Neoadjuvant kjemoterapi
Nytten av neoadjuvant (preoperativ) kjemoterapi er ikke helt avklart. I FOXTROT-studien ble pasienter med tykktarmskreft i klinisk stadium T4 eller høy-risiko T3 randomisert til 6 uker neoadjuvant FOLFOX eller direkte kirurgi. Adjuvant kjemoterapi ble gitt i begge behandlingsarmer og 98 % ble operert. Neoadjuvant kjemoterapi medførte T- og N- downstaging og signfikant lavere risiko for tilbakefall innen 2 år (16,9 % versus 21,5 %), men ikke signifikant bedre total overlevelse (Morton et al., 2023).
OPTICAL-studien randomiserte til 3 md. neoadjuvant oksaliplatin-basert kjemoterapi eller direkte kirurgi. Neoadjuvant behandling viste en tendens til bedre 3 års sykdomsfri overlevelse (82,1 % versus 77,5 %) og signifikant bedre total overlevelse (95,1 % versus 89,6 %) sammenlignet med direkte kirurgi (Hu et al., 2024). I begge studier var nytten av neoadjuvant kjemoterapi begrenset til pMMR/MSS svulster. Man så tydeligst effekt ved radiologisk stadium T4 og/eller N2.
En ulempe med neoadjuvant kjemoterapi er at behandlingsindikasjon baseres på radiologisk staging med tilhørende usikkerhet, spesielt relatert til N-staging (Dehal et al., 2017; Shkurti et al., 2023). I OPTICAL og FOXTROT hadde 25–30 % av pasientene i kontrollarmene ikke indikasjon for adjuvant kjemoterapi basert på patologisk staging etter kirurgi. Dette medfører en risiko for overbehandling ved å gi neoadjuvant kjemoterapi.
Neoadjuvant kjemoterapi anbefales derfor ikke rutinemessig, men kan vurderes ved klinisk T4 og/eller N+ pMMR/MSS tykktarmskreft, spesielt dersom det foreligger usikkerhet angående resektabilitet. Det anbefales oksaliplatin-basert regime med responsevaluering etter 6-8 ukers behandling. Ved respons eller stabil sykdom og akseptabel toleranse kan man kontinuere til totalt 3 md. neoadjuvant behandling.
Neoadjuvant immunterapi
NICHE-2 e var en en-armet fase-2-studie som inkluderte 115 pasienter med T3-4 og/eller N+ dMMR ikke-metastastisk tykktarmskreft. Pasientene fikk en kur nivolumab/ipilimumab etterfulgt av en kur nivolumab etter 14 dager, deretter kirurgi innen 6 uker fra behandlingsstart. Behandlingen var godt tolerert og 98 % ble operert. Patologisk respons ble observert i 98 %, inkludert 68 % med patologisk komplett respons (Chalabi et al., 2024b). Etter median tre års oppfølgingstid hadde ingen hatt tilbakefall av kreftsykdommen. Kun tre pasienter mottok adjuvant kjemoterapi, noe som kan indikere at dette er lite hensiktsmessig etter neoadjuvant immunterapi, selv ved residualsykdom i operasjonsresektatet (Chalabi et al., 2024a).
Neoadjuvant nivolumab/ipilimumab er godkjent ved lokalt avansert kreft i tykktarm hos pasienter hvor tumorvev er positiv for dMMR eller MSI. Slik behandling anbefales til pasienter med T4b eller annet som medfører usikkerhet vedrørende resektabilitet. I situasjoner hvor det foreligger direkte resektabel T3-4 og/eller N+ vil hensikten med neoadjuvant immunterapi være å redusere risiko for tilbakefall. En sammenligning av pasienter med T3-4 og/eller N+ dMMR tykktarmskreft fra NICHE-2 og FOXTROT-studien (hvor man fikk perioperativ eller adjuvant oxaliplatin-holdig kjemoterapi) viste en bedring av tre års sykdomsfri overlevelse fra 70 % (T4) og 84 % (T3) til 100 % ved å gi neoadjuvant immunterapi (Seligmann et al., 2025). Dette tyder på klinisk relevant nytte av slik behandling også ved direkte resektabel T3-4 og/eller N+.
Neoadjuvant pembrolizumab monoterapi har vist seg å gi tilsvarende patologisk komplett responsrate som i NICHE-studien (Ludford et al., 2023). I IMHOTEP-studien observerte man patologisk komplett respons hos 47 % og 68 % etter henholdsvis 6 og 12 ukers behandling med pembroluzimab. Det er foreløpig ikke publisert oppfølgingsdata fra denne studien (Fouchardiere et al., 2024). Slik behandling er ikke godkjent i Norge.
Neoadjuvant kjemoterapi har i FOXTROT-studien vist seg å være lite effektivt ved dMMR-svulster og anses ikke være et godt alternativ. ATOMIC-studien viste signifikant bedring av tre års sykdomsfri overlevelse (76,6 % versus 86,4 %) ved å legge til atezolizumab til 6 md. FOLFOX i adjuvant setting for stadium III dMMR tykktarmskreft (Sinicrope et al., 2025). Denne behandlingen er ikke godkjent i Norge (Morton et al., 2023).
Anbefalinger for neoadjuvant behandling
- dMMR/MSI: Neoadjuvant immunterapi med nivolumab/ipilimumab etterfulgt av en kur nivolumab anbefales ved klinisk T3-4 og/eller N+
- pMMR/MSS: Neoadjuvant oksaliplatin-holdig kjemoterapi i inntil 3 md kan vurderes ved klinisk T4 og/eller N+