Kapittel 8.6Behandling

Prinsipper:

• Sentralisert behandling: Pasientene skal henvises til gynekologisk-onkologisk senter
• Primært kirurgi med en konservativ, individualisert tilnærming (Ansink & van der Velden, 2000; Beller et al., 2006; De Hullu et al., 2002; de Hullu et al., 2006; FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 26th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer, 2006; T. Iversen et al., 1981; Jones & Rowan, 1994; Micheletti & Preti, 2014; Scheistrøen et al., 2002)

Behandling – vulva

Primærtumor

• Individualisert, radikal eksisjon av primærtumor ned til diafragma urogenitale med fri rand på 1–2 cm, som oftest betyr > 8 mm histologisk bekreftet tumorfri margin (Chan et al., 2007; Woelber, Kock, et al., 2011).
• Radikal vulvektomi er sjelden indisert og innebærer at hele vulva fjernes. Musculus bulbocavernosus, musculus ischiocavernosus og musculus transversus perinei superficialis fjernes med 1–2 cm fri rand.)
• Ved affeksjon av eller kort avstand til meatus externum urethrae, kan 1–2 cm av urethra reseseres. Ved behov for større reseksjon, konferer med urolog. Primær strålebehandling er et alternativ.
• Ved affeksjon av eller kort avstand (1–2 cm) til sphincter ani, vurderes anleggelse av stomi. Videre behandling kan være kirurgi eller strålebehandling.
• Ved større reseksjoner eller ved stort vevstap kan plastikkirurgisk assistanse ved rekonstruksjon være nødvendig (Aviki et al., 2015).
• Palliativ kirurgi med simpel tumor reseksjon eller palliativ strålebehandling kan vurderes ved kort levetid og komorbiditet.
• Lokalavansert tumor st III–IV (uavhengig av størrelse, med eller uten utbredelse til nærliggende perineale strukturer og organer evnt med mikroskopisk positive lyskelymfeknuter) (Ansink & van der Velden, 2000; De Hullu et al., 2002; de Hullu & van der Zee, 2006; Jones & Rowan, 1994).
  • Ved resektable lesjoner vurderes ultraradikal kirurgi:
    • Vulvectomi
    • Lyskeglandeltoilette
    • Delvis eller full bekkeneksentrasjon
      Plastikkirurgisk rekonstruksjon
    • Krever team av gyn onkologi, gastro, urologi, og plastikk spes. kompetanse

Kjemo/strålebehandling primært eller neoadjuvant er beskrevet, men ikke sammenlignet med kirurgi i randomiserte studier (Scheistrøen et al., 2002).

Inoperable tilfeller

Radikal radiokjemoterapi er førstevalg for inoperable tilfeller (M. H. M. Oonk et al., 2017).

Neoadjuvant kjemoterapi (cisplatin/paclitaxel eller cisplatin/5-FU) eller radiokjemoterapi før kirurgi er beskrevet, men studiene er små og retrospektive og dokumentasjon på gevinst mangler (Shylasree, Bryant, & Howells, 2011).

Radikal radiokjemoterapi ved lokoregional sykdom

Standard behandling av inoperable lokalavanserte vulvacancere er ekstern strålebehandling med kjemoterapi (D. H. Moore et al., 2012; M. H. M. Oonk et al., 2017; Rao et al., 2017).

Det fins ikke randomiserte studier på radikal radiokjemoterapi vs. strålebehandling alene ved vulvacancer. Men utfra studier på plateepitel carcinom i cervix og ØNH med konkomitant kjemoterapi, anbefales også konkomitant kjemoterapi ved strålebehandling ved vulvacancer. Ved definitiv radiokjemoterapi er strålebehandlingen den viktigste komponenten av behandlingen. En bør derfor avstå fra konkomitant kjemoterapi framfor å risikere å avbryte strålebehandlingen hos pasienter med redusert toleranse på grunn av nedsatt allmenntilstand eller komorbiditet.

Kjemoterapi gis i form av cisplatin 40 mg/m² (maxdose 70 mg) en gang per uke, max 6 ukedoser.

Brakyterapi med interstitiell teknikk som boost mot tumor kan være aktuelt for enkeltpasienter (bl.a. Bartholini cancere). Disse pasientene skal henvises til Radiumhospitalet for vurdering.

