Basert på overstående gjennomgang anbefales adjuvant systemisk behandling i tråd med følgende tabellariske oversikter (kfr også spesifikasjoner/kommentarer) delt opp etter om genekspresjonstest er utført eller ikke:
Anbefalinger for pasienter med HR+HER2- pT1-2pN0 status dersom Prosignatest er utført
Hoved-gruppe | Prosignatest* | Ytterligere subgruppering | Generell terapianbefaling** | Grunnlag for eventuell vurdering av annet terapivalg (eskalering eller de-eskalering)** |
|---|---|---|---|---|
HR+ HER2- | Luminal A ROR low (0–40) | pT1a-b | Ingen behandling |
|
pT1c | Grad 1: Grad 2- 3: |
| ||
pT2 | Endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
Luminal A** ROR intermediate (41–60) | pT1a-b | Ingen behandling |
| |
pT1c | Endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
pT2 | Premenopausal: EC90 x 4 eller TC x 4 etterfulgt av endokrin behandling. Endokrin behandling som inkluderer goserelin kan vurderes som alternativ til kjemoterapi.*** Postmenopausal: Endokrin beh og zoledronsyre |
| ||
Luminal B** ROR intermediate (41–60) | pT1a-b | ER≥50 %: Endokrin behandling ER<50 %: Vurder EC90 x 4 eller TC x 4 → endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| |
pT1c | ER≥50 %: Premenopausal: EC90 x 4 eller TC x 4 etterfulgt av endokrin behandling. Endokrin behandling som inkluderer goserelin kan vurderes som alternativ til kjemoterapi.*** Postmenopausal: Endokrin behandling og zoledronsyre ER<50 %: EC90 x 4 eller TC x 4 → endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
pT2 | ER≥50 %: EC90 x 4 eller TC x 4 → endokrin behandling ER<50 %: EC90 x 4 → taxan → endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
ROR high (>60) | pT1a-b | ER≥50 %: Endokrin behandling ER<50 %: EC90 x 4 eller TC x 4 → endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| |
pT1c | EC90 x 4 → taxan → endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
pT2 | EC90 x 4 → taxan → endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
|
* I noen få tilfeller vil molekylær subtype for HR+HER2- svulster være «Basal»- eller «HER2-enriched», adjuvant behandling vil da følge ROR score og Luminal B subtype.
** Alder og absolutt ER ekspresjonsnivå kan gi grunnlag for individuell vurdering av behandlingsvalg. Dersom absolutt ROR score er meget nær cut-off verdier
for ROR risk klassifiseringen (low/intermediate/high) kan det gi grunnlag for individuell vurdering av behandlingsvalg.
*** Beslutningsgrunnlaget vedrørende endokrin behandling som alternativ til kjemoterapi er indirekte, og sikker kunnskap om dette alternativet for premenopausale pasienter er enda ikke tilgjengelig
Anbefalinger for pasienter hvor det ikke er indikasjon for genekspresjonstest eller det ikke foreligger
Hoved-gruppe | Subgruppering ved undersøkelser av tumor | Ytterligere subgruppering | Generell terapi-anbefaling | Grunnlag for annet terapi-valg |
|---|---|---|---|---|
HR+ HER2-
| Lum A-liknende*
*Følgende karakteristika: | pT1a-b pN0 | Ingen behandling |
|
pT1c pN0 grad 1 | Ingen behandling |
| ||
pT1c grad 2 pN0 pT2pN0 grad 1 | Endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
pT2pN0 Grad 2
| Premenopausal: EC90 x 4 eller TC x 4 etterfulgt av endokrin behandling. Endokrin behandling som inkluderer goserelin kan vurderes som alternativ til kjemoterapi.* Postmenopausal: Endokrin behandling og zoledronsyre |
| ||
pT1-2pN1 | Premenopausal: EC90 x 4 eller TC x 4 etterfulgt av endokrin behandling. Postmenopausal: Endokrin behandling og zoledronsyre | Premenopausale: Hvis ikke kjemoterapi benyttes bør endokrin behandling inkludere goserelin (ut i fra vurdering av tumorstørrelse, omfang av lymfeknutemetastaser og grad). Postmenopausale: Tumorstørrelse og omfang av lymfeknutemetastaser kan gi grunnlag for kjemoterapi (EC90 x 4, alternativt TC x 4) | ||
