Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere

7.3. Medikamentell behandling

I 2002 ble effekten av adjuvant CCNU-basert kjemoterapi ved diffuse høygradige gliomer oppsummert i en metaanalyse av 12 randomiserte studier som til sammen inkluderte 3000 pasienter (Stewart, 2002). Ved tillegg av kjemoterapi økte 1-års overlevelse fra 40 % til 46 %, med 2 mnd økt median overlevelse. Siden har temozolomid tatt over som førstelinje behandling ved glioblastom og anaplastisk astrocytom. Det vises til eget kjemoterapiappendix for oppsummert informasjon.

Glioblastomer

Det perorale alkylerende stoffet temozolomid (TMZ), som passerer blod-hjerne-barrieren, har erstattet nitrosurea-basert kjemoterapi ved primærbehandling av glioblastom. Resultatene fra Stupp-studien (EORTC/NCIC 26981/22981), en stor randomisert studie hvor en ga postoperativ strålebehandling til 60 Gy +/- konkomitant TMZ og adjuvant TMZ (6 måneders behandling) til pasienter opptil 70 år og med ECOG status 0–2 («Stupp-regimet»), medførte endring av standardbehandling ved glioblastom (Stupp et al., 2005). Studien viste en median overlevelse for pasienter i kombinasjonsgruppen (strålebehandling med TMZ konkomitant og adjuvant) på 14.6 mnd mot 12.1 mnd i gruppen med strålebehandling alene. To års overlevelse var på 26 % mot 10 %, mens 5-års overlevelse for kombinasjonen lå på 10 % mot 2 % ved strålebehandling alene (Stupp et al., 2009). Studien viste samtidig økt grad 3–4 hematologisk toksisitet med TMZ (7 % vs 0 %), men uendret QoL. En metaanalyse bekreftet senere overlevelsesgevinsten ved å legge til konkomitant og adjuvant TMZ til postoperativ strålebehandling (Hart, Garside, Rogers, Stein, & Grant, 2013). Denne overlevelsesgevinsten er uavhengig av MGMT-metyleringsstatus (Stupp et al., 2009).

Ulike alternative doseringsregimer med adjuvant TMZ gitt som «dose-dense», for eksempel dag 1–21 av 28 dagers syklus, har ikke vist ytterligere gevinst sammenliknet med adjuvant TMZ gitt som 5-dagers kur hver fjerde uke (Gilbert et al., 2013).

Dagens standard er å gi 6 adjuvante kurer. Amerikanerne gir ofte 12 kurer, men per i dag foreligger ingen data fra randomiserte studier som viser gevinst av TMZ utover 6 kurer, selv om retrospektive analyser antyder at slik behandling er gjennomførbar (Darlix et al., 2013). For pasienter i spesielle situasjoner, for eksempel med utbredte forandringer med preg av gliomatosis cerebri, med diffus vekst langs hvit substans i flere områder av hjernen og med stabile forhold eller gradvis regress av tumorforandringer ved evaluering etter 6 kurer, kan forlenget kjemoterapi til 9 eller 12 kurer vurderes ved god toleranse.

To randomiserte fase-III studier har undersøkt bruk av det angiogenesehemmende monoklonale anti-VEGF-A antistoffet bevacizumab (Avastin®) mot placebo som tillegg til standardbehandling i primærsituasjonen ved glioblastom (Chinot et al., 2014; Gilbert et al., 2014). Bevacizumab gir en pseudorespons ved å lukke blod-hjerne-barrieren slik at kontrastopptaket i svulstene blir borte – veksten hemmes imidlertid ikke. Begge studiene viste forlenget progresjonsfri overlevelse ved tillegg av bevacizumab, men ikke økt totaloverlevelse. Behandling med bevacizumab i kombinasjon med standardbehandling ga noe økt frekvens av potensielt alvorlige komplikasjoner som tromboemboliske hendelser og tarmperforasjon, samt at det i den ene studien ga reduksjon av kognitiv funksjon og lavere livskvalitet (Gilbert et al., 2014). Bruk av bevacizumab i primærsituasjon ved diffuse høygradige gliomer anbefales derfor ikke.

En studie som randomiserte glioblastom-pasienter etter primær radiokjemoterapi mellom adjuvante TMZ-kurer med tillegg av «tumor-treating fields» (TTF) og adjuvante TMZ-kurer alene, viste signifikant forlenget progresjonsfri og total overlevelse (20.5 versus 15.6 mnd) ved tillegg av TTF (Stupp et al., 2015). TTF-intervensjon ble gitt kontinuerlig (minst 18 timer/dag) ved en portabel batteridrevet generator og elektroder på hodet. Virkningsmekanismen ved alternerende elektriske felter er hemming av mitose og dermed redusert proliferasjon av svulstceller. Behandler må være opplært i bruk og sertifisert. Behandlingen er svært dyr og tilbys per i dag ikke i det offentlige helsevesen i Norge.

