7.3. Adjuvant ikke-hormonell behandling

Kjemoterapi

Det finnes en rekke kjemoterapiregimer i bruk ved adjuvant behandling. Bruk av kombinasjon av flere cytostatika er vist å være mer effektivt enn bruk av ett enkelt cytostatikum (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), 2005). I litteraturen skilles det grovt mellom kurer som benytter kombinasjonen av cyclofosfamid (C), metotrexate (M) og fluorouracil (F)(CMF), antracyclin-holdige kurer (enten doxorubicin (A) eller epirubucin (E), i form av moderat doserte eller høyt doserte kurer (AC, FEC, FAC, EC) og kurer som inkluderer taxaner (paclitaxel eller docetaxel) enten samtidig med eller i sekvens med antracyclin-holdig kjemoterapi. Det benyttes forskjellig dosenivå og også forskjellig behandlingslengde innenfor disse hovedgrupper. Sammenlignende studier av cirka 6 mnd behandling med antracyclin-holdig polykjemoterapi mot samme lengde CMF behandling viser en 16 % relativ reduksjon i risiko for død (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), 2005).

Adjuvant kjemoterapi i 3–6 mnd anses å være adekvat behandlingslengde, tilpasset risiko og biologiske egenskaper. Sett under ett antyder EBCTCG overview analysen hazard ratio for residiv og død for aldersgruppen ≥70 år i samme område som for 60–69 år (henholdsvis 0.87/0.88 for sykdomsfri overlevelse/død), men det er få pasienter som er inkludert i denne aldersgruppen og konfidensintervallene passerer 1.0 (Crivellari et al., 2007).

Pasienter over 70 år har ikke nødvendigvis en bedre prognose enn yngre eller en biolo­gisk forskjellig tumor fra yngre (Bouchardy, Rapiti, Blagojevic, Vlastos, & Vlastos, 2007) og i denne aldersgruppen er det er klarest grunnlag for effekt av kjemoterapi for hormon­reseptor (HR) negative pasienter og lymfeknutepositive pasienter (Crivellari et al., 2007; Muss, Biganzoli, Sargent, & Aapro, 2007). Antracyclin-holdige kurer med høyere epirubicindose eller mer dose-tett behandling (14 dagers intervall i stedet for 3 ukers intervall) gir bedret overlevelse i høyrisiko­grupper (Bonneterre et al., 2005; L. Del Mastro et al., 2005; Thor et al., 1998; Trudeau et al., 2005; Venturini et al., 2005).

Det rappor­teres forskjellig nytte av intensivert kjemoterapi hos hormon­reseptor positive og hormon­reseptor negative pasienter. Hormonreseptorpositive pasienter har lite eller usikker nytte av mer intensivert kjemoterapi mens hormonreseptor negative pasienter kan oppleve en betydelig bedring i prognosen (Berry et al., 2006; Venturini et al., 2005).

En rekke kliniske studier har testet ut effekten av å legge til taxaner (paclitaxel og docetaxel) i adjuvant behandling, for det meste hos lymfeknute positive pasienter. En Cochrane review om taxaner i adjuvant (Ferguson, Wilcken, Vagg, Ghersi, & Nowak, 2007) konkluderte blant annet med følgende:

• 19 % relativ bedring i både sykdomsfri overlevelse og totaloverlevelse ved bruk av taxaner (median 5 års follow up).
• Ingen forskjell i effekter innen subgrupper, men ikke utført analyse mot hormonreseptorstatus og HER2 status.
• Ingen sikre opplysninger om optimal dosering eller «regime».

EBCTCG overview analysen fra 2012 viser en gjennomsnittlig 1/3 relativ reduksjon i død av brystkreft ved optimal bruk av dagens tilgjengelige kjemoterapi (Peto et al., 2012). Bruk av taxan i sekvens med antracyclinholdig kjemoterapi gir 14 % reduksjon i brystkreftdød (RR 0.86) sammenlignet med lavere doserte antracyclinhodlige regimer, mens det ikke er funnet signifikante forskjeller dersom det sammenlignes med non-taxan regimer (som inkluderer antracyclin) hvor det er benyttet like mange kurer som i taxan-armen (Peto et al., 2012).

