Det et er ingen konsensus internasjonalt om hva som defineres som behandlingskrevende residiv og andrelinjebehandling må veies opp mot komorbiditet, alder og forventet toksistet ved behandling.
Det er generell enighet om at behandling indisert ved hematologisk tilbakefall og før det har tilkommet organskade. Hovedproblemet er at det mangler validerte kriterier for hematologisk tilbakefall.
I fravær av klare retningslinjer anbefales oppstart av residiv behandling i følgende situasjoner:
- ved tegn til hematologisk tilbakefall etter oppnådd optimal respons ved tidligere behandling uavhengig om det er tegn til ny/ forverring av organskade. Hematologisk tilbakefall etter oppnådd optimalt respons (minst VGPR) er definert som:
- tilkommet M-komponent hvis denne ikke var til stede etter tidligere behandling
- abnormal FLC ratio og minimum dobling av involverte FLC
- AL amyloidose relatert organprogresjon uten hematologisk progresjon. Alternative årsaker til organskade bør utelukkes og tilstedeværelse av amyloid klon bør verifiseres.
- Pasienter med dFLC<50 mg/L ved diagnose lar seg ikke vurdere ihht de validerte kriteriene for VGPR (eller PR)- Disse har i utgangspunktet god prognose, men dersom de har hatt alvorlig organaffeksjon ved diagnose med lav lett kjedebelastning ved diagnose, bør 2. linjes behandling vurderes ved kun minimal stigning i dFCL fra NADIR etter 1. linje.
- Pasienter som har hatt alvorlig hjerteaffeksjon definert som Mayo stadium II–III ved diagnose bør vurderes for 2. linjes behandling tidlig og før kriteriene for hematologisk tilbakefall er oppfylt.
Behandling ved residiv
Daratumumab gir rask og dyp respons og er godt tolerert. Daratumumab baserte regimer kan benyttes ved residiv (Kaufman et al., 2017; Sher et al., 2016). Best effekt sees der daratumumab ikke er benyttet i første linje eller om det har gått mer enn 2 år siden forrige behandling med daratumumab. Hos pasienter med residiv som ikke er refraktære for daratumumab er det enighet om at daratumumab ansees som den beste behandlingen. Daratumumab har ikke markedsføringstillatelse for denne indikasjonen og er ikke meldt inn til vurdering i Nye metoder.
Hos pasienter der behandling med daratumumab ikke er tilgjengelig er følgende regimer mulig (Kastritis et al., 2012; Kumar et al., 2012; Palladini et al., 2017; Sanchorawala et al., 2016):
- >2. år etter forrige behandling: vurder gjenta samme regime
- Bortezomib refraktære: LenDex, PomDex, CyLenDex
- Ikke bortezomib refraktære: daratumumab-CyBorDex, CyBorDex, MelBorDex
- Ixazomib dexamethason
Pomalidomid tolereres generelt bedre enn lenalidomid.
Generelle retningslinjer for støttebehandling ved hjerteamyloidose
Støttebehandling spiller fundamental rolle i behandling av amyloidose. Mål med støttebehandling er å forbedre livskvalitet og forbedre symptomer.
Pasienter med AL amyloidose har økt insidens av både tachy-, bradyarytmier og plutselig hjertedød. Hovedårsaken til plutselig dødsfall er bradyarytmier og elektromekanisk dissosiasjon. Man bør derfor hos de fleste pasientene med amyloidose vurdere 24-timers EKG/Holtermonitorering ved diagnosetidspunktet og ved synkope eller andre symptomer på bradyarytmi.
Man har ikke kunne vise at primærprofylaktisk implantasjon av ICD gir overlevelsesgevinst. Implantasjon av ICD følger vanlige retningslinjer (Lin et al., 2013).
