13.4. Medikamentell cytostatisk behandling av metastatisk brystkreft

Målet med systemisk behandling av metastatisk/avansert brystkreftsykdom er å hindre sykdomsprogresjon og å lindre symptomer med så liten toksisitet som mulig samt om mulig å forlenge overlevelsen. Introduksjonen av moderne systemisk behandling synes å ha økt over­levelsen hos pasienter med metastatisk sykdom. Mange pasienter kan ha nytte av flere behandlingslinjer. Hvordan behandlingsforløpet for den enkelte pasient vil bli, avhenger både av effekt av den enkelte behandling, toksisitet og pasientens allmenntilstand. Onkolog bør ha ansvar for all cytostatikabehandling ved avansert brystkreftsykdom. I tråd med ASCO guide­lines bør utgangspunktet være at et kjemoterapiregime gis inntil progresjon, dersom tolerert tilfredsstillende, da dette kan bedre overlevelsen. Men dette må balanseres mot toksisitet og livskvalitet. Korte pauser og fleksibilitet i behandlingsopplegget vurderes på individuelt grunnlag (Partridge et al., 2014).

Ved avansert/metastatisk ca. mammae skal man (dersom det ikke er gjort tidligere) hvis mulig biopsere metastasen og undersøke for hormonreseptorstatus og HER2-status.

Cytostatikabehandling er aktuell som førstelinjebehandling av metastatisk brystkreft når tumor er østrogenreseptor negativ og progesteronreseptor negativ. Hvis tumor initialt er hormonreseptor positiv, er cytostatikabehandling aktuell etter at endokrine regimer ikke lenger har effekt. Ved HER2 positive tumores er det grunnlag for HER2-rettet behandling i kombinasjon med cytostatika. Dette har klare konsekvenser for valg av behandling. Indikasjon for ikke-hormonell systemisk behandling bør alltid vurderes av onkolog (eller spesialist med bred medisinsk onkologisk kompetanse).

De to mest effektive enkeltgrupper av cytostatika i behandlingen av metastatisk brystkreft er anthracykliner og taxaner (Ghersi, Wilcken, Simes, & Donoghue, 2005; Lord et al., 2004). Om det har noen betydning hvilken rekkefølge disse anvendes i, er usikkert. Det kan være forskjeller med hensyn til responsrate og tid til prog­resjon (TTP), men det er sjelden at dette oversettes til forlenget totaloverlevelse. I Norge, som i svært mange andre land, har man siden 80-tallet brukt anthracyklinholdige regimer som 1. linjebehandling. Men internasjonalt er det nå vanlig at HER2 positive pasienter får trastuzumab i kombinasjon med annen type kjemoterapi i førstelinje. For pasienter som har fått både antracycliner og taxaner i adjuvant med metastaser innen 12 måneder er det lite trolig at gjentatt bruk av noen av disse cytostatika være til nytte. Hos pasienter som har fått residiv mellom 12 og 24 måneder etter adjuvant behandling, er også forventningen om effekt begrenset. Dette tilsier at det er mest aktuelt å forsøke annen type cytostatika.

Ved trippel negativ brystkreft, metastatisk sykdom, viste TNT studien at carboplatin mono­terapi gav betydelig bedre objektiv respons og lengre PFS enn behandling med docetaxel for pasienter med kimcelle BRCA1/2 mutasjon, mens det ikke var noen forskjell i effekt for øvrige trippel negative pasienter (A. Tutt et al., 2018).

Cardiotoksisitet og antracyklinbehandling

Ryberg og medarbeidere har kartlagt cardiotoksisitet, i forbindelse med bruk av epirubicin ved metastaser (Ryberg et al., 2008). Studien omfatter pasienter behandlet i Danmark mellom 1983 og 2003, og vil ikke direkte kunne avspeile dagens behandling av brystkreftpasienter, inkludert stråle­terapi og hormonell behandling. Likevel påpeker den at blant annet alder, predisposisjon for hjerte­sykdom, hormonbehandling ved metastaser, påvirker risiko for utvikling av hjertesvikt innenfor de neste 2.5 år. På grunnlag av disse resultatene bør presiseres følgende ved bruk av antracycliner ved metastaser:

Det anbefales årvåkenhet for hjertetoksisitet ved lengre tids bruk av antracyclin, og å ha lav terskel for å benytte MUGA/Ekkokardiografi i behandlingsoppfølgning. 900 mg/m² epirubicin (550 mg doxorubicin) må oppfattes som en maksimal grense, og den reelle faregrense kan avhenge av blant annet alder og predisposisjon for hjertesykdom.

Behandlingsanbefalinger: HER2 negative pasienter

Generelt: De primære behandlingsabefalingene tar utgangspunkt i at pasienten ikke hadde tilbakefall under pågående adjuvant behandling eller hadde kort residivfritt intervall etter adjuvant behandling, - med det behandlingsregimet som foreslås. Dersom det er tilfelle vil annet alternativ medikament i samme linje eller påfølgende behandlingslinje benyttes.

