12.2. T/NK-celle lymfomer

T-celleforstadier

T-lymfoblastisk leukemi/lymfoblastisk lymfom

T-lymfoblastisk leukemi skilles fra lymfom ved at leukemivarianten skal ha mer enn 25 % lymfoblaster i en normocellulær benmarg. Leukemivarianten er like hyppig som lymfom­varianten. T-lymfoblastisk lymfom er 10 ganger hyppigere enn B-lymfoblastisk lymfom og opptrer hyppigst hos tenåringer eller unge voksne. Den vanligste manifestasjonen er en stor tumor i fremre mediastinum. Morfologisk er cellene middels store med blastliknende kjerner og sparsomt cytoplasma. Immunhistokjemisk er cellene positive for TdT, CD1, CD3 og ofte CD7. CD4 og CD8 kan være ko-uttrykt. Histologisk kan cellene være vanskelige å skille fra normale thymus­celler, eventuelt som del av et thymom. Dette gjelder særlig ved cytologiske prøver eller små biopsier, og det bør derfor sendes så store biopsier som mulig for diagnostikk.

Behandling

Man følger induksjonsregimet for akutte lymfoblastiske leukemier (NOPHO 2008 protokollen, med tilpasninger også brukt for eldre pasienter over 45 år, eventuelt modifisert Hammersmith 82). I stedet for vedlikeholdsbehandling med hovedsakelig perorale cytostatika gjennom 1,5–3,5 år, bør/kan pasientene tilbys konsolidering med HMAS i første remisjon. Deretter gis konsoliderende stråleterapi, især ved bulky sykdom i mediastinum primært. Denne behandlingen gir en residivfri 3 års overlevelse på 50–80 % (Sweetenham et al., 2001). Pasienter under 35 år har en meget god prognose i en norsk retrospektiv undersøkelse (Bersvendsen et al., 2014). En ulempe ved denne behandlingen er den økede risiko for infertilitet. Ved residiv hos pasienter som har gjennomgått HMAS i første remisjon er prognosen meget alvorlig, men yngre pasienter som responderer på 2. linjebehandling bør vurderes for og henvises til allogen stamcelletransplantasjon. Tiden fra avsluttet primærbehandling til residiv er viktig for prognosen.

Anbefalinger:
Risikostratifisert behandling etter NOPHO protokoll eller modifisert Hammersmith-82 regime. Konsolidering med HMAS.
Evidensnivå B

Supplerende stråleterapi mot opprinnelig mediastinaltumor: 2 GY x 12–15.
Evidensnivå B

Modne T/NK-celle lymfomer

Gruppen er heterogen. Morfologien varierer betydelig mellom de ulike undergrupper. Monoklonal rearrangering av T-cellereseptor α/β og γ/δ kan være til hjelp der det er vanskelig å stille en sikker malignitetsdiagnose. De fleste T-celle lymfomer er CD4+/CD8- unntatt ved subkutant pannikulitt-lignende T-celle lymfom (CD4-/CD8+), enteropati-type T-celle lymfomer (CD4-/ CD8+) og hepatosplenisk γ/δ T-celle lymfom (CD4-/CD8-). Totalt utgjør gruppen ca. 10 % av NHL hvorav perifert T-celle lymfom er den største undergruppen (ca. 4 %). Med unntak av primært kutant anaplastisk storcellet lymfom, anaplastisk storcellet alk+ T-celle lymfom og mycosis fungoides er prognosen ved modne T-celle lymfomer dårligere enn for storcellete B-celle lymfomer. 5-års overlevelse varierer mellom 10 og 50 %. Den dårlige prognosen skyldes dels at en større andel pasienter har erkjente dårlige prognostiske faktorer (høy IPI score), og dels at T-cellefenotype i seg selv indikerer en dårligere prognose (Evens, Querfeld, & Rosen, 2006; Pfreundschuh, 2005). Enkelte undergrupper har en spesielt dårlig prognose (ekstranodalt NK/T nasal type T-cellelymfom, hepatosplenisk T-celle lymfom, enteropati-type T-celle lymfomer). Pasienter med T-cellelymfomer bør i hovedsak henvises regionsykehus.