I 2019 ble det publisert et arbeid basert på en mindre tysk fase III-studie hvor resultatene tydet på bedret overlevelse for pasienter med glioblastom dersom man i primærbehandingen kombinerer temozolomid og lomustin (Herrlinger et al., 2019). Studien var imidlertid for liten til å trekke sikre konklusjoner og har enn så lenge ikke medført praksisendring for behandlingen av norske glioblastompasienter.

Praktisk gjennomføring av temozolomidbehandling etter Stupp-regime

Konkomitant temozolomid (TMZ)-behandling: I henhold til Stupp-studien gis TMZ 75 mg/m2 daglig gjennom hele strålebehandlingsperioden, også i helgene og på helligdager (men max 49 dager). Før oppstart tas blodprøver (hemoglobin, trombocytter, leukocytter, nøytrofile granulocytter, lymfocytter, kreatinin, natrium, kalium, klorid, kalsium, magnesium, urea, albumin, ASAT, ALAT, LD, ALP, GT, bilirubin, blodglukose og CRP).

Pasienter som får TMZ har økt risko for hematologisk toksisitet og skal under den konkomitante behandlingen monitoreres med ukentlige blodprøver (hvite blodceller, nøytrofile granulocytter, trombocytter). Moderat til alvorlig trombocytopeni, sjeldnere nøytropeni, kan kreve (midlertidig) seponering av TMZ. Moderat til alvorlig lymfopeni opptrer relativt ofte, og profylakse mot Pneumocystis jirovecii (Trimetoprim-sulfa tabletter (Bactrim®)) i helgene fra uke 3 etter start til 4 uker etter avsluttet strålebehandling) vurderes for pasienter som står på høydose steroider over lenger tid.

Adjuvant TMZ-behandling: Fire til seks uker etter avsluttet strålebehandling skal pasienten vurderes for oppstart av 6 måneders adjuvant TMZ-behandling (150–200 mg/m2 daglig gitt som 5-dagers kurer hver 4. uke) – forutsatt akseptabel toksisitet i radiokjemoterapifasen.

Blodprøver skal tas ved oppstart ny kur og skal sjekkes av lege før ny kur startes. Biokjemisk tolereres behandlingen oftest bra. Det er i hovedsak trombocytter som kan påvirkes og man bør ha en verdi på over 100*10^9 før kur startes. I tillegg bør nøytrofile granulocytter og leverprøver (spesielt transaminasene) være nær normale og stabile. Dersom toleransen for TMZ i konkomitant fase var god kan det ved første adjuvante kur startes med 200 mg/m2, ellers anbefales 150 mg/m2 ved første kur og eventuelt doseøkning til 200 mg/m2 ved senere kurer.

Med mindre man klinisk har mistanke om sykdomsprogresjon tas første MR-kontroll før tredje eller fjerde adjuvante TMZ-kur. Det er viktig å være oppmerksom på muligheten for pseudoprogresjon (se kapittel Kontroller, avsnitt Responsevaluering ved høygradige diffuse gliomer), som kan forekomme i opptil 12 mnd etter avsluttet strålebehandling (Kruser, Mehta, & Robins, 2013). I forbindelse med 6. TMZ-kur tas det vanligvis ny MR-kontroll, som danner utgangspunkt for sammenlikning ved senere evaluering.

For kurskjema henvises til eget vedlegg.

Anaplastiske diffuse gliomer, IDH-mutert, med kombinert 1p/19q-tap (oligodendrogliomer grad III)

Ved histologisk undersøkelse er det viktig å kartlegge om det er tilstedeværelse av oligodendrogliomkomponent i grad III diffust gliom, da slik komponent er assosiert med bedre prognose. I henhold til den reviderte WHO-klassifikasjonen fra 2016 har anaplastiske oligodendrogliomer per definisjon 1p/19q-kodelesjon, som er forbundet med bedre prognose og økt sensitivitet for kjemoterapi. Oligodendrogliomer har også per definisjon mutasjon i ett av genene IDH1 eller IDH2. Denne type mutasjon og MGMT-promotor hypermetylering er også assosiert med bedre prognose for anaplastiske oligodendrogliomer, men er ikke prediktivt for respons på PCV-kurer (van den Bent et al., 2010; van den Bent et al., 2009). En studie viste at MGMT-promotor hypermetylering ved anaplastiske oligodendrogliomer ofte er del av en mer generelt forekommende hypermetylering i genomet i tumorcellene, som er assosiert både med 1p/19q-kodelesjon og IDH1-mutasjoner, samt med bedre prognose (van den Bent et al., 2011).

