KAPITTEL 1
Risikovurdering og grense for legemiddelbehandling ved forebygging av hjerte- og karsykdom
- Bruk NORRISK 2 til å beregne 10-års risiko for kardiovaskulære hendelser og for å vurdere behovet for primærforebygging av hjerte- og karsykdommer med legemidler.
- Legemiddelbehandling bør vurderes ved beregnet risiko ≥ 5 % for aldersgruppen 45-54 år, risiko ≥ 10 % ved alder 55-64 år og ved risiko ≥15 % ved alder 65-74 år, når råd om endring av levevaner ikke har gitt tilstrekkelig effekt etter 3-12 måneder.
- Tiltaksgrenser ved alder < 45 år og ≥75 år må vurderes individuelt.
- Ved totalkolesterol ≥ 7,0 mmol/l (unntatt hos kvinner over 50 år) eller systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg må medikamentelle tiltak vurderes uavhengig av risikoberegning.
- Ved familiære hyperlipidemier må medikamentelle tiltak vurderes uavhengig av risikoberegning.
- Ved diabetes (se egne retningslinjer: https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes) eller påvist endeorganskade som asymptomatisk aterosklerose, nyreskade eller venstre ventrikkelhypertrofi, vurderes behandling uavhengig av ovennevnte risikoberegning.
Forebygging av hjerte- og karsykdom er en sentral oppgave i et folkehelseperspektiv, men krever samlet sett betydelige ressurser. For at denne ressursbruken skal være hensiktsmessig og for å unngå mangeårig legemiddelbehandling av personer med svært lav sannsynlighet for å rammes av sykdom, er det nødvendig å gjøre en kvalifisert risikovurdering av de aktuelle personene. En slik vurdering vil innebære at de viktigste risikofaktorer som blodtrykk, lipidnivåer og røykevaner kartlegges og vurderes på bakgrunn av underliggende faktorer som alder og kjønn. Flere tilleggsfaktorer utover de ovennevnte er også dokumentert å ha betydning, og det er vanskelig å integrere informasjonen fra alle disse faktorene uten bruk av definerte risikoverktøy, enten i form av risikotabeller eller databaserte risikokalkulatorer. Ut fra en slik risikotabell/kalkulator vil man få et anslag som prosent risiko for hjerte- og karsykdom eller død av slik sykdom de neste 10 år. Det er ønskelig at et slikt risikoverktøy er basert på samme populasjon som den skal anvendes på, og med så oppdaterte data som mulig. Det er også ønskelig at risikoverktøyet kan angi risiko ikke bare for dødelighet av hjerte- og karsykdommer, men også risiko for ikke-dødelige hendelser som hjerteinfarkt og hjerneslag. På denne bakgrunn har faggruppen fått Randi Selmer m.fl. fra Folkehelseinstituttet til å utarbeide et nytt risikoverktøy (NORRISK 2), for beregning av et best mulig risikoestimat for personer bosatt i Norge. For optimal risikobedømming anbefales nå denne NORRISK 2 tabellen/kalkulatoren med aldersspesifikke grenser for intervensjon med legemidler tilpasset denne risikovurderingen.
Fordeler og ulemper
Det er et overordnet mål å sikre at personer med betydelig økt hjerte- og karrisiko får mulighet for effektiv forebygging, samtidig som man unngår medisinering av store deler av befolkningen. Høy kardiovaskulær risiko kan foreligge når én viktig risikofaktor (blodtrykk, kolesterol) er klart over anbefalt nivå, men også når flere risikofaktorer er moderat forhøyet. For å kunne gjøre en kvalifisert risikovurdering når en eller flere risikofaktorer bare er moderat forhøyet, bør risikoen for sykdom vurderes ved hjelp av en oppdatert nasjonal risikotabell eller tilsvarende databasert beregning. Vi anbefaler bruk av slik risikotabell/algoritme, fordi det ellers er vanskelig å integrere betydningen av alder, kjønn, røykevaner, kolesterol og blodtrykk.