Indolente T/NK-cellelymfomer

Primært kutane T-cellelymfomer

Primært kutane non-Hodgkin lymfomer kan være både av T-celleopprinnelse (75 %) og B-celleopprinnelse (25 %). Det er mange histologiske undergrupper. WHO-EORTC har nylig publisert en forent klassifikasjon av disse entitetene (R. Willemze et al., 2005). Her omtales kun de to hyppigste primære kutane T-cellelymfomene.

Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom og lymfomatoid papulose

Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom er oftest lokalisert til én lesjon og har utmerket prognose med lokal kirurgisk behandling og/eller lokal strålebehandling uten noen form for systemisk behandling. Kun mer disseminerte former skal ha cytostatikabehandling (CHOP) (R. Willemze & Meijer, 2003).

Det kan være vanskelig å skille disse lymfomene fra lymfomatoid papulose, som ofte har en anaplastisk histologi, men som klinisk har et benignt forløp med spontane remisjoner og ikke skal behandles. God dialog mellom patolog og kliniker er viktig!

Anbefalinger:
Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom lokalisert sykdom: Kirurgi evt etterfulgt av stråleterapi lokalt. Systembehandling ved disseminert sykdom.
Evidensnivå B

Lymfomatoid papulomatose observeres ubehandlet.
Evidensnivå B

Mycosis fungoides/Sézary syndrom

Morfologisk foreligger små til middelstore lymfoide celler i hud med uregelmessige kjerner (cerebriforme). De lymfoide celler viser epidermotropisme med små ansamlinger av tumorceller i epidermis (Pautrier abscesser). De ulike kliniske presentasjonsformer gir karakteristiske histologiske forandringer. Den histologiske diagnose er vanskelig og kliniske opplysninger ofte nødvendig. Det er viktig å merke seg at det enkelte ganger er nødvendig med multiple biopsier før man finner de typiske diagnostiske forandringene. Klinikeren kan her være til stor hjelp for patologen ved å ta biopsi fra det mest affiserte området, og således innskrenke behovet for multiple biopsier. Rearrangering av T-cellereceptor γ/δ kan være til hjelp. Hyppigst er tumorcellene CD4-positive. Lidelsen er sjelden, mindre enn 1 % av alle NHL, dvs. ca. 10–15 nye tilfeller per år i Norge. Økt forekomst av mycosis fungoides sees hos pasienter med HL. Sykdomsdebuten er ofte snikende. Det kan ta flere år fra de første manifestasjoner opptrer til en sikker diagnose er stilt. Hudforandringene kan ha preg av papler eller plaques som utvikler seg til tumores eller generell erytrodermi. Forandringene kan holdes under kontroll i flere år med lokalbehandling, men regelen er progresjon til generalisert sykdom med tiden (år). De viktigste prognostike funn er grad av hudaffeksjon, forhøyet LDH og tykkelse på kutane infiltrater vurdert histologisk.

Lymfomet benevnes Sézary syndrom når det opptrer atypiske T-celler også i andre organer enn hud (lymfeknuter, benmarg, blod) og når det er diffus hudaffeksjon (erytrodermi). TNM klassifikasjonen benyttes ofte for stadieinndeling av denne lymfomtypen.

En optimal behandling gjennom hele sykdomsforløpet krever et godt samarbeid mellom dermatolog og onkolog. Et slikt samarbeid bør være formalisert ved alle universitetsykehus, evt. kan man tenke seg et flerregionalt samarbeid for denne sjeldne sykdomsgruppen. Tidlig sykdom behandles med lokale terapiformer, oftest ved hudlege. Systemisk behandling velges for pasienter med refraktær sykdom og pasienter som debuterer med ekstrakutan sykdom, og utføres av onkolog (unntatt behandling med retinoider og ofte også interferon). Også lokal strålebehandling gis i regi av onkolog.