Behandlingstid

Vi anbefaler å opprettholde planlagt behandlingintensitet med 5 behandlinger per uke og unngå pauser i behandlingen. Man er særlig bekymret for at akselerert repopulasjon kan redusere lokal kontroll ved for lange ukompenserte pauser. Ved behandlingspauser gjelder tilsvarende prioritering for kompensasjon som ved cervix (se avsnitt "Behandlingstid" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Forberedelser

Fiksering/pasientleie

Det anbefales at hvert stråleterapisenter etablerer standard pasientfiksering i ryggleie med bena rett ned. Det anbefales ikke å legge pasientene i frog-posisjon.

Tumor kan eventuelt markeres med blystreng.

Ved bruk av bolus over vulva anbefales det å plassere bolusen under CT-undersøkelsen for bedre reproduserbarhet ved behandlingen. 5 mm bolustykkelse er som regel tilstrekkelig. Eventuell bolus for å oppnå dose til huden i lysker kan defineres i doseplanleggingssystemet.

Hvis det tas cone-beam CT (CBCT) ved behandling bør denne brukes til å kontrollere plasseringen av bolusen.

Bildeopptak for 3D planlegging

Doseplanleggingen baseres på en CT undersøkelse med intravenøs kontrast. Snitt-tykkelse bør maksimalt være 3mm. Drikkeprotokoll anbefales.

Inntegning av volumer

Inntegning av volumer utføres på bakgrunn av planleggings CT, samregistrerte T2-vektede MR bilder, eventuelt PET-CT og funn ved gynekologisk undersøkelse. Hvis det foreligger en MR i behandlingsposisjon (flatt bord, fiksering), kan denne samregistreres med CT. 3D serie er en forutsetning for en god match. Hvis det ikke foreligger MR med flatt bord/fiksering og en akseptabel match ikke oppnås, må samregistreringen gjøres på bløtvev for veiledning ved inntegning av tumor og på bein ved inntegning av lymfeknuter.

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 9:2012 Volum og doser i ekstern stråleterapi (Levernes, 2012).

Inntegning av risikoorganer

Ved bestråling av vulvacancer bør følgende risikoorgan tegnes inn:

Inntegning av målvolumer ved primær strålebehandling av vulva
I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet, vil indeks p benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til primærtumor, n benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), og e benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, det vil si områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er en nomenklatur som er i tråd med nasjonal anbefaling: Faglige anbefalinger for nomenklatur for volumer i stråleterapi (Levernes, 2019).

Gross Tumor Volume (GTV), Tumorvolum 
GTVp_MR: Primærtumor uten margin kan tegnes inn på T2‐vektet MR med støtte fra klinisk undersøkelse.

GVTp_PT: Primærtumor uten margin kan tegnes inn på FDG PET‐CT der denne er tatt i behandlingsposisjon.

GTVn_dose: Patologiske lymfeknuter uten margin tegnes inn på CT eventuelt på en samregistrert MR. Ved inntegning av flere GTVn skal disse nummereres og dose bør angis.

Patologiske lymfeknuter defineres i hovedregel ved hjelp av radiologi. European Society of Urogenital Radiology anbefaler at følgende retningslinjer benyttes (Balleyguier et al., 2011):

• FDG PET positiv
• Og/eller: kortakse større eller lik 1 cm på CT eller MR
• Og/eller: mindre lymfeknuter med patologisk morfologi på MR med en eller flere egenskaper:
  • Uregelmessig avgrensning
  • Høyt intensitetssignal
  • Rund fasong

Dersom histologisk prøve av radiologiske usikre lymfeknuter er mulig, kan dette være aktuelt når diagnostikk har betydning for behandlingsvalg (f.eks primærbehandling med kirurgi vs. radiokjemoterapi).

Clinical Target Volume (CTV), Klinisk målvolum (Gaffney et el., 2016)
CTVp: GTVp_MR + 10mm og korrigeres for naturlige barrierer der det ikke er innvekst.

Avhengig av utbredelse må større marginer vurderes. Faktorer som har vist å gi økt risiko for residiv (Te Grootenhuis et al., 2018) og som kan være argument for større margin er

• dVIN og lichen sclerosus i reseksjonsrand
• Multifokalitet
• FIGO II og høyere

Det kan settes inn gullkorn for å markere øvre avgrensning i vagina.

CTVn: skal minimum inkludere hele lymfekuten på MR og CT. Ekstrakapsulær vekst må tas hensyn til. En typisk margin er 0‐3 mm fra GTVn bortsett fra mot sikre anatomiske barrierer.