Ny risikotabell
I den norske retningslinjen fra 2009 ble det anbefalt å bruke NORRISK-tabellen/kalkulatoren, som var en nasjonalt tilpasset variant av den europeiske SCORE-algoritmen (Norheim OF m.fl. 2009, Perk J m.fl. 2012). Denne anga 10-års risiko for kardiovaskulær død. Ved revisjon av retningslinjen i 2016 er det behov for å oppdatere risikoberegningene (NORRISK 2) bl.a. fordi risikofaktorer, dødelighet og sykdomsforekomst har endret seg betydelig (Folkehelseinstituttet 2015, Mannsverk J m.fl. 2016). Oppdatert informasjon om forekomst og årsaksforhold for hjerte- og karsykdommer.er nærmere beskrevet på Folkehelseinstituttets sider og i Folkehelserapporten http://www.fhi.no/artikler/?id=110411.
NORRISK 2 (Tabell 1) har muliggjort beregning av risiko for kardiovaskulære hendelser og ikke bare kardiovaskulær død. NORRISK 2-tabeller for menn og kvinner er vist under "Praktisk informasjon", og en databasert risikoberegning er tilgjengelig på Helsedirektoratets nettsider: http://hjerterisiko.helsedirektoratet.no/
Datamaterialet som ligger til grunn for den nye risikofunksjonen er «Cohort of Norway» (CONOR) (Næss Ø m.fl. 2008) koblet mot utskrivningsdiagnoser fra de pasientadministrative systemene ved alle landets sykehus (CVD-NOR) og Dødsårsaksregisteret (Igland J m.fl. 2013). Risikofunksjonen angir risiko for å få et akutt ikke-dødelig eller dødelig hjerneslag eller ikke-dødelig akutt hjerteinfarkt eller død av koronar hjertesykdom i løpet av de neste 10 år. Faktorer som inngår i modellen er kjønn, alder, røykevaner, systolisk blodtrykk, totalkolesterol, lavt HDL-kolesterol, hjerteinfarkt hos førstegradsslektninger før 60 års alder og legemiddelbehandlet hypertensjon.
I motsetning til tidligere modeller, tar denne modellen hensyn til konkurrerende risiko. Det betyr at hvis en kombinasjon av risikofaktorer gir høy risiko for å dø av andre årsaker, vil det redusere sannsynligheten for de akutte hjerte-/karhendelsene.
Ideelt sett burde en risikofunksjon baseres på en oppfølging av ubehandlede pasienter. Dette er ikke mulig i nyere undersøkelser, heller ikke for den nye norske risikomodellen. Mange av CONOR-deltakerne vil ha fått behandling eller sluttet å røyke i løpet av oppfølgingstiden. Det betyr at røykere og personer med særlig høye verdier for blodtrykk og kolesterol kan ha høyere risiko enn det tabellen viser. Risikomodellen er dokumentert i en egen publikasjon (Selmer m.fl.2017).
Nye alderskategorier
Legg merke til at alder er kategorisert i 10-års intervaller fra 45 til 75 år. Dette er begrunnet i at svært få under 45 år har risiko over tiltaksgrensen, samtidig som risikovurdering etter fylte 70 år har vært etterspurt. Hos personer som er < 45 år eller ≥ 75 år er individuell vurdering av tiltaksgrensen nødvendig.
Valg av Intervensjonsgrenser
Både internasjonale og nasjonale retningslinjer omfatter råd om hva som bør betraktes som "høyrisiko», og hvilken grense man skal sette for medisinske tiltak. Risikoen for hjerte- og karsykdommer er et kontinuum, og de fleste tilfeller i befolkningen skjer blant dem med middels risiko. Dermed er det et kompromiss mellom sensitivitet og spesifisitet når grenseverdier for intervensjon skal bestemmes. Sensitivitet er i denne sammenheng andel med beregnet risiko over grense blant personer som senere fikk et akutt hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av 10 år. Spesifisitet er andel med beregnet risiko under grense blant personer som senere ikke fikk et akutt hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av 10 år. De valgte intervensjonsgrensene er de som er funnet å ivareta en balansert avveining av hensyn til både sensitivitet og spesifisitet for de tre aldersgruppene, som fremkommer ved at summert spesifisitet og spesifisitet når høyest mulig verdi. De beregnede verdiene for sensitivitet og spesifisitet fremkommer i tabell I:
Tabell I: Sensitivitet og spesifisitet ved ulike intervensjonsgrenser i modell-populasjonen (HUNT 2, Tromsø 4 og HUSK). Optimal samlet sensitivitet og spesifisitet foreligger ved de valgte intervensjonsgrenser (5,10 og 15%).