1. linjebehandling

Spesielle forhold for trippel negative

Behandling med anti-PD-1/anti-PD-L1 hemmere i kombinasjon med kjemoterapi har vært testet i flere fase 3 studier. Hos pasienter med tidligere ubehandlet, metastatisk trippel negativ brystkreftsykdom og PD-L1 positiv status, viste resultater fra Impassion130 studien 7 måneders forlenget totaloverlevelse på behandling med nab-paklitaxel i kombinasjon med atezolizumab (anti-PD-L1 antistoff) sammenlignet med nab-paklitaxel og placebo (median 25 mnd versus 18 mnd). DePD-L1 positiv status var definert som PD-L1 ekspresjon≥1 % i immuncellene i tumor (ikke tumorcellene; målt som positiv arealfraksjon innenfor tumorkonturen), med bruk av Ventana PD-L1 (SP142) assay. Det ble ikke påvist effekt av atezolizumab hos pasienter med <1 % PD-L1 positive celler.  Studien inkluderte pasienter med debut av metastatisk sykdom mer enn 12 måneder etter avsluttet adjuvant taxanbehandling (Emens et al., 2021; Schmid et al., 2020b). Impassion 131 studien benyttet vanlig paklitaxel sammen med atezolizumab, i stedet for nab-paklitaxel. I denne studien fant man ingen overlevelsesgevinst av å legge til atezolizumab (Miles et al., 2020). Årsaken til denne forskjellen er ikke avklart. Resultatene som foreligger til nå viser at det er viktig at man benytter nab-paclitaxel som partner til atezolizumab.

KEYNOTE-355 studien viste effekt av PD-1 hemmeren pembrolizumab i 1. linje behandling av metastatisk trippel negativ brystkreft (Cortes et al., 2020). Pasienter med combined positive score (CPS) score ≥10 som fikk kjemoterapi sammen med pembrolizumab økte progresjonsfri overlevelse fra 5.6 til 9.7 mnd. Totaloverlevelsen ble forlenget med 7 måneder (fra median 16 mnd til 23 mnd) (Cortes et al., 2022). Subgruppeanalyser tyder på at effekten av bruk av medikamentet er sikrest ved kombinasjon med paklitaxel eller nab-paklitaxel, sammenlignet med gemcitabine/carboplatin, samt hos pasienter som er behandlingsnaive eller hvor det er ≥12 mnd residivfritt intervall.

Som følge av resultatene fra disse studiene anbefales en av følgende til pasienter med metastatisk trippel negativ brystkreft i første linje som tilfredsstiller kriteriene under:

• behandling med nab-paklitaxel (100 mg/m² ukentlig 3 av 4 uker, 28 dagers syklus) i kombinasjon med atezolizumab (840 mg hver 2. uke)
• behandling med pembrolizumab (200 mg hver 3. uke) i kombinasjon med primært paklitaxel (90 mg/m² ukentlig 3 av 4 uker, 28 dagers syklus) eller nab-paklitaxel (100 mg/m² ukentlig 3 av 4 uker, 28 dagers syklus), sekundært gemcitabine/carboplatin (1000 mg/m² gemcitabine og carbolatin AUC2 ukentlig 2 av 3 uker, 21 dagers syklus).

Kriterier for bruk av PD-L1/PD1 hemmer:

• tidligere ikke mottatt adjuvant kjemoterapi eller avsluttet adjuvant kjemoterapi (med eller uten taxaner) for ≥6-12 måneder siden. Inklusjonskriteriene i Impassion130 (≥12 mnd) og KEYNOTE-355 (≥6 mnd) er forskjellige. I KEYNOTE-355 inkluderte tidsperioden uten kjemoterapi eventuelt bruk av adjuvant capecitebine (etter neoadjuvant kjemoterapi). I Impassion130 er det ingen informasjon knyttet til bruk av adjuvant capecitabine. For pasienter hvor det er gått <12 måneder fra avsluttet capecitabine aksepteres også å kunne gi atezolizumab.
• egnet til å motta slik behandling
  påvist ≥1 % PD-L1 positive immunceller i tumor (ved atezolizumab) eller CPS≥10 (ved pembrolizumab) 

PD-L1 analyse bør primært gjøres på biopsi av metastase. Dersom metastase ikke er tilgjengelig for biopsi eller det er tvil om grunnlaget for å gi PD-L1/PD-1 hemmer kan man også benytte arkivmateriale (fra primærtumor).  Ved immunfarging for PD-L1 er det viktig at benyttes riktig (og validert) antistoff og metode til det medikament som benyttes, ettersom det er vist at ulike PD-L1 antistoff har ulik deteksjonsgrad ved brystkreft, og også i ulik grad vil farge immunceller og tumorceller (presentert av Hope Rugo på ESMO2019). Ventana PD-L1 (SP142) Assay benyttes for atezolizumab. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx assay benyttes for pembrolizumab.

