14.4. Førstelinjebehandling

5-fluorouracil (5-FU)/kalsiumfolinat (FLv) kombinert med oksaliplatin eller irinotekan er første­linjebehandlingsalternativ hos de fleste pasienter (Van Cutsem et al., 2016). Kombinasjonsregimene gir lengre progresjonsfri levetid og nær doblet responsrate sammenlignet med FLv alene (de Gramont et al., 2000; Douillard et al., 2000). Internasjonalt brukes som oftest infusjonsregimene FOLFOX og FOLFIRI, der 5-FU gis som kontinuerlig infusjon over 48 timer. I Norge har de enkelt administrerbare bolusregimene FLOX eller FLIRI vært mye brukt(Glimelius et al., 2002; Glimelius et al., 2008; Sorbye et al., 2004). Effekten på overlevelse er sammenlignbar mellom bolus vs. infusjonsregimene, men sistnevnte gir høyere responsrate (Glimelius et al., 2008; Tournigand et al., 2004). 5-FU kan erstattes av peroral kapecitabin i kombinasjon med oksaliplatin (CAPOX), som er likestilt med FOLFOX (Cassidy et al., 2008). Monoterapi med 5-FU/kalsiumfolinat eller kapecitabin gis oftest til biologisk eldre pasienter og pasienter som ikke vil forventes å tåle en mer toksisk kombinasjonsbehandling.

Tillegg av antistoff

Bevacizumab

Flere studier har vist at angiogenesehemmeren bevacizumab gir en tilleggseffekt til andre kjemoterapiregimer (Fuchs et al., 2007; Hurwitz et al., 2004; Kabbinavar et al., 2005; Kozloff, Yood, Berlin, Flynn, Kabbinavar, Purdie, Ashby, Dong, Sugrue, Grothey, et al., 2009; Saltz et al., 2008; Van Cutsem, Rivera, et al., 2009). Det er ikke vist nytteverdi av å fortsette med bevacizumab alene som vedlikeholdsbehandling i en kjemoterapipause. Kapecitabin i kombinasjon med bevacizumab ga en signifikant og klinisk meningsfull økt progresjonsfri overlevelse sammen­liknet med kapecitabin alene (9,1 vs. 5,2 mnd) i en populasjon av hovedsakelig eldre pasienter (Cunningham et al., 2013). Det finnes ingen spesifikk markør som kan predikere effekt av bevacizumab.

EGFR-hemmer

Cetuximab og panitumumab er antistoff som bindes til EGF reseptoren. Behandling med EGFR-hemmer har ikke effekt hos pasienter som har RAS-mutasjoner (KRAS exon 2–4 og NRAS exon 2–4) (Amado et al., 2008; Douillard et al., 2013; Lievre et al., 2008; Vale et al., 2012; Van Cutsem et al., 2007). Det er fortsatt noe uavklart om pasienter med BRAF mutasjon i tumor har nytte av behandling med EGFR-hemmer (Vale et al., 2012).

1. linjebehandling med EGFR-hemmer hos pasienter med RAS-villtype tumor har vist 10–20 % økning i responsraten sammenlignet med kjemoterapi alene, og i flere studier er det vist økt sykdomsfri overlevelse og total overlevelse (Bokemeyer et al., 2011; Douillard et al., 2013; Douillard et al., 2010; Maughan et al., 2011; Tveit et al., 2012; Van Cutsem, Kohne, et al., 2009). Behandling med EGFR-hemmer i kombinasjon med irinotekan-basert kjemoterapi har nokså entydig vist økt overlevelse, men når EGFR-hemmer kombineres med en oksaliplatinkombinasjon ser 5-FU regimet ut til å påvirke effekten. EGFR-hemmer i kombinasjon med infusjonsregimet FOLFOX har vist over­levelses­gevinst, mens i kombinasjon med bolus 5-FU (NORDIC 7) (Tveit et al., 2012) eller kapecitabin (COIN) (Maughan et al., 2011) er det ikke påvist effekt (Ku, Haaland, & de Lima Lopes, 2012). Dokumentasjonen er best for bruk av cetuximab i kombi­na­­sjon med et irinotekanholdig infusjonsregime (FOLFIRI), og for panitumumab i kombinasjon med et oksaliplatinholdig infusjonsregime (FOLFOX). For pasienter som ikke er egnet for infusjonsregimet FOLFIRI kan FLIRI med en EGFR-hemmer være en mulighet selv om studiedata mangler.