BCIRG001 studien (TAC vs FAC) har vist effekter ved tillegg av docetaxel uavhengig av hormon­reseptorstatus (Martin et al., 2005), noe som er videre rapportert om i en samleanalyse av PACS01 og BCIRG001 studien (Andre et al., 2008). Men der hvor det er utført analyser på subgruppenivå som inkluderer HER2 analyse/Ki67 i tillegg til hormonreseptorstatus, kan det oppsummeres følgende effekter av å legge til taxaner til antracyclinholdig kjemoterapi (D.F. Hayes et al., 2007; Hugh et al., 2009; Penault-Llorca et al., 2009):

• Bedret overlevelse
  • for HR-negative pasienter
  • for HER2-positive pasienter (grensesignifikant)
  • for HR-positive pasienter med >14 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (BCIRG001) eller ≥20 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (PACS01) i tumor
• Ingen overlevelsesforskjell
  • for HER2-negative ER positive pasienter med <14 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (BCIRG001) eller ER positive pasienter med <20 % Ki67 positive celler (gjennomsnitt) (PACS01) i tumor

St. Gallen konsensus 2013 konkluderte med at det er forskjellig indikasjon for bruk av kjemoterapi avhengig av hvilken av følgende subtyper av brystkreft som foreligger (som best kan klassifiseres ved hjelp av molekylære genprofiler):

• Luminal A lignende (sterkt HR positiv HER2 negativ med lav proliferasjon).
• Luminal B lignende (HR positiv HER2 positiv eller HR positiv HER2 negativ Ki67 høy/PgR neg/lav).
• Erb-B2 overexpression type (HER2 positive non luminal: HR negativ HER2 positiv).
• Basal like (Trippel negative: HR negativ HER2 negativ).

Senere konsensus rapporter har videreført betydningen av genekspresjonsprofiler i subklassifikasjon av brystkreft som grunnlag for adjuvant behandlingsbeslutning. Følgende gjeldende anbefaling om bruk av adjuvant systemisk behandling er publisert fra siste St. Gallen konsensus 2021 (Burstein et al., 2021):

A, anthracycline such as doxorubicin or epirubicin; C, cyclophosphamide; H, trastuzumab; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; P, pertuzumab; T, taxane; TNBC, triple-negative breast cancer.
^a Consider addition of adjuvant neratinib after trastuzumab if tumor is ER-positive and ≥4 positive lymph nodes, though the Panel noted there are no data for use in patients also receiving pertuzumab or trastuzumab emtansine.
^b Some panelists favor inclusion of carboplatin in neoadjuvant therapy for TNBC.

AI, aromatase inhibitor; ER, estrogen receptor; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; LN, lymph node; Tam, tamoxifen; TN, tumor size, nodal status.

^a Historically, the St Gallen Panel has favored AI-based therapy in higher risk tumors defined by T and N stage, grade, and Ki67 score.

^b Extended therapy implies 10 years of treatment, though some studies indicate that 10 years may not offer benefit beyond that seen with 7.5-8 years of endocrine therapy.

^c Favorable biology: lower risk genomic signature [e.g. recurrence score ≤25 (node-positive) or 16-25 (node-negative), or 70-gene signature ‘low’]; strongly ER-positive with low to intermediate grade, and/or lower baseline Ki67, or decrease in Ki67 with preoperative exposure to endocrine therapy. Less favorable biology: higher risk genomic signature (e.g. recurrence score >25 or 70-gene signature ‘high’); lower ER expression, intermediate to high grade, and/or higher baseline Ki67, or lack of decline in Ki67 with preoperative exposure to endocrine therapy.

^d The Panel recommended anthracycline- and taxane-based adjuvant chemotherapy regimens for stage III, ER-positive cases; for stage I or II cases, the Panel was divided between taxane-based regimens (e.g. TC, 44%), anthracycline-only regimens (e.g. AC, 14%), and anthracycline- and taxane-based regimens (42%).

I hovedtrekk følger handlingsprogrammet retningslinjene fra St. Gallen konsensus. Når det gjelder valg av kjemoterapiregime gjelder følgende utgangspunkt:

Resultater fra NSABP B-36 studien demonstrerte at AC60 x 4 (tilsvarer EC90 x 4) og FEC100 x 6 gav helt sammenlignbar sykdomsfri overlevelse hos pN0 pasienter (Samuel et al., 2014).

Som følge av disse resultatene og understøttende resultater fra andre studier og anbefalinger gis adjuvant kjemoterapi med følgende utgangspunkt:

• EC90 er standard for alle hvor det er indikasjon for bruk av antracyklinholdige adjuvant kjemoterapi. Behandlingen gis med G-CSF som primærprofylakse.
• Det anbefales 4 kurer som eneste kjemoterapi (EC90x4) eller 4 kurer (EC90 x 4) etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling

Det er spesielt grunnlag for å legge til taxaner til pasienter med HER2 positive tumores, trippel negative, eller Luminal B tumores med høy proliferasjon/høy risiko ved genekspresjons­profil­test eller ved stort tumorvolum (konferer over).