pN2-3 | EC90 x 4 eller TC x 4 etterfulgt av endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status | Spesielt omfattende lymfeknutemetastasering sykdom kan gi grunnlag for å gi EC90 x 4 → taxan | ||
LumB-liknende*
*Følgende karakteristika: høy proliferasjon og G2-3
HR<50% | pT1a-b pN0 | Endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status | Lav HR positivitet eller høyere proliferasjongrad kan gi grunnlag for kjemoterapi (EC90 x 4 eller TC x 4) Individuell vurdering av grunnlag for systembehandling kan gjøres ved små pT1apN0 tumores | |
pT1c-pT2 pN0 pT1-2pN1-3 | EC90 x 4 eller TC x 4 etterfulgt av endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status | Høyere proliferasjongrad og/eller mange lymfeknutemetastaser kan gi grunnlag for å gi EC90 x 4 → taxan (alternativt TC x 6 dersom ikke beh.plan er lagt som følge av mange lymfeknutemetastaser) | ||
HR+ HER2+ |
| pT1pN0 | Taxan/trastuzumab etterfulgt av trastuzumab og endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status | Individuell vurdering av grunnlag for systembehandling kan gjøres ved små pT1apN0 tumores Spesielt høy risikoprofil kan gi grunnlag for EC90 x 4 → taxan/trastuzumab |
pT2pN0 | EC90 x 4 → taxan/trastuzumab etterfulgt av trastuzumab og endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
pT1-2pN1-3 | EC90 x 4 → taxan/trastuzumab/pertuzumab etterfulgt av trastuzumab/pertuzumab og Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
HR- HER2+ |
| pT1pN0 | Taxan/trastuzumab etterfulgt av trastuzumab Zoledronsyre ved postmenopausal status | Individuell vurdering av grunnlag for systembehandling kan gjøres ved små pT1apN0 tumores Spesielt høy risikoprofil kan gi grunnlag for EC90 x 4 → taxan/trastuzumab |
pT2pN0 | EC90 x 4 → taxan/trastuzumab etterfulgt av trastuzumab Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
pT1-2pN1-3 | EC90 x 4 → taxan/trastuzumab/pertuzumab etterfulgt av trastuzumab/pertuzumab Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| ||
HR- HER2- |
|
| EC90 x 4 → taxan Zoledronsyre ved postmenopausal status | TC x 6 er et akseptabelt alternativ ved mindre omfattende lymfeknutemetastaser og med kardiale risikofaktorer som gjør at man vil unngå antracycliner. Lav proliferasjongrad og histologisk grad kan gi grunnlag for å utelate taxaner (evt kun gi TC x 4) Individuell vurdering av grunnlag for systembehandling kan gjøres ved små pT1apN0 tumores |
Fotnote/spesifikasjoner/kommentarer til anbefalingene anført i tabellene over
* (fotnote til "Anbefalinger for pasienter hvor det ikke er indikasjon for genekspresjonstest eller det ikke foreligger"). Beslutningsgrunnlaget vedrørende endokrin behandling som alternativ til kjemoterapi er indirekte, og sikker kunnskap om dette alternative for premenopausale pasienter er enda ikke tilgjengelig.
Metastaseutredning: Lymfeknute-positive pasienter som enten er HER2 positive eller trippel negative bør metastasescreenes, dersom dette ikke nevneverdig forsinker tidspunkt for behandlingsstart.
Hormonreseptorstatus: Dersom ER er negativ og PR er positiv, bør reseptorundersøkelsene gjentas for å avdekke med sikkerhet om endokrin behandling er aktuelt. PgR positivitet/ER negativitet er sjelden og oftest uttrykk for falsk positivitet (for PR) eller falsk negativitet (for ER).
Genekspresjonstester anbefales benyttet til å vurdere bruk av kjemoterapi for pasienter med HR+HER2- pT1-2pN0 status da slike tester gir sikrest prognostisk (og prediktiv) informasjon med lav interlaboratorievariabilitet. Dersom Prosigna test utføres, henvises til egen oversikt over retningslinjer, hvor testsvaret er inkludert i vurderingsgrunnlaget.