Alle andre (eller for trippel negative hvor behandling med atezolizumab ikke er aktuelt):

Ved følgende scenarier er det aktuelt med antracyklinholdige regimer:

• Pasienten har ikke fått adjuvant kjemoterapi,
• Pasienten har fått adjuvant kjemoterapi som ikke inneholdt anthracykliner (eksempelvis CMF)
• Det er gått ≥ 12 mnd etter avsluttet adjuvant/neoadjuvant behandling som inneholder anthracykliner (for eksempel (F)EC, epirubicin)
• Pasienten har ikke kimcelle BRCA 1/2 mutasjon

Følgende antracyklinholdige regimer vurderes som mest aktuelle:

1. EC60 (epirubicin 60 mg/m² + cyklofosfamid 600mg/m²) (Conte, Gennari, Landucci, & Orlandini, 2000; Esteva et al., 2001; Lopez et al., 1989)
2. Epirubicin monoterapi (20–25 mg/m² eller 40 mg fiksert dose ukentlig eller
   80–100 mg/m² hver 3. uke) (Fountzilas et al., 1997)
3. Lavdose doxorubicin (15–20 mg/m² eller 20 mg fiksert dose ukentlig) (Gundersen, Hannisdal, Lundgren, & Wist, 1994; Gundersen et al., 1986; Aas et al., 1996)
4. Pegylert liposomalt doxorubicin (PLD) (Robert et al., 2004). Dosering: 40–50 mg/m² i.v. hver 28. dag.
5. Non-pegylert liposomalt doxorubicin (Batist et al., 2001; S. Chan et al., 2004; L. Harris et al., 2002). Dosering 60–75 mg/m² i.v. hver 21. dag

Liposomalt doxorubicin har vist sammenlignbar effekt med doxorubicin i behandling av metastatisk brystkreft, men med en redusert risiko for hjertetoksisitet (L. Harris et al., 2002; O'Brien et al., 2004; van Dalen, Michiels, Caron, & Kremer, 2010). Videre foreligger data som viser at PLD kan benyttes med tilfredsstillende sikkerhet ut over den dosebegrensingen som i dag benyttes på antracycliner (Safra et al., 2000).

Lavdose doxorubicin/ukentlig epirubicin er et regime som tolereres godt hos eldre pasienter. Dersom det er behov for maksimal tumorreduserende effekt og tolerabiliteten tillater det, vil de mer høydoserte regimene være å foretrekke.

Liposomalt doxorubicin kan ha spesiell nytte der hvor det er viktig å ta hensyn til hjertetoksisitet på grunn av alder, predisposisjon for hjertesykdom, ved høye kumulative doser av antracykliner og ved HER2 positiv sykdom.

Hvorvidt man skal velge kombinasjonsregimer eller enkeltstoffregimer er under stadig diskusjon. Kombinasjonsregimer har nok høyere responsrater og lengre TTP, men heller ikke her oversettes dette nødvendigvis til økt totaloverlevelse (Carrick et al., 2009).

Hvis pasienten (ikke BRCA mutert) har fått antracyklinholdig adjuvant/neoadjuvant behandling (uten taxan) < 12 måneder tidligere anbefales bruk av taxaner.

Følgende taxanregimer er aktuelle. Valget kan være avhengig av funksjonstilstand, toksisitet, alder eller andre faktorer:

• Docetaxel monoterapi 75–100 mg/m² hver 3. uke
  Docetaxel 100 mg/m² hver 3 uke har gjennom to fase III studier dokumentert bedret TTP enn annen 2. linje kjemoterapi (Nabholtz et al., 1999; Sjöstrom et al., 1999).
• Paclitaxel 80 mg/m² ukentlig (Eniu, Palmieri, & Perez, 2005; Luck & Roche, 2002; E. A. Wist, Sommer, Østenstad, Risberg, & Fjæstad, 2004)
  Ukentlig paclitaxel i doser på 80–100 mg/m² har i flere fase-II studier viste høye respons­rater, men nivå 1 evidens finnes ikke. En norsk fase II studie med ukedose paclitaxel i 1. linje har vist responsrate på 39.4 % og clinical benefit på 66.7 %. Docetaxel® (docetaxel) 35 mg/m² ukentlig (6 av 8 uker) (Eniu et al., 2005). Ukentlig docetaxel har vist responsrater mellom 30 og 40 % i flere fase-II studier. Nivå 1 evidens finnes ikke. Oppfattes ikke å gi vesentlige bivirkningsfordeler sammenlignet med docetaxel hver 3. uke.
• Albuminbundet paclitaxel. Det foreligger en studie som har vist likeverdig eller bedre effekt ved bruk av albuminbundet paclitaxel (Abraxane) enn docetaxel (W.J. Gradishar et al., 2009), mens en annen studie viste bedre effekt enn paclitaxel hver 3. uke (W. J. Gradishar et al., 2005). Derimot har en nylig studie ikke vist bedre effekt enn ukentlig paclitaxel (trend mot inferiort), men mer toksisitet (H. S. Rugo et al., 2015). Doseringen er 260 mg/m² i.v. hver 3 uke over 30 min., eller 125 mg/m² over 30 min dag 1,8 og 15 (4 ukers syklus). Sistnevnte dosering er nå vanligst.