Sensitivitet: Andel med beregnet risiko over grense blant personer som senere fikk et akutt hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av 10 år. Spesifisitet: Andel med beregnet risiko under grense blant personer som senere ikke fikk et akutt hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av 10 år.
Fortsatt aldersspesifikke tiltaksgrenser
De nye retningslinjene har beholdt prinsippet om aldersspesifikke intervensjonsgrenser, som også ble benyttet i retningslinjene fra 2009 (Norheim OF m.fl. 2009). En publikasjon fra 2015 støtter også dette prinsippet, for å bedre sensitivitet og spesifisitet (Navar-Boggan AM m.fl. 2015). Her argumenteres det også for å ha separate og lavere intervensjonsgrenser for kvinner. Faggruppen har vurdert dette, men kommet til at prinsippet med kjønnsspesifikke grenseverdier gir begrenset gevinst og for mange ulike intervensjonsgrenser å forholde seg til.
Bruk av risikotabeller eller tilsvarende databaserte beregninger for å bedømme behov for forebygging med legemidler, har de siste 20 år vært anbefalt i et flertall av europeiske og amerikanske retningslinjer. Det må likevel sies at en slik metode for å selektere personer for primærforebygging med legemidler ikke er dokumentert effektiv for kliniske endepunkter. Studiene som har dokumentert klinisk gevinst av de aktuelle intervensjoner er derimot hovedsakelig utført med deltakere som er inkludert på grunnlag av høyt blodtrykk, høyt kolesterolnivå eller diabetes. Analyser fra slike studier viser likevel at studiedeltakerne med høyest samlet risiko har størst absolutt gevinst av intervensjon (The West of Scotland Coronary Prevention Study Group 1997). En nyere metaanalyse har også vist at behandling basert på blodtrykk og samlet kardiovaskulær risiko er mer kostnadseffektiv enn behandling styrt av blodtrykket alene (Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration 2014). På bakgrunn av slike analyser anbefaler de fleste retningslinjer å kartlegge samlet kardiovaskulær risiko i tillegg til å vurdere enkeltfaktorer. En slik strategi er nylig også rapportert mest hensiktsmessig i en stor analyse fra den danske befolkningen (Mortensen MB m.fl. 2015).
Når det gjelder enkeltfaktorer, vil det oftest foreligge behandlingsindikasjon ved:
- Systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg (bekreftet ved gjentatte målinger) eller hypertensjon bekreftet ved ambulatorisk 24-timers registrering.
- Totalkolesterol ≥ 7,0 mmol/L (LDL ≥ 5,0 mmol/L), unntatt når slike lipidverdier forekommer etter menopausen hos kvinner som ikke har andre risikofaktorer av betydning.
Ved organskade knyttet til kardiovaskulære risikofaktorer ("endeorganskade"), anbefales behandling med legemidler uavhengig av risikoberegning.
De viktigste endeorganskadene er asymptomatisk aterosklerose, f. eks. karforandringer påvist med ultralyd eller andre radiologiske teknikker, redusert ankel-brakial indeks, øyenbunnsforandringer, venstre ventrikkel hypertrofi påvist ved EKG eller ekko-doppler, og tegn til nyreskade, både i form av lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR 30-59 mL/min/ 1.73 m2) eller albuminuri (f. eks. 30-300mg/ 24h) eller økt albumin/kreatinin ratio (> 1,8 hos menn, >2,5 hos kvinner).