CTVe:

• Hele vulva skal inkluderes
• Lymfeknuteregioner (bilateralt):
  • Lymfeknutestasjoner i iliaca externa + iliaca interna + obturator + i lysken.
  • Ved positive lymfeknuter i bekkenet utvides til aorta bifurkatur.
  • Ved innvekst i analkanal/anale sfinkter inkluderes perirektale (mesorektum) samt presakrale lymfeknuter.
  • Ved innvekst i anus/analkanal, blære eller rectum: GTV + 2 cm av anorectum/blære.
  • Ved innvekst vaginalt: GTV + 3 cm proksimalt (vaginalt). Dersom usikker proksimal utbredelse eller ved LVSI, bør hele vagina inkluderes i CTV.
  • Ved periuretrale lesjoner: GTV + 2 cm av uretra. Dersom utbredelse til midtre eller proksimale del av uretra bør hele uretra og blærehals inkluderes i CTV.
  • Ved innvekst rundt klitoris: GTV + 2 cm og ligamentum suspensorium som strekker seg helt opp til os pubis
• CTV skal ikke tegnes inn i naturlige barrierer (bein/muskulatur).
  • CTVe tegnes i noen områder inn i tarm utfra individuelle vurderinger.
• Volumet skal ligge cirka 5 mm under ytterkonturen hvis ikke det er indikasjon for dosedekning i huden.

Planning Target Volume (PTV), Planleggingsvolum
Hver enkelt avdeling må vurdere sine PTV marginer ut i fra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for posisjonskontroll av behandlingen.

Fraksjonering

Ønsket totaldose angitt i EQD2 for målvolumene er:

Det anbefales å gi den ønskede dosen til CTV- volumene med 28 fraksjoner, i alle fall ved totaldoser over 66 Gy, da det er lite erfaring med fraksjonsdoser høyere enn 2.4 Gy. Individuell vurdering av dosenivå ut fra størrelse og beliggenhet av patologiske lymfeknuter kan være fornuftig.

Eksempel på fraksjonering og navning av volumer ved 28 fraksjoner:

Beregningsalgoritmer og energi

Her benyttes tilsvarende som for livmorhalskreft (se avsnitt "Beregningsalgoritmer og energi" i kapittel Behandling i primærsituasjonen.

Strålebehandlingsteknikker

Intensitetsmodulert strålebehandling (IMRT) eller intensitetsmodulert buebehandling (VMAT) med simultanintegrert boost bør benyttes.

Normering

Ved kun ett dosenivå anbefales det å normere til median i PTV eller CTV.

Ved flere dosenivåer med simultanintegrert boost er en mulighet å normere til median i et volum som består av PTV/CTVe der PTV til høyere dosenivå er ekskludert.

En alternativ mulighet er å normere til D98 til CTV til det høyeste dosenivået.

Dosefordeling i CTVn

Det kan brukes en dosefordeling for lymfeknuteboost som tar hensyn til sannsynligheten for dosedekning (Pötter et al., 2018). Det vil si at det antas at CTVn oppholder seg mer i det sentrale området enn i kanten av PTVn. Som følge av dette er målet å oppnå en heterogen dose i PTVn med sentraldose høyere enn 100 % og dose i kanten til 90 %. Det er ønskelig å eskalere sentral del av GTVn til for eksempel D50 > 102 %, samtidig som øvre grense på 107 % respekteres.

Dosevolumkrav og ønsker til målvolumene

* Maksdosekravene gjelder hvis det ikke er målvolum som skal til høyere dose.

Toleransedoser for risikoorgan

Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose. Karakteristikken på denne dose-volum-sammenhengen varierer mellom ulike organer.

EMBRACE2 er en studie for livmorhals kreft der dosevolumkrav og ønsker for risikoorgan er angitt. Det anbefales å benytte en del av disse også ved vulva cancer. Erfaringsmessig kan ofte en del av disse dosevolumønskene oppfylles for vulva. Det et ikke alltid mulig å oppfylle ønskene, men parameterene kan likevel være nyttige ved optimalisering av doseplanen.

Dosevolum ønsker for risikoorganer (nominelle doser):

Når alle dosevolumkrav og ønsker ikke er mulig å oppfylle anbefales det å benytte følgende prioritering:

• PTV
• Rectum
• Bowel
• Bladder
• FemoralHead

Denne prioriteringen er generell, og bør vurderes for hver pasient.

Gjennomføring av behandlingen

Det er vanlig å posisjonere pasienten etter påtegninger/tatoveringer på hud og/eller ved hjelp av overflateskanningssystemer.

Det anbefales at det gjennomføres daglig bildematch på skjelettstrukturer og posisjonerings­korreksjon før behandling. Hvis det er mulighet for å korrigere bord for pitch, roll og rotasjon, gjøres dette.