Behandlingsmål generelt: sykdomskontroll, senere livsforlengende palliasjon.

Den mest utbredte behandling er lysbehandling med peroralt inntak av psoralener og UVA lys (PUVA behandling). Pasientene kan dra nytte av fotoforese (ekstra­korporeal PUVA). Behandlingen gis ved Rikshospitalet og i regi av hudavdelingen ved St. Olavs hospital. Behandlingen kan kombineres med interferon-α2a eller et A-vitaminderivat (beksaroten). Pensling med sennepsgass (mustin) gir komplette remisjoner og forlenget sykdomsfritt intervall, men av yrkeshygieniske årsaker er denne behandlingen ikke i bruk i Norge i dag. En lokal applikajson av klormetin (også kjent som mekloretamin, LEdaga^®) i form av en gel har markedsføringstillatelse i Norge og er nå under vurdering hos Belutningsforum. Ved fortsatt begrenset sykdomsutbredelse men dypere lesjoner, og ved manglende effekt av PUVA, kan lokalbehandling med høyvolt strålebehandling være et godt alternativ. Ved utbredte hudlesjoner kan helhud elektronbestråling gi langvarige remisjoner. Denne behandling utføres i Norge kun ved Det Norske Radiumhospital. Interferon-α2a anses som førstevalg når systemisk behandling er indisert med responsrater på litt over 50 %. Bexarotene er et retinoid som også er registrert på denne indikasjonen og som evt. kan brukes i kombinasjon med interferon-α2a eller som nevnt ekstrakorporeal fotoferese.

Forøvrig benyttes kjemoterapi (klorambucil, metotreksat og gemcitabin monoterapi, kombinasjonskjemoterapi). EORTC har publisert terapianbefalinger for mycosis fungoides/Sezary syndrom (Trautinger et al., 2006). Histon deacetylase-hemmeren vorinostat har ikke lenger markedsføringstillatelse for bruk ved mycosis fungoides, og både pris og bivirkninger som kvalme og fatigue begrenser bruken.

Fase II studier med det monoklonale antistoffet alemtuzumab mot pan-T-celleantigenet CD52 (MabCampath^®) har vist lovende effekter og kan vurderes brukt etter søknad til farmasøytisk firma (preparatet er avregistrert, sykehusapotek kan gi retningslinjer med skjema). MabCampath gir lymfopeni og fare for opportunistiske infeksjoner, spesielt CMV reaktivering. Denne behandling skal gis på spesialavdeling med erfaring med denne type terapi (Dearden, 2006). Gode resultater har vært vist i fase II og fase III studier (Duvic et al., 2015; Kim et al., 2015; Prince et al., 2017) med brentuximab vedotin ved residiv av CD30 positive kutane T‑cellelymfomer, men behandlingen er ikke anbefalt brukt over det offentlige helsevesen av beslutningsforum. Utvalgte tilfeller med svært alvorlig sykdomsforløp kan vurderes for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering ved Oslo universitetssykehus. Brentuximab vedotin kan være godt egnet som bro til transplantasjon (Mehra et al., 2015). Denne behandlingen har vist lovende resultater i små studier og kan være kurativ. Et monoklonalt antistoff mot CCR4 (mogamulizomab (Poteligio^®)) har godkjent indikasjon på mycosis fungoides og Sezary syndrom på grunnlag av en større fase III studie og er til vurdering i «Nye metoder».  