Ved påvist kimcelle BRCA mutasjon

Ut i fra resultatene i TNT studien anbefales bruk av carboplatin AUC6 hver 3. uke i førstelinjebehandling av metastatisk brystkreft hos pasienter med kimcelle BRCA1/2 mutasjon. Deretter vil i utgangspunktet anbefalingene være like.

2. linjebehandling

Hvis man har benyttet antracyklinholdig regime som 1 linje

• Docetaxel 75–100 mg/m² hver 3. uke (se 1. linjebehandling).
• Paclitaxel 80 mg/m² ukentlig (se 1. linjebehandling).
• Docetaxel 35 mg/m² ukentlig (6 av 8 uker) (se 1. linjebehandling).
• Albuminbundet paclitaxel (se 1. linjebehandling).

Hvis taxaner ble benyttet som 1. linje, men ikke i kombinasjon med capecitabine:

• Capecitabine 1000–1250 mg/m² x 2 dag 1–14 hver 21. dag (J.L. Blum et al., 2001; S. H. Lee et al., 2004; E. A. Wist, Sommer, Østenstad, Risberg, Bremnes, et al., 2004). Capecitabine har i flere fase -I studier og en norsk forskrivningsstudie vist responsrater på 20–30 % etter antracykliner og taxaner. Det anbefales DPYD genotyping for pasienter som behandles med 5FU/fluoropyrimidiner. Metabolismen og detoksifiseringen av capecitabine avhenger av enzymet dehydropyrimidin dehydrogenase (DPD; kodet av genet DPYD). Blant kaukasiere er ca. 3–5 % heterozygote og ca. 0,2 % homozygote for DPYD-genvarianter som gir manglende DPD-enzymaktivitet. Studier har vist at pasienter med redusert DPD-aktivitet (hetero­zygote) har mer enn 4-ganger økt risiko for fatal toksisitet ved behandling med fluoro­pyri­mi­diner, mens risikoen er enda høyere blant pasienter som mangler funksjonelt DPD-enzym (homozygote). Testen vil kunne avdekke pasienter som bør unngå 5FU/fluoropyrimidiner eller trenger dosereduksjon.
• Vinorelbine 25–30 mg/m² ukentlig eller (25)/30–35 mg/m² dag 1 og dag 8 hver 3. uke (Papaldo et al., 2006), eller peroral vinorelbine (60 mg/m² ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m² ukentlig). Dokumentasjonen for vinorelbine etter antracykliner og taxaner er ikke så god som for capecitabine, men regimet benyttes regelmessig ved flere institusjoner i Norge, med observasjon av responser og liten grad av toksisitet.
• Eribulin 1.23 mg/m² dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus).
  EMBRACE studien randomiserte pasienter som hadde gjennomgått flere behandlingslinjer, inkludert antracycliner og taxaner, mellom eribulin og «physicians treatment choice». Resultatene viste signifikant økt overlevelse for pasienter som fikk eribulin (2.5 mnd økt median overlevelse) (Cortes et al., 2011). Subgruppeanalyse viste at effekten av eribulin også var til stede hos pasienter som tidligere hadde fått capecitabine. En randomisert fase 3 studie av eribulin versus capecitabine, hos pasienter som tidligere har vært behandlet med antracykliner og taxaner, viste ingen statistisk signifikant forskjell i totaloverlevelse mellom eribulin og capecitabine (HR 0.879; 95 % CI: 0.770–1.003; p=0.056) (P. A. Kaufman et al., 2015). Eksplorativ subgruppeanalyse tyder på at trippel negative kan ha større nytte av eribulin, men dette trenger bekreftende studier. Resultatene taler for at Halaven (eribulin mesylat) bør sidestilles med capecitabine som behandlingsvalg etter gjennomgått behandling med antracyclin og taxan).

Hvis docetaxel/capecitabine blir benyttet i 1. linje

• Vinorelbine 25–30 mg/m² ukentlig, eller (25)/30–35 mg/m² dag 1 og dag 8 hver 3. uke (Papaldo et al., 2006), eller peroral vinorelbine (60 mg/m² ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m² ukentlig).
• Eribulin 1.23 mg/m2 dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus).

3. linjebehandling

Indikasjon bør vurderes nøye. Avhengig av hva som ble benyttet i 2. linje kan et av følgende være aktuelt:

• Capecitabine 1000–1250 mg/m² x 2 dag 1–14 hver 21. dag.
• Vinorelbine 25–30 mg/m² ukentlig, eller (25)/30–35 mg/m² dag 1 og dag 8 hver 3. uke (Papaldo et al., 2006), eller peroral vinorelbine (60 mg/m² ukentlig de første 3 uker, før økning til 80 mg/m² ukentlig).
• Eribulin 1.23 mg/m² dag 1 og dag 8 (21 dagers syklus), se ovenfor.
• Gemcitabine 1000 mg/ m² i.v. dag 1, 8 og 15. 28 dagers syklus (Brodowicz et al., 2000).