To randomiserte fase-III studier publisert i 2006 har vist økt progresjonsfri overlevelse ved tillegg av adjuvant kjemoterapi etter PCV-regimet, sammenliknet med strålebehandling alene (Cairncross et al., 2006; van den Bent et al., 2006). I den ene studien ble det gitt 6 adjuvante PCV-kurer (van den Bent et al., 2006), mens det i den andre ble gitt 4 PCV-kurer neoadjuvant (før strålebehandling) (Cairncross et al., 2006). Senere oppdatering av begge studiene har vist at også totaloverlevelse øker ved tillegg av PCV-kurer for gruppen som har 1p/19q-kodelesjon, altså for alle praktiske formål det som i dag defineres som oligodendrogliomer (Cairncross et al., 2013; van den Bent et al., 2013).

På bakgrunn av disse studiene anbefales 6 adjuvante PCV-kurer, med oppstart 4–6 uker etter gjennomført strålebehandling. Et alternativ som benyttes noen steder i Norge er å gi to konkomitante PCV-kurer i henholdsvis første og siste uken av en 6-ukers strålebehandlingsperiode, etterfulgt av 2–4 adjuvante PCV-kurer.

Hvorvidt en kan oppnå samme effekt med TMZ gitt konkomitant og adjuvant til strålebehandling er foreløpig uklart, dog er det internasjonalt flere som velger TMZ som et alternativ til PCV-kurer grunnet enklere gjennomføring og bedre toleranse. (Weller et al., 2013). Dersom man ikke klarer å gjennomføre mer enn 3–4 PCV-kurer, kan man vurdere å seponere videre adjuvant behandling eller alternativt erstatte manglende behandlingstid med TMZ-kurer (2 PCV-kurer tilsvarer 3 TMZ-kurer). Kuroppstart med PCV forutsetter adekvate blodprøver, det vil si nøytrofile > 1.0–1.5*10^9, trombocytter >100*10^9, nær normale leverprøver og kreatinin <110 µmol/l.

For kurskjema henvises til eget vedlegg.

Mange vil sidestille temozolomid med PCV, men evidensen for effekt av PCV er for oligodendrogliomer og evidensen for effekt av temozolomid er for glioblastomer og anaplastiske astrocytomer.

Anaplastiske diffuse gliomer uten LOH 1p/19q (astrocytomer grad III)

Anaplastiske astrocytomer har generelt dårligere prognose enn grad III oligodendrogliomer. De har per definisjon ikke 1p/19q-kodelesjon og er mindre sensitive for kjemoterapi.

Dokumentasjonen for bruk av TMZ konkomitant til strålebehandling ved rene anaplastiske astrocytomer er mangelfull (Minniti et al., 2014; Siker, Chakravarti, & Mehta, 2006). En retrospektiv studie sår tvil om nytten av TMZ konkomitant og/eller adjuvant (Scoccianti et al., 2012). Inntil nylig har et alternativ vært kun postoperativ strålebehandling, og så kjemoterapi (TMZ eller PCV) ved seinere sykdomsutvikling.

I CATNON-studien, en fase III studie hvor en har randomisert 748 pasienter med anaplastisk diffust gliom uten 1p/19q kodelesjon til enten postoperativ strålebehandling (59.4 Gy i 33 fraksjoner) alene, strålebehandling gitt med konkomitant TMZ, strålebehandling etterfulgt av 12 adjuvante TMZ-kurer, eller strålebehandling med både konkomitant TMZ og 12 adjuvante TMZ-kurer, viser en interim-analyse etter median oppfølgning på 27 måneder signifikant bedre overlevelse for de to gruppene som hadde fått adjuvant TMZ (van den Bent et al., 2017). 5-års total overlevelse var på 56 % i gruppene med adjuvant TMZ mot 44 % ved strålebehandling alene, og median progresjonsfri overlevelse på 43 måneder med adjuvant TMZ mot 19 måneder ved strålebehandling alene. Resultatene ved å gi konkomitant TMZ er også frigitt, kommentert i denne referansen og viser noe overraskende at det ikke var nytte av konkomitant TMZ til hele gruppen sett under ett (Berghoff & van den Bent, 2019). Disse data har endret behandlingspraksis slik at det nå anbefales 6–12 måneders adjuvant TMZ-behandling. De endelige data fra denne studien vil i fremtiden kunne endre dagens praksis ytterligere.

Pasientgruppen med anaplastiske astrocytomer (uten 1p/19q-kodelesjon) er en meget heterogen gruppe, hvor behandlingen må vurderes individuelt ut fra kjente prognostiske faktorer. Ved kliniske forhold og/eller radiologiske funn som antyder mer aggressiv sykdom, spesielt når tumor kun er biopsert, og tumor i tillegg er IDH-villtype kan behandling etter «Stupp-regime» som ved glioblastom vurderes. For pasienter med mer typisk anaplastisk astrocytom (klinisk, histologisk, molekylærbiologisk og radiologisk) vil man som regel velge standard strålebehandling til 59.4 Gy med 6–12 adjuvante TMZ-kurer.

