13.3. Medikamentell endokrin behandling

Målet med systemisk behandling av metastatisk/avansert brystkreftsykdom er å hindre sykdomsprogresjon/redusere sykdomsutbredelsen, å lindre symptomer, og å forlenge overlevelsen.

Ved potensielt endokrin følsom metastatisk sykdom, vil det primært være grunnlag for å velge endokrin behandling fremfor cytostatika. Selv om cytostatika gir en noe høyere responsrate, er det ingen overlevelsesgevinst ved å benytte dette først. I tillegg gir endokrin behandling mindre bivirkninger (Wilcken, Hornbuckle, & Ghersi, 2003). Endokrin behandling ved hormonsensitiv brystkreft bør benyttes uavhengig av tilstedeværelse av viscerale metastaser, med unntak av pasienter med omfattende og raskt progredierende viscerale metastaser (visceral crisis). I sistnevnte tilfelle bør cytostatika gis innledningsvis.

For å velge endokrin behandling kreves derfor:

• Tumor er ER og/eller PgR positiv
• Sykdomsutviklingen tillater å avvente en endokrin respons (6–8 uker)

Tidligere var antiøstrogenet tamoxifen førstevalget i behandlingen av reseptor positiv metas­tatisk sykdom pga. medikamentets effektivitet og lave toksisitet. Etter introduksjonen av spesi­fikke aromatasehemmere, ble dette bildet endret. Aromatasehemmere (non-steroidale eller steroidale) ble et førstevalg hos postmenopausale kvinner enten de har brukt tamoxifen adjuvant eller ikke (Gibson, Lawrence, Dawson, & Bliss, 2009). Av nyere medikamenter har anti-østrogenet fulvestrant vist effekter ved metastatisk brystkreft, også etter bruk av aromatasehemmer (Flemming, Madarnas, & Franek, 2009). I tillegg viser flere studier at fulvestrant kan være et sammenlignbart alternativ til aromatasehemmer (P. E. Lønning & Eikesdal, 2013; J. F. R. Robertson et al., 2016). Megestrol acetat ble benyttet regelmessig etter progresjon på tamoxifen før aromatase­hemmerne ble introdusert (Parazzini, Colli, Scatigna, & Tozzi, 1993). I dag vil dette medikamentet i noen tilfeller kunne ha en plass etter behand­ling med de overnevnte medikamenter. Det er flere studier som viser effekt av å benytte steroidal aromatasehemmer (exemestane) etter non-steroidal (letrozole, anastrozole) mens det er mindre dokumentasjon for bruk av non-steroidal etter steroidal (Beresford et al., 2011). I tillegg finnes det studier som viser effekter av østrogenterapi (Ellis et al., 2009; P.E. Lønning et al., 2001).

Everolimus i kombinasjon med exemestane eller tamoxifen, etter tidligere bruk av aromatase­hemmer (for exemestane, etter non-steroidal aromatasehemmer), har vist betydelig effekt på progresjonsfri overlevelse (Bachelot et al., 2012; Baselga, Campone, et al., 2012). Bolero-2 studien (fase 3) viste 7 mnd økning i progre­sjons­fri overlevelse (HR 0.36; 95 % CI 0.28–0.45), men totaloverlevelsen ble ikke forbedret av denne behandlingen (M. Piccart et al., 2014). Tamrad studien (fase 2) viste 4.5 mnd økning i progresjonsfri overlevelse (HR 0.54; 95 % CI 0.36–0.81), og også bedring i totaloverlevelse (HR 0.45; 95 % CI 0.24–0.81). Det er også rapportert økt progresjonsfri overlevelse med everolimus i kombina­sjon med fulvestrant sammenlignet med fulvestrant alene (Schmid et al., 2019). Resultatene viser at endokrin behandling kombinert med everolimus kan gi betydelige effekter ved progresjon/tilbakefall etter bruk av aromatasehemmer.