Hvis det tas cone beam CT (CBCT), anbefales det å benytte denne til å kontrollere bolus­plasseringen i de tilfellene bolus benyttes.

Ved endret anatomi i løpet av strålebehandlingen må replanlegging vurderes. Ødem i lyske er en vanlig årsak til endret anatomi for denne pasientgruppen.

Behandling – lymfeknuter

Hovedprinsipper

• Inguinal lymfeknuteekstirpasjon er ikke indisert hvis stromal invasjon er ≤ 1 mm (Ansink & van der Velden, 2000; Chan et al., 2007; de Hullu et al., 2006; T. Iversen et al., 1981; Jones & Rowan, 1994; Micheletti & Preti, 2014; Scheistrøen et al., 2002; Woelber, Kock, et al., 2011).
• Inguinal lymfeknutetoilette gir mindre lyskeresidiv og bedre overlevelse enn primær strålebehandling (de Hullu & van der Zee, 2006; Micheletti, Bogliatto, & Levi, 2005; van der Velden, Fons, & Lawrie, 2011; Woelber, Choschzick, et al., 2011).
• Patologiske lymfeknuter i bekken vurderes fjernet.
• Ved forstørrede og cytologisk/patologisk bekreftet lymfeknutemetastase i lysker, er optimal behandling usikkert, men vi anbefaler lyskeglandeltoilette inntil videre kunnskap foreligger (M. H. M. Oonk et al., 2017).
• Radikal inguinofemoral lymfadenectomi gjøres ved å åpne femoralistriangelen og fjerne de overfladiske og dype inguinofemorale lymfeknutene.

Sentinel node (SN)-vaktpostlymfeknute-teknikk

Bør kun brukes ved senter med kirurgisk erfaring og histopatologisk kompetanse.

Indikasjon: Unifokal tumor <4 cm og invasjon > 1 mm uten suspekte lymfeknuter (Ansink & van der Velden, 2000; Coleman et al., 2013; de Hullu & van der Zee, 2006; Hauspy et al., 2007; Lawrie et al., 2014; C. Levenback et al., 2001; Charles Levenback, van der Zee, & Coleman, 2004; C. F. Levenback et al., 2012; M. H. Oonk et al., 2010; Pouwer et al., 2017; Robison et al., 2014; Stehman et al., 1992; Woelber, Kock, et al., 2011).

• SN ipsilateralt ved lateralt lokalisert tumor (>1 cm fra midtlinje).
• SN bilateralt ved midtlinje lokalisert tumor (≤ 1 cm fra midtlinje).
• Ved mislykkes SN prosedyre, bør bilatralt lyskeglandetoilette utføres hvis tumor krysser midtlinje. Kontralateralt lyskeglandeltoilette kan unlates hvis tumor ikke krysser midtlinje.
• Ved positiv SN uavhengig av størrelse på metastase bør lyskeglandetoilette utføres. Ipsilateralt lyskeglandetoilette utføres ved lateral tumor og tumor ≤ 1 cm fra midtlinje. Bilateralt lyskeglandetoilette utføres hvis tumor krysser midtlinje.

Teknisk utførelse:

• Pr i dag anvendes både radioaktivt Technetium99 og methylenblått intracutant rundt tumor.
• Lymfescintigrafi vurderes for å identifisere lokalisasjon og antall SN.

Histologisk us av SN: Følger de Europeiske retningslinjer for behandling av vulva cancer (M. H. M. Oonk et al., 2017).

• De uttatte lymfeknutene fikseres i formalin før makrobeskjæring (ikke frysesnitt).
• Ultrastaging med serieavsnitt på nivå på minst hver 200um. Hvis H&E negativ, bør immunohistokjemi undersøkelse utføres.
• SN måles og todeles i hilus, begge halvdeler legges i samme brikett. En brikett per SN. Ved store SN snittes det hver 3 mm på tvers av lymfeknuten gjennom hilus; alt innstøpes. Snittflaten beskrives.
• Dersom det ikke påvises metastaser med lysmikroskopi bestilles dypere snitt og immunfarginger (se figur).
• Dersom man finner metastase skal største diameter måles, angi om det er perinodal infiltrasjon. Lymfadenectomi utføres.
• Prosedyre for histologisk undersøkelse av SN. (IHC = immunhistokjemi)

Mal for histologi svar:

Resektat fra vulva med malign tumor

FIGO stadium: (R.J. Kurman et al., 2014)