Det finnes en rekke andre regimer i litteraturen som det ikke er tatt stilling til, men de angitte regimer er ansett som veletablerte og tar hensyn til det viktigste elementet i palliativ kjemoterapi: Å lindre gjennom å hindre sykdomsprogresjon med samtidig lav toksisitet.

For trippel negative er det rapportert om relativt gode responsdata på kombinasjonen carboplatin og gemcitabine etter bruk av antracyclin/taxan. Responsrater på rundt 33 % er rapportert (Loesch et al., 2008; O'Shaughnessy et al., 2011; Yardley et al., 2008). Utover bruk av carboplatin for BRCA mutasjonsbærere i 1. linje, kan denne behandlingsopsjon være til nytte ved trippel negativ mammacancer. Mono­terapi er vanligvis er å foretrekke ved metastatisk brystkreft, slik at det primært anbefales bruk av carboplatin AUC6 hver 3. uke.

Andre behandlingsmuligheter spesielt rettet mot trippel negative pasienter

Sacituzumab govitecan

Antistoff-kjemoterapikonjugater har nå også blitt testet ved trippel negativ brystkreft. Sacituzumab govitecan består at et antistoff mot Trop-2, som er et membranprotein uttrykt på mange trippel negative brystkreftceller, og govitecan, som er en topoisomerase I-hemmer. Medikamentet ble i ASCENT studien sammenlignet mot standard kjemoterapi for pasienter med trippel negativ metastatisk brystkreft som har mottatt 2 eller flere kjemoterapiregimer (progresjon på minimum 2 tidligere kjemoterapiregimer inkludert bruk av taxan, hvorav et av medikamentene må ha vært benyttet i metastatisk situasjon) (Bardia et al., 2021). Resultatene viste at sacituzumab govitecan (10 mg/kg i.v. dag 1 + dag 8 q3w) økte objektiv responsrate fra 5 til 35%, bedret progresjonsfri overlevelse fra median 1.7 til 5.6 mnd (hele populasjonen), og økte totaloverlevelse fra 6.7 til 12.1 mnd (for pasienter uten CNS metastaser). Effekten var tydelig både ved 2-3 og flere enn 3 tidligere behandlingslinjer. Sacituzumab govitecan er nå godkjent i Nye Metoder (juni 2023). Medikamentet anbefales som behandling av trippel negative pasienter etter bruk av antracyklin og taxan i 2. linje og senere, slik det fremkommer i avsnittet "Skjematisk oversikt fra NBCG over cytostatisk behandling av metastaser" nedenfor. 

Spesielle forhold for BRCA muterte pasienter

Olaparib eller talazoparib (PARP-hemmere) for pasienter med kimcelle BRCA1/2 mutasjon og metastatisk brystkreft.

Olaparib og talazoparib har begge vært sammenlignet med kjemoterapi («physician’s choice») hos pasientene som tidligere har fått antracyklin og/eller taxanbehandling (og dessuten endokrin terapi dersom de var hormonreseptor positive HER2 negative). Studiene krevde at pasientene var enten platinum-naïve eller fremdeles platinum-sensitive når de startet med PARP hemmer.

OlympiAD studien (n=302) viste forlengelse i progresjonsfri overlevelse på cirka 3 mnd med olaparib, men ingen forskjell i totaloverlevelse etter median FU 25 mnd (M. Robson et al., 2017; M. E. Robson et al., 2019). Tilsvarende har EMBRACA studien vist en forlengelse i progresjonsfri overlevelse på 3 mnd for talazoparib, men ingen signifikant forskjell i totaloverlevelse (Litton et al., 2018).

Anbefaling:
Olaparib og talazoparib anbefales som alternativ til standard kjemoterapi, dersom pasientene tidligere har fått anthracyklin og/eller taxanbehandling (og endokrin terapi dersom de er hormonreseptorpositive HER2 negative) og enten har respondert på platinum cellegift (og fremdeles oppfattes som platinum-sensitive) eller platinum ikke gis pga kontraindikasjoner/intoleranse.  Bruk av Talazoparib er godkjent av Beslutningsforum og kan benyttes i tråd med dette..

Alternativene til pasienter i denne situasjonen vil være cellegiftbehandling med eribulin, capecitabine, o.a. og disse regimene gir generelt mer bivirkninger enn olaparib/talazoparib. Det er viktig å merke seg at PARP hemmerbehandling ikke er aktuelt etter progresjon på platinum kjemoterapi, pga. sannsynlig kryssresistens.

Pasienter med HR+ brystkreft som er endokrint behandlingsresistente/ikke er kandidater for endokrin behandling og hvor bruk av kjemoterapi ikke er ønskelig, kan vurderes for talazoparib/olaparib. Dette er i tråd med oppdaterte ASCO guidelines (Burstein et al., 2021b).

