11.2. Primært ikke-resektabel endetarmskreft

Lokalt avansert svulst forekommer hos ca 10–15 % av pasientene med endetarmskreft. Det vil si at svulsten vokser inn i omgivende organer (T4b) eller helt inn til den mesorektale fascien eller mot bekkenveggen (Bjerkeset, Morild, Mork, & Soreide, 1987). Siktemålet for preoperativ kjemoradioterapi er å skrumpe svulsten, og dermed øke sjansen for radikal kirurgi eller å begrense omfanget av det kirurgiske inngrepet, og redusere risiko for lokoregionalt tilbakefall. I tillegg ønsker en å sterilisere drenasjeområdet fra tumor og organer/strukturer med innvekst for å redusere faren for residiv og metastaser dersom det er mistanke om lokalt ikke-resektabel sykdom med affeksjon av CRM og innvekst i nærliggende organer som blære, prostata, vesiculae seminales, uterus, nerverøtter/ n. ischiadicus (T4b) eller mistenkte tumorsatellitter og/eller lymfeknutemetas­taser på laterale bekkenvegg. Det er viktig at pasienten vurderes på et MDT med erfaring fra denne pasientgruppen, og at inntegning av målvolum tar hensyn til utbredelsen av tumor. Pasienten bør opereres ved sentra med erfaring i kirurgi utenfor TME-planet («Beyond TME») og multiviscerale reseksjoner. Ved innvekst i vagina (behov for vaginal reseksjon) eller maligne lymfeknuter på laterale bekkenvegg som ikke er synlig etter strålebehandling kan operasjon ved sentra uten slik spesialkompetanse vurderes. Standardbehandling har vært preoperativ strålebehandling mot primærsvulst og lymfeknuterregioner med dose til tumor opp til 50–50,4 Gy sammen med 5FU eller kapecitabin (kjemoradioterapi). Studier har vist resektabilitet på opp til 80 %, komplett patologisk respons hos ca. 9–20 % (Mariathasan et al., 2018), og blant de opererte, langtidsoverlevelse på 50–65 % (Frykholm, Pahlman, & Glimelius, 2001; Gerard et al., 2006; Rominger, Gunderson, Gelber, & Conner, 1985).

5 Gy x 5 med påfølgende kjemoterapi vs. kjemoradioterapi

I RAPIDO-studien publisert i Lancet Oncology i januar 2021 (Bahadoer et al., 2021), ble pasienter med lokalt avanserte svulster (T4a/b, N2, MRF+, EMVI+, eller maligne lymfeknuter på bekkenveggen) randomisert til enten standard preoperativ kjemoradioterapi og evt. adjuvant kjemoterapi, eller en eksperimentell arm der pasientene først fikk kort strålebehandling med 5 Gy x 5, deretter kjemoterapi med 6 CAPOX eller 9 FOLFOX kurer før kirurgi. 920 pasienter ble randomisert, og resultatene viser signifikant redusert sykdomsrelatert behandlingssvikt (disease related treatment failure) på 23.7 % vs. 30.4 % (HR 0,75, 95 % CI 0,60–0,95) i den eksperimentelle armen. Dette var det primære endepunkt i studien.

Det var færre metastaser i den eksperimentelle armen (20,0 % vs. 26,9 % etter 3 år), og ingen sikker forskjell i forekomst av lokoregionalt recidiv (8,3 % vs. 6,0 %) eller total overlevelse (89 % i begge grupper etter 3 år) mellom de to armene. Registrering av toksisitet og livskvalitet viste at behandlingen ble gjennomgående godt tolerert, og det var ingen tydelig forskjell i de to behandlingsgruppene.

I RAPIDO studien ble kun 8 % av inkluderte pasienter (69/826) operert med kirurgi av andre organer. Det er gjort analyser for subgrupper, inkludert cT4, som alle er i favør av eksperi­men­tell gruppe med tanke på «disease-related treatment failure», men ikke egne analyser for pasienter med T4b mhp lokalt residiv eller overlevelse. Det foreligger derfor ikke tilstrekkelig dokumentasjon for å innføre RAPIDO regimet som standard for de mest avanserte T4b svulstene.

En polsk studie, som sammenliknet CRT med 50 Gy vs. kort strålebehandling 5 Gy x 5 og 3 FOLFOX, fant ingen forskjell i lokal kontroll eller sykdomsfri overlevelse (Bujko et al., 2016; Ciseł et al., 2019).

Total neoadjuvant terapi

Total neoadjuvant terapi (TNT) med kjemoterapi før og/eller etter strålebehandling preoperativt har i de senere år vært undersøkt i en rekke retrospektive studier, prospektive observasjonsstudier, fase II studier, og i to meta-analyser. Fra større randomiserte studier foreligger, i tillegg til RAPIDO, publiserte resultater fra den franske PRODIGE 23-studien (Conroy et al., 2021). Den viser bedre 3 år DFS (75 % vs 69 %) med FOLFIRINOX før CRT sammenlignet med CRT hos pasienter med cT3 eller cT4M0 cancer. Begge grupper fikk adjuvant kjemoterapi i hhv 3 mnd og 6 mnd med FOLFOX. Bortsett fra RAPIDO-studien har strålebehandlingen i disse studiene bestått av CRT. Inklusjonkriterier har vært lokalt avanserte svulster definert som T4, T3 med kort avstand til MRF, mrEMVI+, og mrN2. Ulike kombinasjoner av kjemoterapi både før og etter strålebehandling har vært forsøkt. Intensjonen har vært å spare organer, oppnå down­staging for de mest lokalavanserte svulstene før kirurgi, og å forhindre fjernmetastaser. Alle studiene rapporterer andel pasienter med komplett respons; opp mot 30 % ved TNT og rundt 15 % ved CRT alene. Enkelte studier rapporterer også sykdomsfri- og total overlevelse, men her er forskjellene enten mindre eller ikke til stede. Økt bruk av kjemoterapi kan medføre mere toksisitet, men resulterer ikke i flere sphinkterbevarende inngrep (W. Ceelen, Fierens, Van Nieuwenhove, & Pattyn, 2009; Chau et al., 2006; Hofheinz et al., 2006).

Pasienter med lokalt avansert rektumcancer (LARC) har økt risiko for fjernmetastaser, totalt 43 % i et materiale fra Radiumhospitalet, med total 5-års overlevelse 32 %, mot 89 % hos de som ikke utvikler metastaser (Mariathasan, Boye, Dueland, Flatmark, & Larsen, 2021).

Det forventes at TNT vil kunne gi både øket radikalitet, redusert behov for organreseksjoner, og redusert forekomst av fjernmetastaser, men per i dag er ikke TNT med CRT tilstrekkelig dokumentert, og kan derfor ikke innføres som standard behandling, men vurderes for enkeltpasienter med lokalt avansert rektumcancer.