Everolimus i kombinasjon med eksemestan er derfor et behandlingsvalg etter progresjon på letrozol/anastrozol, vanligvis i 2. eller 3. linje. Everolimus i kombinasjon med tamoxifen eller fulvestrant kan være et alternativ, dersom eksemestan tidligere er benyttet. ​

Det foreligger nå resultater fra mange studier som har testet CDK4/6 hemmere (palbociclib, ribociclib og abemaciclib) i kombinasjon med endokrin behandling (se følgende referanser:  ADDIN EN.CITE.DATA  ADDIN EN.CITE.DATA (Cristofanilli et al., 2016; Dickler et al., 2017; Finn et al., 2015; Finn et al., 2014; Finn et al., 2016; Goetz et al., 2017; Hortobagyi et al., 2016; Hortobagyi et al., 2018; Loibl et al., 2017; O'Shaughnessy et al., 2018; Rugo et al., 2019; Slamon et al., 2018; Sledge et al., 2017; Tripathy et al., 2018; Turner et al., 2015; Turner et al., 2018)). Oppsummert viser studiene betydelig bed­ring i progresjonsfri overlevelse (PFS) ved kombinasjon av CDK4/6 hemmer og aromatasehemmer eller fulvestrant i 1. linje metas­tatisk situasjon (cirka 10 mnd bedring i progresjonsfri overlevelse). Etter progresjon på aromatasehemmer har CDK4/6 hemmerne i kombinasjon med fulvestrant også vist tydelig effekt på progresjonsfri overlevelse (5–8 mnd bedring) (Slamon et al., 2020). I både 1. og 2. linje er det i flere studier også rapportert bedring i totaloverlevelse (cirka 10 mnd). Det er i løpet av de siste par år kommet ytterligere oppdateringer fra flere av studiene i tillegg til metaanalyser, som bekrefter tydelige effekter på totaloverlevelse både i kombinasjon med aromatasehemmer og i kombinasjon med fulvestrant (for eksempel Monaleesa-2: ribociclib+letrozol, 12.5 mnd, Monaleesa-3: ribociclib+fulvestrant 14.4 mnd) (Gao et al., 2021; Hortobagyi et al., 2022; Im et al., 2019; Schettini et al., 2020; Slamon et al., 2020; Sledge et al., 2020). På ESMO 2022 ble det også presentert data fra MONARCH3 studien (interimanalyse) som viste en tilsvarende 12.6 mnd forskjell i median totaloverlevelse ved bruk av abemaciclib+AI, men i hht statistisk plan foreløpig ikke signifikant (p=0.0392). Paloma-2/1 (palbociclib+letrozol) fant ikke signifikant overlevelsesforskjell for hele populasjonen, kun for pasientene med residivfritt intervall på > 12 mnd (ikke prespesifisert analyse) (Finn et al., 2022). Ut i fra responsrater og resultater på progresjonsfri overlevelse er det ingen sikre forskjeller  mellom abemaciclib, ribociclib og palbociclib,  ADDIN EN.CITE.DATA  ADDIN EN.CITE.DATA (Cristofanilli et al., 2016; Dickler et al., 2017; Finn et al., 2015; Finn et al., 2014; Finn et al., 2016; Goetz et al., 2017; Hortobagyi et al., 2016; Hortobagyi et al., 2018; Loibl et al., 2017; O'Shaughnessy et al., 2018; Rugo et al., 2019; Slamon et al., 2018; Sledge et al., 2017; Tripathy et al., 2018; Turner et al., 2015; Turner et al., 2018). Men for totaloverlevelse viser de foreliggende hovedresultater at ribociclib gir klart bedret totaloverlevelse, foreløpige data for abemaciclib med begrenset observasjonstid antyder samsvarende overlevelseseffekt som for ribociclib, mens det ikke er vist forbedring av totaloverlevelse for palbociclib. De ikke helt samsvarende resultatene for PFS og OS for de tre CDK4/6 hemmerne kan ha flere årsaker, inkludert forskjeller i studiedesign, studiepopulasjon eller potensielle reelle effektforskjeller. Fremtidige resultater fra ytterligere studier vil forhåpentligvis kunne være klargjørende.

Det foreligger foreløpig ikke «head to head» sammenligninger mellom de forskjellige CDk4/6 hemmerne. Bivirkningsmessig er det klare forskjeller mellom abemaciclib på ene siden og ribociclib/palbociclib på andre siden når det gjelder bivirkninger. Mens ribociclib/​palbociclib gir en høyere forekomst av nøytropeni/beinmargsdepresjon, gir abemaciclib en høyere forekomst av diaré. Mens pasientene generelt merker svært lite til beinmargsdepresjonen, kan det være mer utfordrende å gjennomføre behandling med abemaciclib pga. diaréproblematikken.