HER2-low pasienter

Antistoff-kjemoterapi  konjugatet trastuzumab-deruxtecan (irinotecanlignende kjemoterapi) ble testet i DestinyBreast04 studien som ble publisert juli 2022. Pasienter med HER2 IHC 1+ eller 2+ (ISH negative) som var endokrin ressistente (hvis ER+) og som hadde gjennomgått 1-2 linjer med kjemoterapi (for både ER+ og ER-) ble randomisert til behandling med trastuzumab deruxtecan eller kjemoterapi besluttet av behandlende lege. Denne studien viste en betydelig bedring i både progresjonsfri overlevelse (HR 0.50) og totaloverlevelse (HR 0.64) med median overlevelse forlenget med 6.6 mnd (Modi et al., 2022; Moy et al., 2022). ASCO anbefaler bruk av trastuzumab-deruxtecan for HER2 lav pasienter som har mottatt minst en linje kjemoterapi i metastatisk situasjon. Behandlingen ble godkjent av Beslutningsforum 25.09.2023 (nyemtoder.no) og kan tas i bruk fra 01.11.2023.

Tilsvarende anbefales det å benytte trastuzumab-deruxtecan til pasienter med HER2 lav status, både hormonreseptor positive og hormonreseptor negative, dersom de har fått tidligere behandling med minst ett behandlingsregime som inkluderer kjemoterapi.

Behandlingsanbefalinger HER2-positive pasienter

Det er vist meget gode responser og overlevelsesresultater ved bruk av kjemoterapi sammen med HER2 rettet behandling. Anthracyklin-basert kjemoterapi, som må gis uten HER2 rettet behandling for å unngå hjertetoxicitet, benyttes derfor senere i behandlingslinjene.

Generelt: De primære behandlingsabefalingene tar utgangspunkt i at pasienten ikke hadde tilbakefall under pågående adjuvant behandling eller hadde kort residivfritt intervall etter adjuvant behandling, - med det behandlingsregimet som foreslås. Dersom det er tilfelle vil annet alternativ medikament i samme linje eller påfølgende behandlingslinje benyttes.

1. linjebehandling

Hvis tumor er HER2 positiv, bør førstelinjebehandling være trastuzumab og pertuzumab i kombinasjon (Gasparini et al., 2007; Marty et al., 2005; D. J. Slamon et al., 2001). CLEOPATRA studien, som randomiserte HER2 positive pasienter mellom docetaxel (75 mg/m²/3qw + trastuzumab/3qw og docetaxel + trastuzumab +​ pertuzumab (840 mg loading dose etterfulgt av 420 mg/3qw) i 1. linje, viste betydelig bedring i progresjonsfri overlevelse (HR 0.62; 95 % CI 0.51–0.75) og totaloverlevelse (HR 0.64; 95 % CI 0.47–0.88) i pertuzumab armen (Baselga, Cortes, et al., 2012; S.M. Swain et al., 2013). De endelige resultatene viste en 15.7 måneders økning i median total­overlevelse (S. M. Swain et al., 2015). ASCO guidelines og en rekke andre nasjonale retningslinjer anbefaler bruk av pertuzumab i kombinasjon med trastuzumab og taxan som første valg ved HER2 positiv metastatisk brystkreft (S. H. Giordano et al., 2014).

Det anbefales vanligvis følgende behandling for HER-2 positive:

• Primært taxan (paklitaxel 80 mg/m² ukentlig eller q3w docetaxel 75–80 mg/m² + q3w trastuzumab (s.c. 600 mg eller i.v. 6 mg/kg etter loadingdose 8 mg/kg) + q3w pertuzumab (s.c. 600 mg etter 1200 mg loadingdose (A. R. Tan et al., 2021) eller i.v. 420 mg etter loading dose 840 mg) hver 3. uke
  Det kan vurderes overgang til trastuzumab + pertuzumab vedlikeholdsbehandling dersom sykdomskontroll men ikke tilfredsstillende tolerabilitet av taxan, eller meget god respons og ønske om å deeskalere behandlingen.
• Hos pasienter hvor bruk av taxaner ikke er mulig, kan det vurderes å gi vinorelbine (25)/30–35 mg/m² dag 1+dag 8/hver 3. uke sammen med trastuzumab og pertuzumab. Dokumentasjon for tilleggseffekt av pertuzumab ved slik behandling er imidlertid svak.
• Dersom ikke pertuzumab tolereres kan behandling virdereføres med kjemoterapi i kombinasjon med kun trastuzumab (Andersson et al., 2011; A. Chan et al., 2006; Gasparini et al., 2007; Marty et al., 2005; Papaldo et al., 2006; D. J. Slamon et al., 2001)

Hvis det er indikasjon for taxan+pertuzumab+trastuzumab og pasienten ikke kan motta taxan som følge av toksisitet, kan man ved hormonreseptor positiv, HER2 positiv sykdom kombinere pertuzumab+trastuzumab med endokrin behandling (primært AI), som har vist forbedret progresjonsfri overlevelse i forhold til trastuzumab og endokrin behandling (Rimawi et al., 2018).