Det er foreløpig ingen sikker dokumentasjon for forskjell i effekt ved bruk av taxan i form av paklitaxel eller docetaxel, eller om dette skal gis i sekvens eller samtidig med antracyclin (M. J. Piccart et al., 2005). Men BIG 02–98 studien indikerer at sekvensiell behandling kan gi bedring i DFS sammenlignet med samtidig bruk (P. Francis et al., 2008).

Bruk av adjuvant TC i stedet for EC

I PlanB studien fra 2019 ble 6 TC (docetaxel 75 mg/m² + cyclofosfamid 600 mg/m² hver 3. uke (q3w) sammenlignet med 4 EC (epirubicin 90 mg/m² + cyclofosfamid 600 mg/m² q3w) etter­fulgt av 4 docetaxel (100 mg/m² q3w)(EC-T) (Nitz et al., 2019). Studien inkluderte HER2 negative pT1-pT4c pasienter med enten positiv lymfeknutestatus (42 % av pasientene) eller pN0 og én eller flere av følgende: pT≥2, grad 2–3, høy urokinase-type plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1, HR negativ tumor, alder <35 år. Alle med HR+ sykdom ble analysert med Oncotype DX, og ved lav «recurrence score» (RS) og samtidig pN0-1 status fikk pasientene ingen kjemoterapi. Fem års sykdomsfri overlevelse (DFS) var  89.9 vs 89.6 % for TC vs. EC-T (non-inferiority), og 5-års totaloverlevelse (OS) var 94.7 vs. 94.5 %. Det ble totalt sett rapportert mer toksisitet for EC-T. Samsvarende resultater ble funnet i en nylig publisert studie av HER2 negative pasienter, hovedsakelig HR+ pasienter (92%) med lymfeknute-positiv status (59%) eller høy risiko lymfeknute-negativ status; det var ingen forskjell i overlevelse for 6TC sammenlignet med 4EC90 etterfulgt av 12 kurer ukentlig paklitaxel (Yu et al., 2021).

I USOR studien (n=1016, follow-up 7 år) som sammenlignet 4 TC vs. 4 AC (doxorubicin 60 mg/m² + cyclofosfamid 600 mg/m² q3w) for stadium I-III brystkreft, var det lik OS for de to behandlingsarmene, men noe bedre DFS for TC-regimet (7 års DFS 81 % vs 75 %) (Jones et al., 2006).

ABC metaanalysen (n=4200) viste bedre DFS, men lik OS, for behandlingsregimer som inkluderte både taxan og antracyklin versus 6 TC (J. L. Blum et al., 2017). Her ble 6 TC sammenlignet med 6 TAC kurer q3w (USOR 06-090/NSABP B-46), og med 4 AC q3w→ 12 ukentlige paclitaxelkurer, 4 AC q2w → 12 ukentlige paclitaxelkurer eller 4 AC q2w → 4 paclitaxel q2w(NSABP B-49). I den danske DBCG7-READ studien (n=2000, kun topoisomerase 2-normale) var der samme overlevelse med 6 TC som med 3 EC90 etterfulgt av 3 T (docetaxel 100 mg/m²) (Ejlertsen et al., 2017) – og dette er den eneste studien der total behandlingstid er lik for de to gruppene.

Vurdering av foreliggende data:

Det konkluderes med at TC x 4 er ekvipotent med EC90 x 4 for midlere risikogruppe.

I denne forbindelse oppfattes docetaxel 75 mg/m² + cyclofosfamid 600 mg/m² q3w som ekvipotent med paclitaxel 80 mg/m² ukentlig + cyclofosfamid 600 mg/m² q3w.

6 TC er sannsynligvis like effektivt som 4 EC90 etterfulgt av 4 docetaxel (PlanB studien og DBCG-07 READ studien (kun topoisomerase 2-normale)) eller 4 EC90 etterfulgt av 12 ukentlige paklitaxelkurer (Yu et al., 2021), men muligens inferior ved høy pN+ status basert på ABC metaanalysen og ved pN+ status i NSABP B-30 studien. Der er færre høyrisiko-pasienter i PlanB enn i NSABP B-30 studien. NSABP B-30 viser at AC-T (4+4 kurer sekvensielt) er bedre enn ACT 4 kurer (konkomitant) eller AT (=TC) 4 kurer (S. M. Swain et al., 2010) – men her fikk altså pasienter med AT 4 og ikke 6 kurer, samt at doxorubicindosen var lavere enn ved AC-T. I NSABP-30 hadde alle pasientene N+ sykdom, 42 % var pT1, og 25 % HR negative. I PlanB hadde 58 % N0 sykdom, 57 % pT1, 18 % HR negative. NSABP B-30 studien ligger som del av grunnlaget for bruk av EC-T hos pasienter med lymfeknute-positiv sykdom i norske guidelines.