Bruk av CDK4/6 hemmer bør benyttes i kombi­na­sjon med aromatasehemmer (eller eventuelt fulvestrant) i 1. linje eller i kombinasjon med fulvestrant i 2. linje (etter progresjon på aroma­tasehemmer alene). Som oftest anbefales at CDK4/6 hemmer introduseres i 1. linje, heller enn å vente til 2. linje. Dette støttes også av MONALEESA-3-studien som viste en større gevinst i totaloverlevelse for dem som fikk behand­ling med ribociclib i 1. linje enn dem som fikk det i 2. linje. Men det er foreligger ingen sekven­sielle studier som kan klargjøre dette nærmere.  På generelt grunnlag vurderes tolerabiliteten av ribociclib/palbociclib å være bedre enn abemaciclib, valg av CDK4/6 hemmer bør avgjøres av tilgjengelighet og klinisk vurdering ut fra nytte/tolerabilitet. Dersom pasienten har problemer knyttet til beinmargsdep­resjon, slik som repeterende nøytropene infeksjoner, transfusjonsbehov eller lignende kan abemaciclib være å foretrekke. Behandling med CDK4/6 hemmere er kun aktuell for kvin­ner med metastatisk brystkreft som er naturlig eller indusert postmenopausale. Det fore­ligger ikke nok data per idag til å konkludere på eventuell bruk av CDK4/6 hemmer «beyond progression», det vil si at man skifter til annen endokrin behandling ved progresjon, men beholder CDK4/6 hemmeren, selv om MAINTAIN studien presentert på ASCO2022 viste noe bedring i median progresjonsfri overlevelse ved å legge til ribociclib til ny endokrin behandling (2.5 mnd) (Kalinsky et al., 2022).

Det er også publisert resultater fra 2 studier der man har sammenlignet cellegift og kombinert endokrin terapi + CDK4/6 hemmer hos pasienter med hormonreseptor positiv, HER2 negativ brystkreft. I Young-PEARL studien fikk premenopausale kvinner med metastatisk brystkreft palbociclib + exemestane (sammen med LHRH analog) her fant man bedre progresjonsfri overlevelse og mindre bivirkninger enn med capecitabine (Park et al., 2019). En sammenligning av ribocliclib kombinert med letrozol mot kjemoterapi hos postmenopausale kvinner hos luminal-B pasienter i stadium I-IIIA (CORALLEEN-studien) ble også nylig publisert av Prat et al. (Prat et al., 2020).

Spesielle forholdsregler ved bruk av ribociclib: Behandling med ribociclib skal kun initieres ved QT_CF <450 millisekunder. Bruk bør unngås ved eksisterende eller signifikant risiko for utvikling av QT_C-forlengelse. Samtidig bruk av legemidler som gir QT_C-forlengelse og/eller er sterke CYP3A4-hemmere bør unngås (Kisqali). Det henvises til felleskatalogtekst vedrørende EKG monitorering og overvåking av leverprøver i starten av behandlingen med ribociclib.

Den prospektive, randomisert kliniske studien S0226 inkluderte postmenopausale kvinner med HR+, HER2- metastatisk brystkreft (MBC) til førstelinjebehandling med anastrozole +/– fulvestrant 250 mg månedlig. Studien viste forlenget progresjonsfri overlevelse for pasienter som mottok kombinasjonen av anastrozol og fulvestrant som ikke hadde benyttet endokrin behandling i adjuvant situasjon (Mehta et al., 2019). Resultatene fra denne studien endrer ikke retningslinjer som anbefaler aromatasehemmer (AI) + CDK4/6 hemmer i førstelinje (evt andrelinje) ved HR+, HER2- MBC. Kombinasjonen av AI + CDK4/6 hemmer gir PFS på 25 mndr. med bruk av ribociclib og palbociclib i hhv. MONALEESA-2 og PALOMA-2 studiene (R. S. Finn et al., 2016; G. N. Hortobagyi et al., 2016). Dessuten var dosen av fulvestrant på 250 mg månedlig i S0226 for lav i.f.t. dagens anbefalinger (500 mg) – det kan derfor være at tilleggseffekten av AI sammen med fulvestrant er lavere når fulvestrant gis i adekvat dose på 500 mg månedlig. Man har heller ikke i S0226 studien sammenlignet fulvestrant + anastrozole kombinasjon mot sekvensiell fulvestrant etterfulgt av anastrozole.