Pasientene har betydelig økt insidens av atrieflimmer, intrakardiale tromber og hjerneslag. Risiko for hjerneslag er høyere enn det CHADSVA2SC angir for atrieflimmer uten amyloidose (Feng et al., 2007). Forekomst av hjerneslag er også økt hos pasienter hvor man ikke kan påvise atrieflimmer grunnet redusert forkammerfunksjon (Feng et al., 2009). Antikoagulasjon reduserer risiko for tromboembolisk hendelse (Feng et al., 2009). Så lenge det ikke foreligger blødningstendens skal man følge vanlige retningslinjer for antikoagulasjon.
Noen anbefaler antikoagulasjon også hos pasienter uten påvist atrieflimmer ved kun påvist forstørrede forkamre (Feng et al., 2007; Feng et al., 2009).
Symptomatisk hjerteamyloidose behandles først og fremst med loop-diuretika og kaliumsparende diuretika. ACE hemmere, AT2-blokkere og kalsiumantagonister bør unngås eller brukes med forsiktighet; spesielt hos pasienter med autonom neuropati, nyresvikt og hypertensjon. Beta-blokkere kan brukes ved atrieflimmer, men gir økt risiko for hypotensjon og bradyarytmier. Amiodarone er som regel godt tolerert. Grunnet interaksjon mellom amyloidfibriller og digoxin/digitoxin er toleranse for denne medikamentklassen redusert og bør kun brukes med stor forsiktighet (Falk, 2005; Rubinow et al., 1981).
Hjertetransplantasjon kan vurderes hos unge pasienter uten myelomatose som har alvorlig isolert hjertesykdom og som har oppnådd VGPR eller CR
Tabell 9.5: Oppdaterte kriterier for hematologisk respons eller hematologisk progresjon (Gertz et al., 2005)-PMID 33410355
FLC er nivå av involverte frie lette kjeder, dFLC er differanse mellom involverte og ikke-involverte immunglobulin lettekjede (eks verdi kappa minus verdi lambda).
Hematologisk | Kriterier for respons |
|---|---|
CR | Begge kriterier må være oppfylt:
|
VGPR | dFLC <40 mg/L* |
PR | Reduksjon i dFLC >50 % |
Ikke respons | Alle andre pasienter |
* For pasienter med dFLC 20–50 mg/L ved diagnose, reduksjon i dFLC<10 mg/L assosiert med bedre overlevelse
| Kriterier for progresjon |
|---|---|
Hvis CR | detekterbar M-protein eller unormal FLC ratio med minimum dobling av nivå av involverte FLC |
Hvis PR | >50 % dobling i M- komponent til >5 g/l eller >50 % økning i urin M-komponent til over 200 mg/ døgn eller >50 % økning i FLC til >100 mg/l |
Tabell 9.6: Kriterier for organ respons eller progresjon (Comenzo et al., 2012)
Organ | Kriterier for respons | Kriterier for progresjon |
|---|---|---|
Hjerte | Reduksjon i NT-proBNP >30 % eller >300 ng/ng/L (hvis baseline NT-proBNP >650ng/mL) eller ≥2 punkt reduksjon i NYHA klasse (hvis baseline NYHA III eller IV) | >30 % økning i NT-proBNP eller >300 ng/L økning i NT-proBNP eller ≥33 % økning i Tropin-T eller ≥10 % reduksjon i EF. |
Nyre | ≥30 % reduksjon i proteinuri eller Proteinuri ≥0,5 g/24t og fravær av økende nyresvikt definert som >25 % reduksjon i eGFR | ≥50 % (>g/L per d) økning i 24 t urin-proteinutskillelse eller ≥25 % stigning i kreatinin eller ≥25 % reduksjon i baseline kreatinin |
Lever | ≥50 % reduksjon i ALP verdi eller reduksjon av leverstørrelse ved radiologisk undersøkelse ≥2cm. | ≥50 % stigning i ALP fra laveste registrerte verdi |