Ut fra de foreliggende studier kan vi ikke med sikkerhet si at 6 TC er like effektivt som EC-T (4+4) for pasienter med høyest risikoprofil. Likevel, i PlanB studien var der ingen subgrupper, inkludert dem med lymfeknute positiv sykdom, som kom dårligere ut med TC enn EC-T. En nylig publisert sammenstillingsstudie av PlanB og SUCCESS C viste ingen forskjell i sykdomsfri eller totaloverlevelse mellom 6TC og AC-T, men på subgruppenivå var sykdomsfri overlevelse markant bedre med AC-T for pasienter med lobulær brystkreft med pN2-3 lymfeknutestatus (de Gregorio et al., 2022).

Det konkluderes med at TC-regimet (6 TC) oppfattes som et akseptabelt alternativ til EC-Docetaxel (4+4) eller EC-paklitaxel ukentlig (4 EC + 12 uker paclitaxel), især for dem med kardiale risikofaktorer som gjør at man vil unngå antracyclin. Pasienter med lobulær brystkreft som har pN2-3 axillær status bør primært motta antracyklinholdig regime hvis ingen kontraindikasjoner.

Videre er der en økende dokumentasjon som viser at adjuvant antracyclin behandling senere i livet gir økt risk for hjerteproblemer (Banke et al., 2018; D. Slamon et al., 2011).

Anbefalinger - kjemoterapi

Basert på en helhetsvurdering av de tilgjengelige adjuvante kjemoterapistudier og den voksende molekylærgenetiske kunnskap anbefales at indikasjon for kjemoterapi og valg av type kjemoterapi bør besluttes ut i fra vurdering av subtype/risikoprofil av brystkreft­svulsten, i tråd med anbefalingene fra St Gallen (Burstein et al., 2019), som inkluderer vurdering av histologisk grad, gen­ekspresjonsprofil/ proliferasjonsgrad og pTpN stadium. Genekspre­sjons­profiler gir informasjon om undergrupper av spesielt hormonreseptor positive og lymfeknutenegative pasienter, hvor prognosen er så god at nytten av kjemoterapi må anses å være meget liten/begrenset  ADDIN EN.CITE.DATA (Albain et al., 2010; Cardoso et al., 2016; Dowsett et al., 2013; Filipits et al., 2014; Gluz et al., 2016; Gnant et al., 2015; Lænkholm et al., 2018; Paik et al., 2006; Sestak et al., 2013; Sparano et al., 2015). Det anbefales primært å benytte genekspre­sjonsanalyse som grunnlag for å vurdere bruk av kjemoterapi for pasienter med HR+HER2- pT1-2pN0 status da slike tester gir sikrest prognostisk (og prediktiv) informasjon med lav interlaboratorievariabilitet.

Anbefalinger:

Adjuvant behandling anbefales i tråd med de tabellariske oversiktene under pkt. "Oversikt over anbefalt adjuvant behandling" (konferer også fotnotene i tabellene for ytterligere bakgrunn for anbefalingene)

Ved HER2 negativ status og lavere risikoprofil anbefales 4 EC90 kurer eller 4 TC kurer. Ved høyere risikoprofil anbefales 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling. Et akseptabelt alternativ til denne behandling er 6 TC, spesielt for pasienter med kardiale risikofaktorer som gjør at man vil unngå antracyclin.

Ved HER2 positiv status anbefales 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling i kombinasjon med trastuzumab for pasienter med pN0 status, og trastuzumab/​pertuzumab for pasienter med pN1 status. Men HER2 positive pasienter med lavest utgangsrisiko, stadium pT1pN0, behandles med 12 ukers taxanbehandling i kombinasjon med trastuzumab. Etter avsluttet kjemoterapi gis videre HER2-rettet antistoffbehandling til totalt 1 års behandlingstid. Se under, avsnitt "Spesifikk behandling for HER2-positive pasienter".