Kombinasjonen av AI + fulvestrant kan vurderes der CDK4/6 hemmer ikke er aktuelt og spesielt hos pasienter som er behandlingsnaive m.t.p. endokrin terapi.

Mange pasienter kan ha nytte av flere behandlingslinjer. Hvordan behandlingsforløpet for den enkelte pasient vil bli, avhenger både av effekt av den enkelte behandling, toksisitet og pasien­tens allmenntilstand. Det er ingen internasjonal konsensus for hvilken medikament­rekkefølge som bør benyttes. Onkolog bør ha ansvar for all sekvensiell endokrinbehandling ved avansert brystkreftsykdom.

Følgende medikamentgrupper anses å kunne ha en plass:

• Antiøstrogener (fulvestrant, tamoxifen)
• Aromatasehemmere (anatrozole, exemestane, letrozole)
• CDK4/6 hemmer i kombinasjon med aromatasehemmer eller fulvestrant
• Everolimus i kombinasjon med exemestane (kan også kombineres med tamoxifen eller fulvestrant)
• Gestagener (megestrol acetat)
• Østrogener (omtales ikke i den nedenstående anbefaling, da det gjelder enkeltpasienter og krever spesialkompetanse)

Endokrin behandling hos pre- og perimenopausale kvinner

Hvis man er usikker på menopausal status, mål FSH og LH og østradiol (med høy-sensitivt assay).

1. linje

LHRH analog (for eksempel goserelin (Zoladex^®) 3.6 mg s.c. hver 4. uke). Hvis man obser­verer effekt, skal LHRH-analog vurderes erstattet med ovarialbestråling eller oophorectomi.

Det bør vurderes å legge til behandling som for førstelinje ved postmenopausal status, og alltid hvis østrogen-nivået anses å ha falt i god tid før metastaser oppstod.

2. linje og videre som for postmenopausale (fra 1. linje) (se nedenfor)

Endokrin behandling hos postmenopausale kvinner. Se oversikten under.

Spesielle forhold for HER2 positive

TransATAC/BIG 1–98 gir holdepunkter for kortvarig/beskjeden effekt av endokrin behandling hos HER2 positive. Men så lenge sykdomsutviklingen tillater å avvente en endokrin respons, bør likevel endokrin behandling forsøkes. To studier (TAnDEM og EGF30008) viser effekt på progresjonsfri overlevelse ved å kombinere endokrin behandling med HER2 rettet behandling, sammenlignet med kun endokrin behandling (HR henholdsvis 0.63 og 0.71) (S. Johnston et al., 2009; B. Kaufman et al., 2009). Studiene mangler en arm med bare HER2 rettet behandling alene, noe som gir en viss usikker­het i hva en oppnår med kombinasjonsbehandling. I tillegg har vi ikke data som sier noe om sekvensiell behandling versus kombinasjonsbehandling. Resultatene fra studien kan likevel understøtte bruk av HER2-rettet behandling i kombinasjon med endokrin behandling. Dette oppfattes som en behandlingsopsjon.

Alpelisib for PIK3CA muterte HR+HER2-

SOLAR-1 studien som ble publisert i 2019 viste overlevelsesgevinst (PFS) for alpelisib + fulvestrant vs. fulvestrant alene hos HR+/HER2- pasienter med metastaser med PIK3CA mutasjon i tumor etter progresjon på én linje endokrin terapi (hovedsaklig aromatasehemmer alene) (Andre et al., 2019a). Oppdaterte data for totaloverlevelse er også publisert (André et al., 2021). Det var ingen signifikant bedre totaloverlevelse med tillegg av alpelisib (prespesifisert effektgrense satt til p≤0.0161), men numerisk var OS klart forbedret med 39 vs. 31 mnd for pasienter med PIK3CA mutert sykdom. Samtidig viser BYLIEVE studien en responsrate på 20% og clinical benefit rate (respons eller stabil sykdom) på 42% med alpelisib + «endokrin terapi B» etter progresjon på CDK4/6 hemmer og «endokrin terapi A», og der 50% var uten sykdomsprogresjon etter 6 mnd behandling med alpelisib + endokrin terapi (Rugo et al., 2020). Turner et al fant også at alpelisib i kombinasjon med fulvestrant etter CDK4/6 hemmer i BYLIEVE studien var bedre enn real world data for fulvestrant i samme situasjon (ikke randomisert) (Turner et al., 2021). Det anbefalesbruk av Alpelisib etter progresjon på endokrin behandling (sammen med CDK4/6 hemmer), dersom tumor er PIK3CA mutert. Alpelisib er godkjent i Nye metoder. Alpelisib gir høy risiko for hyperglykemi. Det bør tas HBA1c før oppstart av behandlingen og oppstart og oppfølging gjøres i dialog med endokrinolog/etter plan anbefalt av endokrinolog. 