Hvis sykdomssituasjon, allmenntilstand, alder, forventet tolerabilitet eller pasientpreferanse ikke taler for bruk av taxan eller vinorelbine, kan trastuzumab monoterapi (eventuelt i kombinasjon med pertuzumab) vurderes, men sannsynligheten for effekt av slik monoterapi er betydelig mindre enn ved kombinasjon med kjemoterapi og pasienten bør følges tett (Vogel et al., 2002).

Videre HER2-rettet behandling

T-DM1

Antistoff-kjemoterapi  konjugatet trastuzumab-emtasine  (T-DM1) gitt i hovedsak i 2. og 3. (eller senere) linje viste i EMILIA studien bedret progresjonsfri overlevelse og totaloverlevelse i forhold til lapatinib+capecitabine (Verma et al., 2012). Videre viste TH3RESA studien at bruk av T-DM1 etter tidligere bruk av både trastuzumab og lapatinib ga bedret progresjonsfri overlevelse sammenlignet med «physicians choice» (Krop et al., 2014). Disse studiene underbygger sterkt grunnlaget for å benytte T‑DM1 i 2. eller 3. linjes behandling.

Trastuzumab deruxtecan

Antistoff-kjemoterapi  konjugatet trastuzumab-deruxtecan (irinotecanlignende kjemoterapi) har vist meget overbevisende effekter etter behandling med T-DM1 hos HER2+ metastatisk brystkreftpasienter. Modi et al viste i en enarmet studie en responsrate på 60% etter flere HER2-rettede behandlingslinjer (Modi et al., 2020). Progresjonsfri overlevelse var på hele 16.2 mnd (senere oppdatert til 19.4 mnd, ESMO2021). Dette er overbevisende resultater, selv om studien ikke inkluderte kontrollarm eller sammenligning mot tucatinib-kombinasjonen (se over).  Preparatet er FDA/EMA godkjent. Resultater fra DESTINY-breast03 studien, hvor pasientene ble randomisert til behandling med T-DM1 eller trastuzumab deruxtecan, viste svært stor forskjell i progresjonsfri overlevelse i favør av trastuzumab deruxtecan (HR 0.28 95% CI 0.22-0.37) med median progresjonsfri overlevelse som ennå ikke er nådd (NR (18.2-NE) vs 6.8 mnd (5.6-8.2)) (Cortés et al., 2022; Cortes et al., 2021). På SABCS2021 ble det også presentert en eksplorativ subgruppeanalyse for pasienter med CNS metastaser hvor median progresjonsfri overlevelse ved bruk av trastuzumab-deruxtecan var 15 mnd (mot 3 mnd med T-DM1) (Hurvitz et al., 2022). Trastuzumab deruxtecan er primært behandlingsvalg etter progresjon på trastuzumab/pertuzumab ved tilgjengelighet. Medikamentet ble godkjent av Beslutningsforum til bruk fra 15.11.22.

Man må være obs på at trastuzumab-deruxtecan kan gi mer alvorlige pneumonitter og pasientene må observeres nøye for slike symptomer.

Tucatinib

Kombinasjonen av tucatinib+trastuzumab+capecitabine har vist å gi bedre progresjonsfri overlevelse (2.2 mnd) og totaloverlevelse (4.5 mnd) hos HER2+ metastatisk brystkreftpasienter sammenlignet med trastuzumab+capecitabine (etter bruk av pertuzumab og T-DM1) (Murthy et al., 2020). Studien viste også klar effekt hos pasienter med hjernemetastaser. Tucatinib ble  godkjent av Beslutningsforum til bruk fra 01.11.22. Medikamentet anbefales til pasienter som tidligere har gjennomgått behandling med minst to anti-HER2 rettede behandlingsregimer tidligere, i tråd med skjematisk oversikt i 13.4.4. Tucatinib 300 mg x 2, gis i kombinasjon med capecitabine 1000 mg/m² x 2 14/21 dager og trastuzumab i standard dosering.

Annen kjemoterapi i kombinasjon med HER2-rettet behandling

Bruk av trastuzumab i kombinasjon med annen type kjemoterapi i 2. linje, etter progresjon på 1. linjebehandling (trastuzumab i kombinasjon med førstelinje kjemoterapi) gir mulighet for klinisk nytteeffekt. Det er vist effekt av å fortsette bruk av trastuzumab i kombinasjon med capecitabine, sammenlignet med capecitabine som monoterapi, – etter progresjon på trastuzumab sammen med annen type kjemoterapi (von Minckwitz et al., 2009).

Den kombinerte HER2/HER1 hemmeren lapatinib har i kombinasjon med capecitabine vist dobling av progresjonsfri overlevelse (4 måneder) sammenlignet med capecitabine alene hos pasienter som tidligere har benyttet antracyclin, taxan og trastuzumab (Geyer et al., 2006). I tillegg har lapatinib vist effekt i monoterapistudier etter tidligere trastuzumab. Det er også vist effekter hos pasienter med hjernemetastaser. 

Det finnes også en rekke mindre studier som har vist nytte av å benytte andre typer kjemoterapeutikum i kombinasjon med HER2-rettet behandling.