Anbefalinger:
Tidlig MF sykdom behandles med steroidsalver, PUVA, stråleterapi eller annen lokal behandling. Utbredt sykdom MF kan gjennomgå helhud elektronbestråling. Klormetin som gel er til vurdering i «Nye metoder». Ved mer alvorlige tilfeller anbefales systemisk behandling, som interferon α2a, bexaroten, klorambucil, metotreksat, gemcitabin, kombinasjonskjemoterapi, vorinostat, alemtuzumab (anti-CD52 antistoff). Ved Sezary syndrom kan man forsøke fotoferese eller systemterapi som angitt over. Brentuximab vedotin har god effekt, men er ikke anbefalt av «Nye metoder», likeledes er det monoklonale anti CCR4 antistoff vist effektivt og er til vurdering. Allogen stamcelletransplantasjon hos selekterte pasienter.
Evidensnivå B

Aggressive T/NK-celle lymfomer

Intensiv cytostatikabehandling anses som særlig viktig for denne gruppen da prognosen sett under ett er dårligere enn for aggressive B-celle lymfomer. Behandlingsmålet er kurativt. CHOP-basert kjemoterapi bør foretrekkes. Man anbefaler at pasienter < 65 år i stadium II-IV gis CHOP-14 6–8 kurer, avhengig av remisjonens kvalitet etter tre kurer. CHOEP-14 kan vurderes hos yngre pasienter med avansert sykdom. Pasienter som oppnår remisjon anbefales HMAS i første remisjon etter gode resultater vist i en nordisk fase II studie (d'Amore et al., 2012). Pasienter under 65 år med residiv etter HMAS bør vurderes henvist for allogen stamcelle transplantasjon med redusert kondisjonering. Pasienter > 65 år stadium II-IV behandles med CHOP-14 der LDH er forhøyet, for øvrig CHOP-21. Ved lokalisert sykdom følges de samme prinsipper som ved aggressive B-celle lymfomer, dvs 3–6 kurer etterfulgt av stråleterapi mot «involved site» med fraksjonering 2 Gy x 20.

Enteropati-type T-celle lymfom

Denne entiteten opptrer oftest på bakgrunn av cøliaki, som regel i voksen alder. I den siste versjonen av WHO klassifikasjonen blir betegnelsen monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle lymfom (MEILT) introdusert dersom det ikke foreligger cøliaki.  Diagnosen stilles ikke sjelden ved eksplorativ laparatomi på grunnlag av subileus eller tarmperforasjon. Lesjonene starter intraepitelialt. Prognosen er dårligere enn for øvrige T-cellelymfomer.

Behandling: Se over. Lesjonene er ofte multifokale i jejenum og/eller ileum. Kirurgi er derfor ikke tilstrekkelig som eneste behandling. Vær spesielt oppmerksom på fare for tynntarmsperforasjon etter oppstart av kjemoterapi (Delabie et al., 2011).

Anbefalinger:
Pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14, 6 kurer etterfulgt av HMAS.

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå C

Hepatosplenisk T-celle lymfom

Dette er en systemisk, ekstranodal neoplasi som affiserer lever, milt og benmarg og som består av cytotoksiske T-celler (CD3+, CD4-, CD8-, TIA-1+, TCR γδ+). Isokromosom 7q er et karakteristisk cytogenetisk funn som kan hjelpe diagnostisk. Forløpet er aggressivt, remisjonene oftest kortvarige.

Svært sjelden entitet  og derfor ingen konsensus om valg av induksjonsregime men utenfor protokoll velger noen  induksjonsregimer som IKE eller DHAP til CR før konsolidering med HMAS eller allogen BMT hvis mulig(Voss et al., 2013).

Anbefaling:
Pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå C

Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AILT)

Dette lymfomet er oftest utbredt på diagnosetidspunkt med affeksjon av lymfeknuter, lever, milt og benmarg. Paraneoplastiske symptomer fra hud og allmennsymptomer er vanlig, likeså symptomer på immundefekter. Prognosen er alvorlig med median overlevelse mindre enn 3 år.

Anbefaling:
Pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå B

Perifer T-celle lymfom, UNS

Dette er en histologisk heterogen gruppe. Klinisk presenterer den seg oftest med nodal sykdom, men affeksjon av milt, lever og benmarg med et leukemisk blodbilde er relativt hyppig. Sykdommen er aggressiv.