Følgende medikamentgrupper anses å kunne ha en plass:

• Antiøstrogener (fulvestrant, tamoxifen)
• Aromatasehemmere (anatrozole, exemestane, letrozole)
• CDK4/6 hemmer i kombinasjon med aromatasehemmer eller fulvestrant
• Everolimus i kombinasjon med exemestane (kan også kombineres med tamoxifen eller fulvestrant)
• Alpelisib i kombinasjon med endokrin behandling
• Gestagener (megestrol acetat)
• Østrogener (omtales ikke i den nedenstående anbefaling, da det gjelder enkeltpasienter og krever spesialkompetanse)

Elacestrant. Resultatene fra EMERALD studien viser at elacestrant gir bedre progresjonsfri overlevelse enn fulvestrant etter AI+CDK4/6 hemmer (HR 0.70; 95% CI, 0.55 to 0.88; P =0.002) både for alle inkluderte pasienter og for ESR1 ctDNA muterte pasienter (HR 0.55) (Bidard et al., 2022). Interim resultater for totaloverlevelse viser HR på 0.59 i ESR1 mutert populasjon (i ikke mutert populasjon HR 0.92) og HR 0.75 i hele populasjonen. OS resultatene er ikke signifikante på dette tidspunktet og de endelige resultatene må avventes før endelig konklusjon. Resultatene ved bruk av elacestrant er gode og gir grunnlag for bruk av dette medikamentet etter godkjenning. Samtidig vet vi ikke hvordan effekten av elacestrant vil være sammenlignet med fulvestrant + alpelisib for pasienter med PIK3CA mutert sykdom. Medikamentet er under vurdering i EMA.

Anbefalt endokrin behandling av postmenopausale pasienter med metastaser 

Ved premenopausal status anbefales LHRH agonist og videre behandling som for postmeno­pausale.

Under følger tabellarisk oversikt over behandlingsanbefalingene. I tillegg skisseres anbefalingene også i figuren under. Det er anført flere anbefalte behandlingsvalg i behandlingslinjene, da det ikke foreligger sikre data som tilsier at en spesiell behandlingsrekkfølge bør følges.

I noen tilfeller kan det være aktuelt å starte behandling i tråd med behandlingslinje 2+3 nedenfor.

# effektene av palbociclib, ribociclib og abemaciclib er sammenlignbare for PFS og oppfattes å være en klasseeffekt. Det foreligger forskjeller i rapportert effekt på totaloverlevelse mellom medikamentene. 
Valg av medikament kan vurderes ut ifra bivirkningsprofil og på individuelt grunnlag. 
Vedrørende bruk av ribociclib: Behandling med ribociclib skal kun initieres ved QTcF <450 millisekunder. Bruk bør unngås ved eksisterende eller signifikant risiko for utvikling av QTc-forlengelse. Samtidig bruk av legemidler som gir QTc-forlengelse og/eller er sterke CYP3A4-hemmere bør unngås. Det henvises til felleskatalogtekst vedrørende EKG-monitorering og overvåking av leverprøver i starten av behandlingen.
Pasienter med BRCA1/2 mutert HR+ brystkreft som er endokrint behandlingsresistente/ikke er kandidater for endokrin behandling og hvor bruk av kjemoterapi ikke er ønskelig, kan vurderes for talazoparib (kfr "Spesielle forhold for BRCA muterte pasienter"). Dette er i tråd med oppdaterte ASCO guidelines (Burstein et al., 2021b)

¤Alpelisib gir høy risiko for hyperglykemi. Det bør tas HBA1c før oppstart av behandlingen og oppstart og oppfølging gjøres i dialog med endokrinolog/etter plan anbefalt av endokrinolog.