Betraktninger knyttet til vurdering av risikoprofil/suptyper i beslutningsgrunnlaget for bruk av kjemoterapi (se tabellarisk oversikt for komplett oversikt):

• Alle pasienter operert for HR+ HER2- pN0 sykdom bør som utgangspunkt gjennomføre genekspresjonstest (Prosigna test) for optimalt valg av adjuvant behandling. Genekspresjonstester har vist meget god dokumentasjon for prognostisk informasjon ut over tradisjonelle histopatologiske analyser og kan bidra til beslutning om kjemoterapi og også om endokrin behandling bør benyttes, innenfor selekterte pasientgrupper. Testene er nyttige verktøy for å skille ut pasienter med høy og lav risiko for residiv hos pasienter med ER+HER2- status, samt for å skille mellom Luminal A og Luminal B. Det anbefales at man primært benytter Prosigna test, da denne testen kan analyseres på laboratorier i Norge. Ytterligere spesifisering av anbefalinger om bruk av Prosigna test avventes resultater fra EMIT1 studien.
  Pasienter med pT1pN1(mi): I denne lille gruppen av pasienter som prognostisk er i en gråsone mellom pN0 og pN1 vil Prosigna test sannsynligvis også kunne gi informasjon av betydning for adjuvant behandlingsbeslutning og hvor det ikke forventes avklarende resultater fra studier. Behandlingsbeslutningsalgoritme som er benyttet i EMIT1 studien kan derfor benyttes (se senere).
• Dersom genekspresjonstest ikke er tilgjengelig, kan Ki67 proliferasjonsindeks (estimeres som % Ki67 positive celler i hot spot) i tillegg til histologisk grad bidra til å skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper av brystkreft (ER positive subtyper). Ki67 kan også benyttes for å estimere proliferasjons­grad ved trippel negativ brystkreft. Ki67 score bør tolkes i lys av lokale laboratorieverdier, hvor median Ki67 verdi ved laboratoriet kan benyttes som et utgangspunkt for å definere arbitrære grenser for klart høy eller klart lav prolifera­sjons­grad.

I henhold til St. Gallen Consensus guidelines vil for eksempel en hormon­reseptor positiv svulst analysert ved et laboratorium som har en median Ki-67 score på 20 %, kunne vurderes som klart høy proliferasjonsgrad ved verdier ≥30 %, mens verdier ≤ 10 % anses klart lav. For verdier av Ki67 mellom klart lav eller klart høy Ki67, bør vurderingen av høy eller lav proliferasjonsgrad og skille mellom Luminal A liknende og Luminal B liknende subtyper vurderes ut i fra helheten av de analyser som er tilgjengelig. Dersom vurderingen av indikasjon for kjemoterapi er nøytral ut i fra andre analyseresultater kan Ki67 verdi over eller under median bidra til å påvirke om kjemoterapi gis eller ikke gis.

Høy risikoprofil ut i fra genekspresjonstest eller grad 3 og høy Ki67 taler for høyere residivrisiko og dermed potensielt større nytte av intensivert kjemoterapi i form av 4 EC90 kurer etterfulgt av 12 ukers taxanbehandling.

Konferer punkt "Alternative adjuvante behandlingsregimer" for oversikt over alternative adjuvante behandlingsregimer.

Ved indikasjon bør i utgangspunktet den skisserte adjuvante kjemoterapi gis opp til minimum 75 års alder. Men det anbefales ikke å benytte høy alder alene som grunn for å utelate bruk av kjemoterapi (Biganzoli et al., 2012). Dette gjelder spesielt for trippel negative og HER2 positive. Ved alder over 70–75 år må behandling med kjemoterapi vurderes nøye i for­hold til komorbiditet og leveutsikter – og individuell tilpasning av behandlings­opp­legget kan være nødvendig. Det anbefales spesiell årvåkenhet for eventuell cardio­vasculær morbiditet. MUGA eller EKKO bør benyttes på liberal indikasjon.