Vurdering av proliferasjon og Luminale subtyper dersom genekspresjonstest ikke er utført: Ki67 proliferasjonsindeks (estimeres som % Ki67 positive celler i hot spot) kan i tillegg til histologisk grad bidra til å skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper av brystkreft (ER positive subtyper). Ki67 kan også benyttes for å estimere proliferasjonsgrad ved trippel negativ brystkreft. Ki67 score bør tolkes i lys av lokale laboratorieverdier, hvor median Ki67 verdi ved laboratoriet kan benyttes som et utgangspunkt for å definere arbitrære grenser for klart høy eller klart lav proliferasjonsgrad. I henhold til St Gallen Consensus guidelines vil for eksempel en hormonreseptor positiv svulst analysert ved et laboratorium som har en median Ki-67 score på 20 %, kunne vurderes som klart høy proliferasjonsgrad ved verdier ≥30 %, mens verdier ≤ 10 % anses klart lav. For verdier av Ki67 mellom klart lav eller klart høy Ki67, bør vurderingen av høy eller lav proliferasjonsgrad og skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper vurderes ut i fra helheten av de analyser som er tilgjengelig. Grad 3 og klart forhøyet proliferasjonsgrad taler for større nytte av intensivert kjemoterapi.
Endokrin behandling
Endokrin behandling premenopausale: Tamoxifen (Tam) 20 mg x 1 for en startperiode på 5 år dersom ikke noen av faktorene nevnt nedenfor er til stede*, som tilsier bruk av ovariefunksjonsuppresjon i kombinasjon med aromatasehemmer (primært) eller tamoxifen (subsidiært). Etter 5 år bør kvinnene motta videre adjuvant behandling basert på menopausal status på følgende måte:
- Hvis kvinnen på det tidspunktet er pre- eller perimenopausal eller har ukjent menopausal status eller det ikke kan bestemmes, bør det fortsettes med tamoxifen i ytterligere 5 år dersom tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi underbygger dette.
- Hvis kvinnen er sikker postmenopausal, bør kvinnen tilbys skifte til aromatasehemmer i 5 år, subsidiært fortsette med tamoxifen i ytterligere 5 år dersom tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi underbygger dette.
- Pasienter som har benyttet tamoxifen i mindre enn 5 år og som er vurdert å være postmenopausale kan skifte til aromatasehemmer i 5 år på et tidligere tidspunkt.
* Ovariefunksjonsuppresjon (OFS) med goserelin anbefales til pasienter under 35 år hvor det i utgangspunktet er indikasjon for kjemoterapi (ved høy risikoprofil kan det være individuelt grunnlag for å gi goserelin også ved alder over 35 år, men effekten reduseres gradvis med økende alder), og ut i fra risikoprofil hos pasienter over 35 år som etter kjemoterapi fremdeles menstruerer eller gjenvinner menstruasjon i løpet av 8 måneder. Dette skal kombineres med aromatasehemmer (AI)(primært) eller tamixifen (subsidiært). Pasienter som er klart overvektige bør få tamoxifen. Dersom AI velges er det viktig å monitorere hormonstatus for eventuelt å oppdage inadekvat OFS (tilsier i så fall bruk av tamoxifen). Obs bivirkninger! Pasientene må få god oppfølgning.
Endokrin behandling ved postmenopausal status: Oppstart av aromatasehemmer anbefales som første valg, hvor pasientpreferanse, risikovurdering og toleranse kan påvirke behandlingsvalget eller endringer underveis. Følgende behandlingsmuligheter anbefales:
- Aromatasehemmer i 5 år. Foreliggende data gir ikke generelt grunnlag for utvidet behandling etter 5 år med aromatasehemmer. Men enkelte pasienter med høy risikoprofil, sterk hormonreseptorpositivitet og god toleranse kan vurderes for videre aromatasehemmerbehandling i 2–5 år.
- Aromatasehemmer i 2–3 år etterfulgt av tamoxifen i 2–3 år.
- Der det er besluttet å oppstarte tamoxifen primært (av medisinske eller pasientrelaterte årsaker): Tamoxifen i 2–5 år etterfulgt av aromatasehemmer i 5 år hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.
- Der det er besluttet å oppstarte tamoxifen primært og aromatasehemmer ikke er ønsket benyttet: tamoxifen i 10 år hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.
- Der det er startet opp aromatasehemmer men det på grunn av medisinske eller pasientrelaterte årsaker er skiftet til tamoxifen før 2 års behandling med AI er gjennomført: tamoxifen til totalt 10 års endokrin behandlingstid, hvor grunnlaget for endokrin behandlingstid ut over 5 år vil kunne påvirkes av tolerabilitet/sannsynlig absolutt nytteverdi.
Calcium/VitD (1000 mg/800 IE daglig) skal i utgangspunktet gis til alle som står på AI (for eksempel Calcigran forte tyggetabletter).