Anbefaling:
Pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14 6 kurer etterfulgt av HMAS.

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå B

Anaplastisk storcellet T/NK-celle lymfom

Entiteten er som regel av T-cellefenotype, men forekommer også uten påviselig B- eller T-celle linjetilhørighet (0-celler). Ved histologisk undersøkelse er cellene vanligvis store med rikelig cytoplasma og uregelmessige kjerner. De uttrykker antigenet CD30. De fleste lymfomer er positive for ALK proteinet, spesielt hos menn under 40 år. Klinisk presenterer sykdommen seg ofte i stadium III eller IV med B-symptomer (Stein et al., 2000).

ALK-positive lymfomer har god prognose med CHOP-analoge cytostatikaregimer alene. Unntaket er pasienter med alder > 40 år og/eller IPI score ≥ 3 (A. J. Moskowitz, Lunning, & Horwitz, 2014). ALK-negative lymfomer har prognose som øvrige modne T-celle lymfomer og behandles som disse.

Brentuximab vedotin har vist effekt i CD30 posiive anaplastisk storcellet T-celle lymfom sammen med cycolofosfamid, doxorubicin og prednisolon (CHOP kurer der brentuximab erstatter vincristin)(Horwitz et al., 2019). Regiment er godkjentav Beslutningsforum i april 2021 og anbefales brukt i 1. linje og ved residiv om mulig.

Anbefaling:
ALK+ lymfomer behandles med CHOP-baserte regimer.

ALK+ lymfomer < 65 år med negative prognostiske faktorer som anført over behandles med CHO(E)P-14 etterfulgt av HMAS.
Evidensnivå B

ALK-lymfomer hos pasienter < 65 år behandles med CHO(E)P-14 etterfulgt av HMAS.
Evidensnivå C

Eldre pasienter behandles med CHOP-14/21.
Evidensnivå B

Ekstranodal NK/T cellelymfom, nasal type

Denne sjeldne varianten opptrer i nese / bihuler og har et aggressivt forløp og tradisjonelt svært dårlig prognose. En studie tyder imidlertid på at SMILE-regimet, evt. et mindre toksisk regime (GDP, også med asparaginase) gir bedre resultater (Kwong et al., 2012), og at lokal strålebehandling bør gis på et tidlig tidspunkt i behandlingsforløpet.
Evidensnivå C

Residivbehandling

Kurativt behandlingsmål
Yngre pasienter bør vurderes for allogen stamcelletransplantasjon ved oppnådd remisjon. Pasienter under 65 år med Alk+ storcellet anaplastisk lymfom vurderes for HMAS ved oppnådd remisjon på 2. linjeregime (IME).

Ved CD30 positive lymfomer (storcellete anaplastiske) viser brentuximab vedotin gode resultater (Garnock-Jones, 2013; Pro et al., 2012) og er et alternativ som en bro til HMAS (alk+ lymfomer) og anbefales der en planlegger allogen stamcelletransplantasjon.

For øvrige pasienter vil det realistiske behandlingsmålet være livsforlengende palliasjon. Alternative regimer er ENAP, IME, trofosfamid. Brentuximab vedotin kan være et godt alternativ ved kjemoressistent sykdom.

Beslutningsforum har godkjent at Brentuksimab vedotin (Adcetris^®) kan innføres til behandling av pasienter med tilbakefall av CD30 positiv storcellet anaplastisk non-Hodgkin lymfom.

Anbefaling:
Allogen stamcelletransplantasjon til yngre pasienter.
Evidensnivå B

ALK+ lymfomer under 65 år behandles med IME etterfulgt av HMAS.
Evidensnivå B

Brentuximab vedotin 4–6 kurer ved CD30+ storcellet anaplastisk T celle lymfom med tilbakefall.
Evidensnivå B

Ved palliative behandlingsmål: se over.