Kjemoterapi
5-fluorouracil (5-FU)/folinat kombinert med oksaliplatin eller irinotekan er behandlingsalternativ i førstelinje hos de fleste pasienter (Van Cutsem et al., 2016). Kombinasjonsregimene gir lengre progresjonsfri levetid og nær doblet responsrate sammenlignet med 5-FU/folinat alene (de Gramont et al., 2000; Douillard et al., 2000). Internasjonalt brukes som oftest infusjonsregimene FOLFOX og FOLFIRI, der 5-FU gis som kontinuerlig infusjon over 48 timer. I Norge har de enkelt administrerbare bolusregimene FLOX eller FLIRI vært mye brukt (Glimelius et al., 2002; Glimelius et al., 2008; Sorbye et al., 2004). Effekten på overlevelse er sammenlignbar mellom bolus vs. infusjonsregimene, men sistnevnte gir høyere responsrate (Glimelius et al., 2008; Tournigand et al., 2004a). 5-FU kan erstattes av peroral kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin (CAPOX), som er likestilt med FOLFOX (Cassidy et al., 2008).
Vanligvis gis kombinasjonsregime i førstelinje, men totaloverlevelsen ser ikke ut til å være nevneverdig dårligere om en starter med 5-FU monoterapi for så å legge til oksaliplatin eller irinotekan ved progresjon framfor å starte med kombinasjonsregimer (Ducreux et al., 2011; Gramont Lesparre et al., 2009; Koopman et al., 2007; Seymour et al., 2007). En slik sekvensiell behandling kan være et alternativ når responsraten ikke er avgjørende eller når man er usikker på toleransen for kjemoterapi.
Eldre er ofte ikke inkludert i kliniske studier og det finnes derfor lite evidens for behandling av denne pasientgruppen. De har ofte mer komorbiditet og redusert organfunksjon hvilket gir økt risiko for bivirkninger og funksjonstap av palliativ kjemoterapi. Selekterte eldre pasienter inkludert i studier med god allmenntilstand (ECOG 0–1) og uten vesentlig komorbiditet synes å tåle kjemoterapi godt (Audisio et al., 2012; Leo et al., 2013; Venderbosch et al., 2012). Overlevelsesgevinsten av palliativ kjemoterapi ser imidlertid ut til å være noe mindre hos eldre pasienter i uselekterte populasjoner (Sorbye et al., 2013; Sorbye et al., 2009), og med mer uttalte bivirkninger. Hos skrøpelige eldre velges ofte kun 5-FU/kapecitabin ev. i kombinasjon med bevacizumab (Aparicio et al., 2018; Cunningham et al., 2013).
I en randomisert nordisk studie med eldre pasienter som ikke var kandidat for standard kjemoterapi, ga doseredusert kombinasjonsbehandling (SOX; S-1 og oksaliplatin) både økt progresjonsfri overlevelse og mindre bivirkninger sammenlignet med fulldose monoterapi (S-1). Dette kan tyde på at man bør vurdere doseredusert kombinasjonskjemoterapi framfor monoterapi hos denne pasientgruppen (Winther et al., 2017). Tillegg av irinotekan til 5-FU hos eldre pasienter har ikke vist økt overlevelse. EGFR-hemmer alene til skrøpelige eldre pasienter gir akseptabel progresjonsfri overlevelse og bivirkningsprofil (Pietrantonio et al., 2015a; Sastre et al., 2015), men randomiserte studier mangler.
S-1 kan være et alternativ når det ikke er mulig å begynne med eller fortsette med 5-FU grunnet hjertetoksisitet, kjent kardiell komorbiditet eller hånd-fot syndrom. S-1 kan kombineres med oksaliplatin eller irinotekan (Derksen et al., 2022; Winther et al., 2019). Omlag 3–4 % av pasienter som får 5-FU/kapecitabin må stoppe behandlingen pga. hjertetoksitet, og opptil 10–17% pga. hånd-fot syndrom. En større retrospektiv studie viste at pasienter med hjertetoksisitet på 5-FU/kapecitabin kunne fortsette behandlingen ved å bytte over til S-1-basert behandling (Osterlund et al., 2022). Teysuno er innført av Nye metoder med følgende indikasjon : Teysuno innføres som monoterapi eller i kombinasjon med oksaliplatin eller irinotekan til behandling av metastatisk kolorektal kreft når det ikke er mulig å fortsette behandling med et annet fluoropyrimidin pga. hånd-fotsyndrom eller kardiovaskulær toksisitet som ble utviklet i adjuvant eller metastatisk setting.