Bentetthetsundersøkelser ved bruk av AI eller unge kvinner som benytter goserelin: Dersom ikke zoledronsyre benyttes som adjuvant behandling, bør det gjøres bentetthetsmålinger ved oppstart, etter 1 år og deretter hvert 2. år inntil avslutning av AI.
Zoledronsyre: Zoledronsyre gis i.v. i dosering 4 mg hver 6. måned ved avdeling som vanligvis gir kjemoterapi. Behandlingslengde 5 år. Behandlingen er kun aktuell for pasienter med postmenopausal status som skal gjennomføre systemisk adjuvant behandling. Tannstatus bør vurderes før oppstart av behandlingen.
Ikke-hormonell behandling
EC90 (epirubicin 90 mg/m2 + cyklofosfamid 600 mg/m2) gis hver 3. uke. TC i form av docetaxel 75 mg/m2 + cyklofosfamid 600 mg/m2 gis også hver 3. uke. Det gis G-CSF som primærprofylakse mot febrile neutropenier. Paklitaxel 80mg/m2 hver uke angis som alternativ til docetaxel hver 3. uke i TC regimet. I så fall gis ikke G-CSF som primærprofylakse.
Ved indikasjon for taxan i sekvens med EC90: Docetaxel 100 mg/m2 hver tredje uke x 4 eller paclitaxel 80mg/m2 hver uke x 12. Ved bruk av docetaxel gis G-CSF som primærprofylakse mot febrile neutropenier.
Ved HER2 positiv status og indikasjon for kjemoterapi: Trastuzumab eller trastuzumab+pertuzumab infusjon hver 3. uke i 1 år med oppstart samtidig med taxanbehandlingen. Gjør LVEF måling før oppstart av EC90, før oppstart av anti-HER2 behanlding, deretter hver 3. mnd til avsluttet behandling. Følg egen algoritme for vurdering av LVEF i forhold til anti-HER2-behandlingen.
Alder og bruk av kjemoterapi og/eller zoledronsyre: Ved indikasjon, bør i utgangspunktet den skisserte adjuvante kjemoterapi og/eller zoledronsyrebehandling gis opp til minimum 75 års alder, men det anbefales ikke å benytte høy alder alene som grunn for å utelate bruk av kjemoterapi/zoledronsyre. Ved alder >70–75 år må behandling vurderes nøye i forhold til komorbiditet og leveutsikter – og individuell tilpasning kan være nødvendig.
Strålebehandling (for pasienter som ikke gjennomgår neoadjvuant behandling): Aktuelt hvis
- operert brystbevarende,
- ikke fri margin etter ablatio, eller
- pN1(>2 mm)-pN3.
Ved indikasjon for kjemoterapi og planlagt 12 ukers behandlingsperiode, henvis til stråleterapi i forbindelse med eller 3 uker etter oppstart av behandlingen. Dersom det er planlagt 18–24 ukers behandlingsperiode, henvis til stråleterapi midtveis i behandlingen. Dersom det ikke er indikasjon for kjemoterapi, henvis til stråleterapi umiddelbart.
Veiledende behandlingsbeslutning ved bruk av Prosigna ved pT1pN1(mi)
Hoved-gruppe | pTpN status | Prosignatest* | Generell terapi-anbefaling** | Grunnlag for eventuell vurdering av annet terapi-valg |
|---|---|---|---|---|
HR+ HER2-
| pT1pN1(mi) | Luminal A | Endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
|
pT1pN1(mi) | Luminal A** ROR score 41-60 | Premenopausal: EC90 x 4 eller TC x 4 etterfulgt av endokrin behandling. Endokrin behandling som inkluderer goserelin kan vurderes som alternativ til kjemoterapi.*** Postmenopausal: Endokrin behandling |
| |
pT1pN1(mi) | Luminal B** ROR score 41-60 | ER≥50%: EC90 x 4 eller TC x 4 ® endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
| |
pT1pN1(mi) | Luminal B** ROR score >60 | EC90 x 4 ® taxan ® endokrin behandling Zoledronsyre ved postmenopausal status |
|
**Alder og absolutt ER ekspresjonsnivå kan gi grunnlag for individuell vurdering av behandlingsvalg. Dersom absolutt ROR score er meget nær cut-off verdier
for å skifte subgruppe kan det gi grunnlag for individuell vurdering av behandlingsvalg.
*** Beslutningsgrunnlaget vedrørende endokrin behandling som alternativ til kjemoterapi er indirekte, og sikker kunnskap om dette alternative for premenopausale pasienter er enda ikke tilgjengelig.