ovarier gir redusert ovarialcancer risiko (Hankinson et al., 1993).
  • Amming gir redusert risiko for OC hos BRCA1 mutasjonsbærere, men ikke signifikant reduksjon hos BRCA2 mutasjonsbærere (Hankinson et al., 1993).

Hormon erstatning (HRT) etter RR-BSO

HRT etter RR-SO skal tilbys kvinner som ikke har hatt brystkreft, fram til alder for naturlig menopause (S. Domchek & Kaunitz, 2016). Behandlingen startes umiddelbart etter inngrepet og justeres etter noe tid. HRT fram til naturlig menopausealder vil ikke ha ugunstig effekt mht kreftrisiko (Hartmann & Lindor, 2016).

  • Østrogen og evnt progesteron (hvis uterus er intakt) erstattes. Gestagenspiral og østrogen-plaster anbefales for å unngå «first pass effect» i lever. Kvinnen bør følges til optimal erstatning er oppnådd.
  • Testosteron bør vurderes som tillegg til østrogen for libidobesvær.
  • Hvis kvinnen har hatt brystkreft, må østrogen-, progesteron- og testosteronerstatning diskuteres med onkolog.

Refusjon:
Østrogen/progesteron tabl/plaster: Blåresept E89.4 Eggstokksvikt etter behandling.
Hormonspiral og testosteron: søknad HELFO: E89.4 Eggstokksvikt etter behandling, vilkår 125.

Onkologisk behandling av arvelig ovarialcancer

BRCA status har behandlingsmessige konsekvenser for OC, se Medikamentell behandling, i handlingsprogrammet.

Sist faglig oppdatert: 28. juni 2021