Spesifikk behandling for HER2-positive pasienter

Pasienter med tumores med HER2 amplifikasjon/overekspresjon (dvs pasienter med IHC 3+ eller FISH-positive) har et mer aggressivt sykdomsforløp (D. J. Slamon et al., 1987; D. J. Slamon et al., 1989). Adjuvant behandling med trastuzumab (humaniserte monoklonalt antistoff mot HER2) har endret prognosen for denne grup­pen (E. A. Perez et al., 2014; E.A. Perez et al., 2011; Piccart-Gebhart et al., 2005; Romond et al., 2005; D. Slamon et al., 2011). Studiene har vurdert effekten av trastuzumab benyttet i totalt ett år, opp­startet enten i kombinasjon med taxanbasert behandling (NCCTCG-N9831/NSABP B31/BCIRG 006) eller etter avsluttet kjemoterapi (HERA/BIG01–01 studien). De viser en betydelig bedret totaloverlevelse, sykdomsfri overlevelse og overlevelse uten fjernspred­ning hos pasienter som fikk trastuzumab i kombinasjon med kjemoterapi versus de som fikk kjemoterapi alene (Johansen et al., 2006). Dette bekreftes i en nylig publisert metananalyse fra EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative group (EBCTCG), 2021). Alle studiene bortsett fra BCIRG 006 studien inkluderte antracyklinholdig kjemoterapi som del av behandlingen i alle behandlingsarmene. Studiene som har kombinert bruk av taxan og trastuzumab har de største reduksjoner i hazard ratio (HR 0.60–0.64) (E. A. Perez et al., 2014; E.A. Perez et al., 2011; Piccart-Gebhart et al., 2005; Romond et al., 2005; D. Slamon et al., 2011). I HERA studien ble også 2 års behandling med trastu­zumab testet, men viste ingen ytterligere effekt ut over trastuzumab i 1 år (Goldhirsch, Gelber, et al., 2013). Trastuzumab var assosiert med en økt forekomst av alvorlige kardiovaskulære hendelser (0.5–4 % versus 0–1.0 % i kontrollgruppen). Det er kjent at behandlingen kan gi asymp­­tomatisk nedgang i hjertefunksjonen, som ved god overvåking kan føre til normalisering ved tidlig seponering av medikamentet. En annen studie testet 6 mnd behandling med trastuzumab mot 12 mnd, og fant at 6 mnd behandling var infe­ri­ort (Pivot et al., 2013). FINHER studien rapporterte at 9 ukers trastuzumab-behandling kombinert med kjemoterapi også ga en reduksjon i risiko for tilbakefall, men dokumentasjonen er svak og må ansees klart inferior, sammenlignet med dokumentasjon for ett års trastuzumab-behandling (Joensuu et al., 2009; Joensuu et al., 2006). Senere har SOLD studien ikke vist «non-inferiority» ved 9 ukers behandlingslengde versus 12 mnd (bedre overlevelse med 12 mnd behandling) (Joensuu et al., 2018). Persephone studien ble presentert på ASCO 2018 og viste «non-inferiority» for 6 måneders behandling versus 12 måneders behandling. Men i denne studien var det bedre effekt av 12 måneders behandling enn 6 måneder dersom man gav behandling i tråd med nasjonale retningslinjer (EC/AC etterfulgt av taxan i kombinasjon med trastuzumab) (Earl et al., 2018). Ut i fra alle de foreliggende resultater anses 12 måneders trastuzumab behandling å være standard. Men hvis det på grunn av morbiditet/​intolerabilitet er grunnlag for å avslutte trastuzumab tidligere, vil en slik behandling oppfattes som tilnærmet adekvat, da den største effekten av behandlingen vil komme som følge av de første 9–26 uker av trasuzumab behandlingen.

Kombinasjon av trastuzumab og pertuzumab (dobbel HER2-blokade) ble testet i Aphinity studien. Primæranalysen fra studien viste signifikant forbedret invasiv DFS (IDFS) ved tillegg av både pertuzumab og trastuzumab til adjuvant kjemoterapi hos pasienter med HER2 positiv brystkreft. Overlevelsesgevinsten var liten for hele pasientpopulasjonen, men signifikant bedre for subgruppen av pasienter med lymfeknutepositiv brystkreft (von Minckwitz et al., 2017). Oppdaterte resultater fremlagt på SABCS2019 viste 4.5 % bedring i IDFS hos lymfeknute positive pasienter, mens effekten ikke er til stede for lymfeknute negative (Martine Piccart et al., 2020). St. Gallen konsensus 2019 anbefalte at pertuzumab/trastuzumab brukes sammen med taxan cellegift ved adjuvant/neoadjuvant behandling av stadium 2 brystkreft med lymfeknutemetastaser eller ved stadium 3 (Burstein et al., 2019). Siste oppdatering av ASCO guidelines inkluderer også bruk av pertuzumab/trastuzumab sammen med cellegift for HER2 positiv brystkreft (Denduluri et al., 2018).

I en enarmet studie av pN0 pasienter med HER2 positiv brystkreft med tumorstørrelse opp til 3 cm hvor pasientene mottok kun paclitaxel i 12 uker i kombinasjon med trastuzumab etter­fulgt av trastuzumab monoterapi til totalt 1 års behandlingstid, ble det observert kun 1.5 % loko­regionale residiv, metastaser eller død av brystkreft etter 4 års median observasjonstid (S. M. Tolaney et al., 2015). Oppdaterte resultater fra studien (hvor 42 % av pasientene hadde pT1c tumores) viste 7 års sykdomsfri overlevelse (DFS) på 93% (95% CI, 90.4 to 96.2)(kun 1% med metastaser) (S. M. Tolaney et al., 2019). Studien er også basis for at St Gallen Consensus åpner for at antracyklin kan utelates hos pT1pN0 pasienter (Burstein et al., 2019; A. S. Coates et al., 2015; Curigliano et al., 2017). På grunn av den meget gode prognose ved kun bruk av paklitaxel i kombinasjon med trastuzumab anbefales bruk av paklitaxel/trastuzumab (uten EC90) for pasienter med pT1pN0 status. Samtidig åpnes det for at docetaxel (hver 3. uke) kan benyttes som alternativ til paklitaxel ukentlig.