Nerver | Bedring bekreftet ved elektromyografi | Progredierende nevropati bekreftet ved elektromyografi |
Tabell 9.7: Oppsummering av de forskjellige behandlingsregimene
Dara-CyBorDex: Daratumumab- Cyklofosfamid, Bortezomib, Dexamethason | ||
Sykluslengde 28 dager | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Daratumumab subkutant | 1800 mg | Syklus 1–2: dag 1,8,15,22 Syklus 3–6: dag 1,15 Deretter hver 4. uke til max 24 sykluser (total behandlingstid) |
Bortezomib subkutant | Dose etter stadium Stadium I: 1,3 mg/m2 Stadium II: 1,0-1,3 mg/ m2. Stadium III: 0,7–1, 0 mg/m2 | Syklus 1–6: dag 1, 8, 15 og 22 |
Cyklofosfamid peroralt | 300 mg/m2 maks 500 mg | Syklus 1–6: 1,8,15,22 |
Dexamethason peroralt* | 40 mg | Syklus 1–6: 1, 8,15, 22 Deretter 20 mg som premedikasjon før daratumumab |
* Når gitt sammen med daratumumab: dexamethason 20 mg dagen med daratumumab behandling og Dexametason gis kun på dag 1 syklus 1 og deretter økes til full dose ved god toleranse. Ved Mayo st. III: dexametason gis kun på dag 1 og 8 og deretter økes til full dose ved god toleranse Vurder reduksjon av cyklofosfamid på 25 %. ved eGFR <30 mL/min/1.73 m2. | ||
CyBorDex: Cyklofosfamid-Bortezomib-Dexamethason | ||
Sykluslengde 35 dager | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Bortezomib subkutant | Dose etter stadium Stadium I: 1,3 mg/m2 Stadium II: 1,0–1,3 mg/ m2. Stadium III: 0,7-1, 0 mg/ m2 | Dag 1, 8, 15 og 22 |
Cyklofosfamid peroralt | 350 mg/m2 maks 500 mg | 1,8,15,22 |
Dexamethason peroralt | 20 mg | 1,2,8,9,15,16, 22,23 |
Dexametason gis kun på dag 1 syklus 1 og deretter økes til full dose ved god toleranse. Ved Mayo st. III: dexametason gis kun på dag 1 og 8 og deretter økes til full dose ved god toleranse Vurder reduksjon av cyklofosfamid på 25 %. ved eGFR <30 mL/min/1.73 m2. | ||
MelBorDex: Melfalan-Bortezomid-Dexamethason | ||
Sykluslengde 28 dager | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Bortezomib intravenøst | Doses etter stadium Stadium I: 1,3 mg/m2 Stadium II: 1,0–1,3 mg/ m2. Økes ved toleranse Stadium III: 0,7–1,0 mg/ m2 Økes ved toleranse | 1,8,15,22 |
Melfalan peroralt | 0,22 mg/kg | 1,2,3 og 4 |
Dexamethason | 20 mg | 1,2,8,9,15,16, 22,23 |
Dexamethason reduseres til 20 mg kun dag 1 og 8 hos pasienter med uttalt hjertesvikt perifere ødemer, gjentatte arytmier eller vektoppgang >3 %. Kan evt. økes til vanlig dose ved god toleranse Melfalan: 25 % dosereduskjon ved eGFR <30 mL/min/1,73 m2. | ||
MelDex: Melfalan-Dexamethason | ||
Sykluslengde 28 dager | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Melfalan peroralt | 0,22 mg/kg p.o | 1,2,3 og 4 |
Dexamethason | 20 mg | 1,2,8,9,15,16, 22,23 |
Dexamethason reduseres til 20 mg dag 1 og 8 hos pasienter med uttalt hjertesvikt perifere ødemer, gjentatte arytmier eller vektoppgang >3 %. Kan evt. økes til vanlig dose ved god toleranse Melfalan reduseres med 25 % ved eGFR <30 mL/min/1,73 m2. | ||
CyLenDex: Cyklofosfamid-Lenalidomide-Dexamethason | ||
Sykluslengde 28 dager | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Lenalidomide peroralt | 15 mg | Kontinuerlig dag 1-21 |