5-FU-bolus i kjemoterapi-kurer
Flere kjemoterapi-kurer som gis til pasienter med mCRC inneholder fluorouracil både som bolus og infusjon. En stor amerikansk retrospektiv studie (Peng et al., 2024) viste ingen konsekvenser for OS ved å fjerne bolus fluorouracil i FOLFOX-, FOLFIRI-, FOLFOXIRI-regimer hos 11,000 pasienter med kolorektal, pankreas eller gastroøsofageal kreft som mottok palliativ kjemoterapi. I tillegg hadde pasientene færre bivirkninger.
Basert på disse resultater kan en vurdere å fjerne fluorouracil-bolus hos pasienter i palliativ setting ved toksisitet.
Bevacizumab
Flere studier har vist at angiogenesehemmeren bevacizumab gir en tilleggseffekt til andre kjemoterapiregimer (Fuchs et al., 2007; Hurwitz et al., 2004; Kabbinavar et al., 2005; Saltz et al., 2008). Det finnes ingen spesifikk markør som kan predikere effekt. Bevacizumab alene har ikke vist tilstrekkelig effekt. Når trifluridin/tipiracil gis bør det kombineres med bevacizumab.
EGFR-hemmer
Cetuksimab og panitumumab er antistoff som bindes til EGF-reseptoren. Behandling med EGFR-hemmer har ikke vist effekt hos pasienter med RAS-mutasjoner (KRAS exon 2–4 og NRAS exon 2–4) (Amado et al., 2008; Douillard et al., 2013; Lievre et al., 2008; Vale et al., 2012; Van Cutsem et al., 2007) eller BRAF-mutasjon i tumor (Cohen et al., 2021; Pietrantonio et al., 2015b). Førstelinjebehandling med EGFR-hemmer hos pasienter med RAS-villtype tumor har vist 10–20 % økning i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene, og vist økt sykdomsfri og total overlevelse (Bokemeyer et al., 2011; Douillard et al., 2013; Douillard et al., 2010; Maughan et al., 2011; Tveit et al., 2012; Van Cutsem et al., 2009). Behandling med EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotekanbasert kjemoterapi har vist økt overlevelse, men når EGFR-hemmer kombineres med en oksaliplatinkombinasjon ser 5-FU regimet ut til å påvirke effekten. EGFR-hemmer i kombinasjon med infusjonsregimet FOLFOX har vist overlevelsesgevinst, men ikke i kombinasjon med bolus 5-FU (Tveit et al., 2012) eller kapecitabin (Ku et al., 2012; Maughan et al., 2011). Dokumentasjonen er best for bruk av cetuksimab i kombinasjon med et irinotekanholdig infusjonsregime (FOLFIRI), og for panitumumab i kombinasjon med et oksaliplatinholdig infusjonsregime (FOLFOX). For pasienter som ikke er egnet for infusjonsregimet FOLFIRI kan FLIRI med en EGFR-hemmer være en mulighet selv om studiedata mangler.
BRAF-hemmer ved BRAFV600E-mutasjon
Dagens anbefalte førstelinjebehandling for pasienter med BRAFV600 mutert metastatisk kolorektalkreft (mCRC) er FOLFOX/FOLFIRI +/-bevacizumab. Standard andrelinjebehandling er kombinasjon av BRAF-hemmeren enkorafenib og EGFR-hemmeren cetuksimab (Kopetz et al., 2019).
BREAKWATER-studien (Elez et al., 2025) randomiserte 637 pasienter med BRAFV600E mutert MSS mCRC i første linje til tre grupper: enkorafenib+cetuksimab (EC) versus EC+mFOLFOX6 versus standard behandling (mFOLFOX/CAPOX/FOLFOXIRI+/- bevacizumab).
Studien viser signifikant bedre progresjonsfri overlevelse i EC+mFOLFOX6 armen sammenlignet med standard behandling (median 12.8 vs. 7.1 md., HR 0.53; 95% CI, 0.41-0.68; P<0.001).
Det var også bedre totaloverlevelse med EC+mFOLFOX6 (median 30.3 vs. 15.1 md.; HR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.63; P<0.001). Responsraten var høyere sammenlignet med standardbehandling (65.7% vs. 37.4%). EC+mFOLFOX6 ga også bedre progresjonsfri (12.8 md. vs. 6.8 md.) og totaloverlevelse (30.3 md. vs. 19.5 md.) sammelignet med EC alene.
Det ble observert økt andel grad 3-4-bivirkninger sammenlignet med standardbehandling (81.5% vs. 66.8%), med mer begrenset økning i alvorlige hendelser (46.1% i EC+mFOLFOX6 vs. 38.9%). Bivirkningsprofilene var i tråd med det som allerede er kjent for hvert enkelt medikament.