I en åpen randomisert studie av pasienter mellom 70-80 år (n=275) ble det ikke funnet non-inferiority ved bruk av strastuzumab monoterapi sammenlignet med kjemoterapi+trastuzumab (Sawaki et al., 2020). Men det var liten forskjell mellom behandlingsarmene de første 3-5 år. Dette gir støtte for å kunne vurdere anti-HER2-rettet behandling som monoterapi (evt i kombinasjon med endokrin behandling), vurdert ut fra risikoprofil (og forventede leveutsikter).

Anbefaling:

• Adjuvant behandling av HER2 positiv brystkreft anbefales i tråd med de tabellariske oversiktene under pkt. "Oversikt over anbefalt adjuvant behandling", med følgende hovedprinsipper (Evidensnivå A):
• Lymfeknute negative pasienter som har tumorstørrelse over 2 cm anbefales EC90 x 4 (antracyklinholdig kjemoterapi) etterfulgt av 12 ukers behandling med paklitaxcel (ukentlig) eller docetaxel (q3w) i kombinasjon med trastuzumab (q3w) etterfulgt av videre behandling med trastuzumab (q3w) til totalt 17 kurer. Hos lymfeknute negative pasienter med tumorstørrelse ≤ 2 cm anbefales å utelate antracyklinholdig kjemoterapi. Pasienter med lymfeknute positiv sykdom bør få pertuzumab i tillegg til trastuzumab.  For pasienter som kun har mikrometastaser er gevinsten av pertuzumab mindre og vurderes individuelt.
• Trastuzumab kan gis i.v. eller s.c., hver 3. uke i 12 måneder. Subcutan administrasjon: 600 mg fiksert dose. Intravenøs administrasjon: 8 mg/kg loading dose etterfulgt av 6 mg/kg vedlikeholdsdose.
• Pertuzumab gis i.v. hver 3. uke i 12 måneder: 840 mg loading dose, etterfulgt av 420 mg vedlikeholdsdose.
• Konferer punkt "Alternative adjuvante behandlingsregimer". for oversikt over alternative adjuvante behandlingsregimer.
• Hvis kjemoterapi ikke kan gis som følge av komorbiditet/toksisitet/andre årsaker (spesielt hos eldre pasienter) samtidig som HER2-rettet behandling kan tolereres, bør bruk av anti-HER2-behandling som monoterapi (eller i kombinasjon med endokrin behandling hvis indikasjon) vurderes ut fra risikoprofil (og forventede leveutsikter).

Som følge av at pertuzumab benyttes for stadium 2 pasienter med lymfeknutemetastaser og for lokalavanserte, har vi ikke dokumentasjonsgrunnlag for å anbefale neratinib etter avsluttet trastuzumab/pertuzumab. I ExteNet studien som viste effekt av neratinib etter trastuzumab, ble det kun påvist forskjell i sykdomsfri overlevelse hos hormonreseptor positive pasienter (Martin et al., 2017). Det var kun 24 % av pasientene i studien som var lymfeknute negative, men for denne gruppen var det ingen sikker forskjell i sykdomsfri overlevelse (HR 0.83 (95 % CI 0.41-1.65)).  Grunnlaget for bruk av neratinib kan således kun være for HR+HER2+ pN+ pasienter som ikke tolererer pertuzumab. Beslutningsforum godkjente ikke bruk av neratinib som forlenget adjuvant behandling etter avsluttet trastuzumab behandling av hormonreseptor positive pasienter (juni 2020).

Bruk av bisfosfonat

Det er publisert/presentert data fra flere studier som har funnet gunstige effekter av å benytte spesielt zoledronsyre som del av adjuvant behandling ved brystkreft dersom det foreligger postmenopausal status. Alle, bortsett fra en studie (E-ZO-FAST), viser dette (Brufsky et al., 2012; Coleman et al., 2011; de Boer et al., 2011; Eidtmann et al., 2010; Gnant, Mlineritsch, Luschin-Ebengreuth, et al., 2011; Möbus et al., 2011; Paterson et al., 2011).