Cyklofosfamid peroralt | 500 mg | Dag 1.8.15 |
Dexamethason peroralt | 40 mg | Dag 1,8,15,22 |
Dosereduksjon til 20 mg kun dag 1 og 8 vurderes ved betydelig væskereduksjon, betydelig hjerteaffeksjon og hos eldre. Kan økes ved god toleranse Tromboseprofylakse med albyl-e eller lavmolekylært heparin. | ||
MelLenDex: Melfalan-Lenalidomide-Dexamethason: | ||
Gjentas hver 28. dag | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Lenalidomide peroralt | 15 mg | Kontinuerlig dag 1-21 |
Melfalan peroralt | 0,15 mg/kg | Dag 1,2,3 og 4 |
Dexamethason peroralt | 40 mg | Dag 1,8,15,22 |
Dexamethason reduseres til 20 mg kun dag 1 og 8 hos pasienter med uttalt hjertesvikt perifere ødemer, gjentatte arytmier eller vektoppgang >3 %. Kan økes ved god toleranse Melfalan reduseres med 25 % ved eGFR <30 mL/min/1,73 m2. Tromboseprofylakse med albyl-e eller lavmolekylært heparin | ||
Len-Dex: Lenalidomid –Dexamethason | ||
Sykluslengde 28 dager | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Lenalidomid peroralt | 15 mg | Kontinuerlig dag 1-21 |
Dexamethason peroralt | 40 mg | dag 1,8,15,33. |
Dexamethason reduseres til 20 mg kun dag 1 og 8 hos pasienter med uttalt hjertesvikt perifere ødemer, gjentatte arytmier eller vektoppgang >3 %. Kan økes ved god toleranse Dosering ved nyresvikt: Tromboseprofylakse med albyl-e eller lavmolekylært heparin | ||
Pom-Dex: Pomalidomid –Dexamethason | ||
Sykluslengde 28 dager | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Pomalidomid peroralt | 4 | Kontinuerlig dag 1-28 |
Dexamethason peroralt | 40 mg | dag 1,8,15,22. |
Dexamethason reduseres til 20 mg kun dag 1 og 8 hos pasienter med uttalt hjertesvikt perifere ødemer, gjentatte arytmier eller vektoppgang >3 %.Kan økes til vanlig dose ved god toleranse. Tromboseprofylakse med albyl-e eller lavmolekylært heparin | ||
Daratumumab | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Daratumumab subkutant | 1800 mg | Ukentlig første 8 uker Neste 8 doser hver 2.uke Neste 8 doser hver 4. uke |
Ikke behov for noe dosejustering ved redusert nyre, lever eller hjertefunksjon. | ||
Mobilisering med G-CSF | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Filgrastim subkutant | 10 µg/kg fordelt på 2 doser Pasienter <70 kg 300 µg morgen og kveld; Pasienter >70 kg 480 µg morgen og kveld; | Høsting av stamceller etter 4–5 dager med G-CSF. |
Mobilisering gis alltid uten cyklofosfamid ved ikke samtidig myelomatose. | ||
Melfalan høydose | ||
Medikament | Dosering | Dag |
Melfalan intravenøst | 200 mg/m2 | To dager før infusjon av stamceller |
| ||
Hos pasienter i dialyse | Melfalan 140 mg/m2 |
|
Tabell 9.8 Anbefalt undersøkelser ved responsevaluering under og etter behandling
| Kjemoterapi | ASCT | Oppfølging | ||
Etter hver syklus | Etter siste syklus | Dag +100 | Hver 2. mnd | Hver 6. mnd | |
Hematogram | x | x | x | x |
|
Nyrefunksjon | x | x | x | x |
|
Leverfunksjon | x | x | x | x |
|
S-elektroforese med immunfiksasjon | x | x | x | x |
|
S-FLC | x | x | x | x |
|
U-elfekstroforese med immunfiksajon |
| x | x |
| x |
Urin albumin/kreatinin ratio |
| x | x |
| x |
Klinisk undersøkelse | x | x | x | x | x |