Behandlingen er foreløpig ikke innført i Norge, men kolorektalgruppen i NGICG (NGICG-CR) har søkt den til nasjonal metodevurdering i Nye metoder (nyemetoder.no) for at behandlingen kan tas i bruk så raskt som mulig.
Immunsjekkpunkthemmere ved MSI/dMMR
Introduksjon av immunsjekkpunkthemmer ved MSI/dMMR har dramatisk endret prognosen for denne undergruppen av mCRC-pasienter. PD-1 hemmeren pembrolizumab i første linje har i en fase 3 studie vist langvarige responser og signifikant økning i progresjonsfri overlevelse sammenlignet med kjemoterapi (16,5 vs. 8,2 md.) (André et al., 2020). Man kunne ikke påvise signifikant økt overlevelse, sannsynligvis grunnet studiens cross-over-design (Diaz et al., 2022). En tredjedel av pasientene hadde progresjon på pembrolizumab ved første evaluering etter seks ukers behandling, men man må være klar over muligheten for pseudoprogresjon hos en andel av pasientene (Colle et al., 2021). Kombinasjonsbehandling med nivolumab og CTLA4-hemmeren ipilimumumab har vist signifikant økt responsrate og progresjonsfri overlevelse sammenlignet med kjemoterapi i førstelinje (Andre et al., 2024) og nivolumab alene gitt i alle linjer (ORR 71 vs. 58%, mPFS 54 vs. 18 md.) (André et al., 2025). Regimet ble innført av Beslutningsforum i 2023 for bruk i førstelinje (nyemetoder.no). Studien inkluderte betydelig yngre pasienter i bedre funksjonsnivå enn det som forventes i norsk klinisk praksis, med en median alder på 62 år og funksjonsklasse ECOG 0-1. Risiko for grad 3-4 immunmedierte bivirkninger er større for kombinasjonen sammenlignet med nvolumab alene (22 % vs. 14 % ).Regimet bør derfor forbeholdes pasienter som man forventer vil tåle immunmedierte bivirkninger bedre, dvs. pasienter uten underliggende alvorlig komorbiditet eller pasienter med risikofaktorer for å utvikle alvorlig immunmedierte bivirkninger.
Det anbefales at pasienter med MSI gis immunsjekkpunkthemmer som 1. linjebehandling uavhengig av BRAF status. Regimet ble innført av Beslutningsforum i 2022.
Varighet og intervall: Pembrolizumab kan gis hver 3. eller 6. uke, men det anbefales at behandlingen initieres hver 3. uke for å observere toleransen. Kombinasjonsbehandling ipilimumab 1mg/kg + nivolumab 240 mg gis hver 3. uke i 12 uker etterfulgt av nivolumab 480 mg hver 4. uke. Anbefalt behandlingsvarighet er i henhold til studieprotokollen til progresjon eller toksisitet inntil 2 år. Nyere retrospektive studier tyder imidlertid på at seponering av behandling innen ett år ikke påvirker overlevelse eller respons negativt (Margalit et al., 2024; Taieb et al., 2025). Dette må imidlertid bekreftes gjennom randomiserte studier. Ved progresjon eller residiv etter fullført behandling, eller etter avslutning av annen årsak enn progresjon eller toksisitet, anbefales reintroduksjon dersom pasienten tidligere har vist god toleranse
Anbefaling – førstelinjebehandling
- Kombinasjonskjemoterapi med 5-FU/kapecitabin og enten irinotekan (FOLFIRI/FLIRI) eller oksaliplatin (FOLFOX/CAPOX/FLOX) anses som likeverdige i førstelinjebehandling (evidensgrad A).
- Tillegg av antistoff
- RAS/BRAF villtype:
- Venstresidig: EGFR-hemmer (evidensgrad A).
- Høyresidig: Bevacizumab (evidensgrad A)
- RAS-mutert: Bevacizumab (evidensgrad B).
- BRAF-mutert: Kombinasjonskjemoterapi +/- bevacizumab (evidensgrad B).
- RAS/BRAF villtype:
- MSI/dMMR: Kombinasjonsbehandling med nivolumab og ipilimumab anbefales fremfor kjemoterapi. For pasienter hvor det er usikkerhet om toleranse for immunmedierte bivirkninger, bør pembrolizumab monoterapi vurderes (evidensgrad A).
- Ved respons/stabil sykdom kan man vurdere behandlingspause av kjemoterapi/antistoff etter 4-6 md., og gjenoppta behandling ved progresjon (evidensgrad B).