Gnant et al (ABCSG12) fant både bedret DFS og OS for premenopausale pasienter som kun fikk adjuvant endokrin behandling (ingen kjemoterapi, god prognosegruppe), men hvor denne behandlingen inkluderte både goserelin og enten tamoxifen eller anastrozole (Gnant et al., 2009; Gnant, Mlineritsch, Stoeger, et al., 2011). Azure studien, som også inkluderte bruk av kjemoterapi til de fleste av pasientene, samt endokrin behandling til alle de ER positive (cirka 80 %), viste ingen effekt av zoledronsyre dersom alle pasientene ble analysert (Coleman et al., 2011). På ASCO2012 ble det presentert ytterligere resultater fra denne studien, som viste at sikkert postmenopausale pasienter (definert i studien som 5 år uten menstruasjon) hadde signifikant nytte av zoledronsyre, dette gjelder både for invasiv DFS (HR 0.75) og OS (HR 0.76). Derimot var det ugunstige effekter av å benytte zoledronsyre på pre/perimenopausale pasienter. Dette var som følge av økt risiko for ekstraossøse metastaser hos premenopausale (HR 1.32). Hos postmenopausale beskyttet zoledronsyre for slike metas­taser (HR 0.70). Det synes ikke å være noen forskjell mellom post- og premenopausale pasien­ter i effektene av zoledronsyre på å hindre benmetastaser. To metaanalyser av effektene av zoledronsyre/bisfosfonater har vist at zoledronsyre reduserte risikoen tilbakefall med 19–24 % hos postmenopausale pasienter (Gregory, Marshall, Bell, Cameron, & Coleman, 2012; Vidal et al., 2012). Resultatene fra disse studiene kan ikke overføres til mannlige brystkreftpasienter.

Det er benyttet forskjellige doseringer i en del av studiene. I SUCCESS A studien ble zoledronsyre hver 3. mnd i 2 år sammenlignet med hver 6. mnd i 5 år (Friedl et al., 2021) . Studien viste ingen forskjell i DFS eller OS mellom behandlingsarmene. Både 2 års behandling hver 3. mnd og 5 års behandling hver 6. mnd anses som likeverdige alternativer (Eisen et al., 2022) . Behandlingen kan starte opp under adjuvant kjemoterapi. Dersom 2 års behandlingstid benyttes bør pasientene som 1) er unge og indusert postmenopausale eller 2) er postmenopausale >50 år og benytter aromatasehemmer, følges med bentetthetsmåling hvert 2. år så https://lenge adjuvant endokrin behandling benyttes (med baseline undersøkelse innen ca. 6 mnd etter siste infusjon med zometa).

Nytten av å benytte denosumab som adjuvant behandling er ikke entydig dokumentert og anbefales ikke som alternativ ttil adjuvant bisfosfonat  (Coleman et al., 2020; Gnant et al., 2022b) 

Anbefalinger:

• For postmenopausale kvinnelige pasienter foreligger det nå god samlet dokumentasjon for at zoledronsyre gir adjuvante tilleggseffekter. Denne gruppen får også regelmessig aromatasehemmere, som gir negativ effekt på bentetthet. Det anbefales derfor:
• Zoledronsyre 4 mg. i.v. hver 6. måned i 5 år eller hver 3. måned i 2 år hos spontant eller indusert postmenopausale kvinnelige pasienter (uavhengig av alder) hvor det er indikasjon for systemisk adjuvant behandling. Behandlingen gjennomføres i regi av onkolog ved de avdelinger som gir adjuvant kjemoterapi. Tidspunktet for oppstart av zoledronsyre ved primært operabel brystkreft: innen 6 måneder etter operasjon (pragmatisk oppstartstidspunkt). Det anbefales ikke en absolutt aldersgrense for bruk av zoledronsyre, men bør i utgangs­punktet gis opp til minimum 75 års alder. Ved alder over 70–75 år må det vurderes helhetlig nytte ut i fra komorbiditet og forventede leveutsikter.

Man må ha lav terskel for sensitiv hormonanalyse (østradiolanalyse), hvis det foreligger tvil om menopausal status. I tråd med retningslinjer godkjent av NBCG og Tannlegeforeningen (se nbcg.no/retningslinjer/ Informasjon om tann- og kjeveproblemer og bisfosfonat­behandling) skal det gjøres målrettet tannlegeundersøkelse med problemstilling «under­søkelse før oppstart av bisfosfonat», før zoledronsyre oppstartes. Dersom det foreligger aktive tannproblemer eller det er planlagt tannkirurgi bør ikke zoledronsyre gis før behand­lingen er avsluttet. Denne behandlingen sikrer optimal benhelse og bidrar til redusert tilbakefalls­hyp­pighet. Pasienter som mottar zoledronsyre som del av adjuvant behandling trenger ikke å gjøre rutinemessige bentetthetsundersøkelser. Blodprøver anbefales minst 1 gang i året. Det anbefa­les ikke å gi zoledronsyre hvis kreatininverdien er over 1.5 ganger øvre normalverdi (Coleman et al., 2011).