Trippel kjemoterapi

Trippel kombinasjonen FOLFOXIRI, har høyere responsrater og overlevelse sammenlignet med dublett (Falcone et al., 2007; Loupakis, Cremolini, Masi, et al., 2014), og har gitt spesielt oppløftende resultater ved BRAF muterte svulster (Loupakis, Cremolini, Masi, et al., 2014; Loupakis, Cremolini, Salvatore, et al., 2014). Tillegg av bevacizumab til trippelregimet ser ut til å gi ytterligere økt responsrate og overlevelse (Cremolini et al., 2016), mens tillegg av EGFR hemmer øker kun responsraten (Modest et al., 2019). Regimet er dog forbundet med til dels betydelig toksisitet.

Eldre

Eldre pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0–1) og uten vesentlig komorbiditet synes å tåle kjemoterapi godt (Audisio & Papamichael, 2012; Leo et al., 2013; Venderbosch et al., 2012). Overlevelsesgevinsten etter palliativ kjemoterapi ser midlertidig ut til å være noe mindre hos eldre pasienter i uselekterte populasjoner (Sorbye et al., 2013; Sorbye et al., 2009), og med mer uttalte bivirkninger. Hos skrøpelige eldre velges ofte kun 5-FU/kapecitabin ev. i kombinasjon med bevacizumab.

MSI

PD-L1 hemmere har i flere studier vist effekt hos I pasienter med MSI metastatisk tykk- og endetarmskreft (Le et al., 2017; Le et al., 2015; Overman et al., 2018; Overman et al., 2017). I en nylig fase III studie hadde 1-linjebehandling med mono­terapi pembrolizumab klart bedre effekt enn standard kjemoterapi med en dobling av PFS fra 8.2 m til 16.5 m (André et al., 2020). Det anbefales derfor at pasienter med MSI gis pembrolizumab mono­terapi som 1-linjebehandling. 1/3 av pasientene hadde progress på pembrolizumab ved 1. evaluering etter 6 ukers behandling, men man må være klar over muligheten av pseudo­progresjon hos en stor andel av pasienter med direkte progress (Colle et al., 2021). Ikke-randomisert studier ser ut til å vise enda bedre effekt av kombinasjonen nivolumab og ipilimumab (Lenz et al., 2022; Overman et al., 2018).

Anbefaling

• Behandlingsstrategi avhenger av om det er ønskelig med rask tumorregresjon på grunn av symptomer eller komplikasjoner forårsaket av tumor, eller om behandlingen først og fremst har som mål å hindre videre progresjon og forlenge levetid (evidensgrad A).
• Der rask respons er ønskelig anbefales kombinasjonskjemoterapi gitt som infusjons­regimer eller triplett sammen med antistoff. Ved mindre intensiv behandling kan en starte med monoterapi for senere å gi kombinasjonsbehandling (evidensgrad C).
• Kombinasjonsbehandling med 5-FU/kapecitabin og enten irinotekan (FOLFIRI/FLIRI) eller oksaliplatin (FOLFOX/CAPOX/FLOX) anses som likeverdige i 1. linjebehandling av metastatisk tykk- og endetarmskreft og anses som den viktigste komponenten av behandlingen (evidensgrad A).
• Ved påvisning av MSI anbefales pembrolizumab monoterapi (evidensgrad A)

Mutasjonsanalyse er avgjørende for behandlingsvalg:

RAS/BRAF villtype

• Venstresidig: Kombinasjonsbehandling med EGFR hemmer vurderes (evidensgrad A).
• Høyresidig: Kombinasjonsbehandling med bevacizumab vurderes (evidensgrad A).

RAS mutert

Kombinasjonsbehandling med bevacizumab vurderes (evidensgrad A).

BRAF mutert

Trippelregimet FOLFOXIRI evt. kombinert med bevacizumab vurderes (evidensgrad B).

MSI

Behandling med pembrolizumab monoterapi anbefales (evidensgrad A)