Høygradige diffuse gliomer hos eldre og pasienter i redusert allmenntilstand

Alder og almenntilstand (ECOG-status) er viktige prognostiske faktorer ved høygradige diffuse gliomer, der eldre pasienter og pasienter i redusert ECOG-status har dårligere prognose og redusert toleranse for strålebehandling med konvensjonell fraksjonering (Cao et al., 2012). I Stupp-studien inkluderte man ikke pasienter over 70 år og/eller i redusert allmenntilstand.

I en nordisk studie for pasienter eldre enn 60 år, ble pasientene randomisert mellom standard strålebehandling (2 Gy x 30), hypofraksjonert strålebehandling (3,4 Gy x 10) og monoterapi med 6 TMZ-kurer. For pasienter over 70 år ga hypofraksjonert strålebehandling en overlevelsesgevinst i forhold til konvensjonell strålebehandling til 60 Gy (Malmström et al., 2012). Studien viste samtidig en overlevelsesgevinst ved TMZ i forhold til konvensjonell strålebehandling, og resultatene ved TMZ var sammenliknbare som for hypofraksjonert strålebehandling. Tilsvarende viste NOA-08, en randomisert studie for eldre over 65 år med enten anaplastisk astrocytom eller glioblastom, at kjemoterapi med TMZ alene var «non-inferior» sammenliknet med strålebehandling (til 60 Gy) alene (Wick et al., 2012). MGMT-metyleringsstatus var prediktivt for effekt av TMZ i begge disse studiene.

En prospektiv fase-II studie der eldre pasienter i aldersgruppen 70–81 år ble behandlet med hypofraksjonert strålebehandling (2.67 Gy x 15) med tillegg av TMZ konkomitant og adjuvant fant at denne behandlingen var gjennomførbar. Median overlevelse var 12.4 mnd, 2-års progresjonsfri overlevelse og total overlevelse henholdsvis 5 % og 20 %, med opprettholdt livskvalitet inntil sykdomsprogresjon. MGMT-metyleringsstatus var en sterk prognostisk faktor (Minniti et al., 2013).

En fase III-studie har vist at eldre pasienter med glioblastom har nytte av konkomitant og 12 kurer adjuvant temozolomid som tillegg til hypofraksjonert strålebehandling (Perry et al., 2017). Nytteverdien var størst hos dem med metylert MGMT-promotor. Dette er å betrakte som standardbehandling for eldre i god almenntilstand. Ved umetylert MGMT-promotor og/eller dårlig allmenntilstand kan man vurdere å utelate TMZ, evt gi færre kurer. For pasienter med MGMT-promotor hypermetylering kan man også vurdere TMZ monoterapi.

Det er ulike hypofraksjoneringsregimer som også kan benyttes og man har ikke evidens for at det ene er bedre enn det andre: 39 Gy i 13 fraksjoner eller 34 Gy i 10 fraksjoner.

Hos glioblastompasienter yngre enn 70 år, men som er i redusert almenntilstand (ECOG > 2), er gevinst av postoperativ strålebehandling til totaldose 60 Gy med konkomitant og adjuvant TMZ usikker. Her bør hypofraksjonert strålebehandling vurderes som et alternativ. Det presiseres at dersom man har potensielt reversible postoperative nevrologiske utfall som medfører dårligere funksjonsstatus enn ECOG 2, kan det likevel vurderes å gi 2 Gy x 30. For pasienter med anaplastisk astrocytom som er eldre og/eller i dårlig allmenntilstand, må behandlingen individualiseres. Her vil forskjellige hypofraksjonerte strålebehandlingsregimer (3 Gy x 13; 3.4 Gy x 10; og 2.67 Gy x 15) være mest aktuelle (Stupp, Reni, Gatta, Mazza, & Vecht, 2007), med eller uten TMZ adjuvant.

Målvolum ved hypofraksjonert strålebehandling defineres i prinsippet som for pasienter som får fulldose strålebehandling. Ved meget utbredt tumoraffeksjon, som for eksempel ved gliomatosis cerebri eller uttalt meningeal metastasering, bør man gjøre individuelle vurderinger. Man vil da måtte prioritere mellom målvolumets størrelse og total stråledose; jo større volum, jo mindre totaldose. Dersom tumor er veldig utbredt og målvolumet for strålebehandling blir svært stort, kan man vurdere å gi 3–4 kurer TMZ monoterapi etterfulgt av MR for responsevaluering. Ved stabil sykdom eller radiologisk respons bør man kontinuere med ytterligere 6–8 kurer dersom god toleranse. 

Sist faglig oppdatert: 31. desember 2020