Følgende behandlingsvalg foreligger ved 2. og videre linjers behandling (uten resistens for HER2-rettet behandling):

• Primært bør trastuzumab deruxtecan (5.4 mg/kg i.v. q3w) benyttes i 2. linje. Medikamentet kan også benyttes i senere linjer.
• Etter progresjon på trastuzumab deruxtecan finnes foreløpig ikke data som kan gi grunnlag for klar anbefaling om den foretrukne neste linjes behandlingsvalg, men følgende er mest aktuelle:
  • tucatinib 300 mg p.o. x 2 daglig + trastuzumab (q3w) + capecitabine (14/21 dager syklus) (spesielt ved CNS metastaser)
  • T-DM1 (3.6 mg/kg) hver 3. uke
• Hvis de over nevnte medikamentene er benyttet eller ikke er tilgjengelige/aktuelle, er følgende behandlingsregimer aktuelle:
  • Vinorelbine p.o./i.v. + trastuzumab s.c./i.v.
  • Capecitabine p.o. + trastuzumab s.c./i.v.
  • Capecitabine p.o. + lapatinib 1250 mg po x 1 daglig*
  • Kombinasjon av HER2-rettet behandling og andre cytostatika med dokumentert effekt ved brystkreft, kan også vurderes
  • Trastuzumab s.c./i.v. + lapatinib, men denne behandling gir lavere respons enn kjemoterapi i kombinasjon med HER2-rettet behandling

*Det er publisert resultater fra NALA studien der kombinasjonen av neratinib + capecitabine viste bedre PFS (2.2 mnd gevinst) og lavere sannsynlighet for intervensjon for CNS metastaser enn behandling med lapatinib + capecitabine ved HER2 positiv, metastatisk sykdom i 3. linje (Saura et al., 2020) Der var diaré som bivirkning hos 83 vs. 66% av pasientene. I denne studien hadde svært få pasienter fått pertuzumab og T-DM1 i 1. og 2. linje og kun 40% hadde fått trastuzumab tidligere, således en underbehandlet pasientpopulasjon etter dagens praksis. Vi vet heller ikke hvordan effekten av denne behandlingen ville vært, sammenlignet med trastuzumab + capecitabine.  Neratinib + capecitabine kan være er et alternativ til lapatinib + capecitabine for pasienter som ønsker et rent peroralt regime, men det er sannsynligvis mer bivirkninger enn med capecitabine + trastuzumab.

• • MonarcHER studien (Tolaney et al., 2020) inkluderte 237 pasienter med HR+ HER2 positiv, metastatisk sykdom til 3. linjes behandling 1:1:1 med abemaciclib + fulvestrant + trastuzumab (Arm A) eller abemaciclib + trastuzumab (Arm B) eller kjemoterapi + trastuzumab (Arm C). En svakhet med studien er at man ikke hadde med fulvestrant + trastuzumab som kontrollarm. Studien viste signifikant lengre PFS 8.3 for Arm A vs. 5.7 mndr. for Arm C. Ingen forskjell Arm B vs. Arm C. Objektiv responsrate var 33% i Arm A, og 14% i Arm B og C.  Dette er en liten studie som indikerer at abemaciclib/fulvestrant/trastuzumab er minimum sammenlignbart med kjemoterapi + trastuzumab. Men vi vet likevel ikke om dette er bedre enn fulvestrant + trastuzumab. Behandlingen kan være aktuell hos pasienter med HR+/HER2+ metastatisk sykdom der kjemoterapi ikke tolereres.

Behandling hos pasienter som er resistente mot HER2-rettet behandling

• Pegylert liposomalt doxorubicin (PLD) (Robert et al., 2004). Dosering: 40–50 mg/m² i.v. hver 28. dag.
• Non-pegylert liposomalt doxorubicin (Batist et al., 2001; S. Chan et al., 2004; L. Harris et al., 2002). Dosering 60–75 mg/m² i.v. hver 21. dag

Liposomalt doxorubicin har vist sammenlignbar effekt med doxorubicin i behandling av metas­tatisk brystkreft, men med en redusert risiko for hjertetoksisitet (O'Brien et al., 2004; van Dalen et al., 2010). Videre foreligger data som viser at PLD kan benyttes med tilfredsstillende sikkerhet ut over den dose­begrensingen som i dag benyttes på antracycliner (Safra et al., 2000).

Liposomalt doxorubicin kan ha spesiell nytte der hvor det er viktig å ta hensyn til hjertetoksisitet på grunn av alder, predisposisjon for hjertesykdom, ved høye kumulative doser og ved HER2 positiv sykdom.

Ytterligere informasjon og valg som kan være relevant for behandlingsbeslutninger i Norge presenteres i ASCO guidelines for HER2-rettet behandling av HER2 positive metastatisk brystkreft (S. H. Giordano et al., 2014), og mer spesifikt i ASCO guidelines for behandling av HER2 positiv, metastatisk sykdom hos pasienter med hjernemetastaser (Ramakrishna et al., 2018).

Skjematisk oversikt over cytostatisk behandling av metastaser

Utgangspunkt for dosering av ikke-hormonell medikamentell behandling ved metastaser