Kvalitet på dokumentasjonen
Det er klart dokumentert i mange epidemiologiske studier at årsaksforholdene ved hjerte- og karsykdom er multifaktorielle, og at risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag er et resultat av flere risikofaktorer som virker sammen. Det er også godt dokumentert at individer med høyest risiko har størst gevinst av forebyggende tiltak. Det er imidlertid ikke gjort randomiserte kliniske studier på effekt av intervensjon basert på seleksjon av individer ut fra deres totale kardiovaskulære risiko. Effekt av aldersspesifikke grenser er heller ikke dokumentert i kliniske studier.
Verdi og preferanser
Overdreven bruk av legemidler gir svært liten tilleggsgevinst i form av redusert antall hjerte- og karhendelser og har ulemper i form av kostnader til legemidler og kontroll, risiko for bivirkninger samt unødig sykdomsfokus og engstelse. Motsatt vil manglende tilbud om effektiv forebygging hos høyrisikoindivider kunne medføre unødig høy forekomst av hjerteinfarkt, hjerneslag, perifer karsykdom og tilhørende komplikasjoner med stort helsetap og tap av leveår. Selv om det internasjonalt er stor enighet om at man først bør gjøre en individuell risikovurdering og deretter gi anbefaling om tiltak, er det store forskjeller mellom fagmiljøer og land i hvordan man mener en slik avveining skal gjøres. Uenigheten gjelder i noen grad vurderingen av hvor effektiv og trygg primærforebygging med legemidler faktisk er, men i større grad hvor og hvordan man i et samfunnsmedisinsk og etisk perspektiv skal sette en anbefalt grense for å behandle med legemidler.
I siste utgave av britiske (NICE) og amerikanske retningslinjer (felles for American Heart Association, American College of Cardiology og National Heart Lung and Blood Institute), publisert hhv. i 2014 og 2013, har man valgt å redusere risikonivået som tilsier anbefaling av primærforebygging med et statin til halvparten av tidligere anbefalt nivå (Editors. National Clinical Guideline Centre (UK) 2014, Stone NJ m.fl. 2014). Det vil si at forebygging med legemidler blir anbefalt ved en 10 års risiko for kardiovaskulær hendelse som overstiger 10% i Storbritannia og 7,5% i USA. Endringen er begrunnet i nyere forskning som viser at statinbehandling er trygt og gir klar helsegevinst også ved lavere risikonivå enn tidligere anbefalt, samt at legemiddelkostnadene er blitt ganske små grunnet bruk av generiske preparater. Tilsvarende gevinst hos personer med moderat forhøyet risiko er nylig vist i HOPE3 (Yusuf S m.fl. 2016). Endringen har likevel vært kontroversiell i begge land fordi mange millioner flere symptomfrie personer vil bli kandidater for legemiddelbehandling samtidig som det ikke fins data som direkte måler effekten av en slik endret praksis.
Ressurshensyn
Forebygging av hjerte- og karsykdom i Norge krever samlet sett betydelige ressurser, men må ses i forhold til hvor stor andel av befolkningen som fortsatt rammes av kardiovaskulær sykdom og død. Ressursbruken inkluderer både utgifter til legemidler og knyttet til tidsbruk (særlig i primærhelsetjenesten) ved vurderinger og kontroller. Videre tilkommer tapt arbeidstid og transportutgifter for dem som vurderes og behandles. En rekke analyser tyder likevel på at både statinbehandling og blodtrykksbehandling har god kostnad/nytte-balanse når behandling er gitt etter retningslinjer for blodtrykk, kolesterol og ved samlet risiko ned mot 4-5% (Norheim OF m.fl. 2009, Andrew E m.fl. 2014, Pandya A m.fl. 2015, McConnachie A m.fl. 2014).
Grunnet stort prisfall for de fleste aktuelle blodtrykk- og kolesterolsenkende legemidler utgjør den legemiddelbehandlingen nå en beskjeden kostnad. Innføring av nye kostbare legemidler (som f. eks. PCSK-9 hemmere) kan imidlertid forandre dette bildet. De øvrige utgifter knyttet til forebygging er også betydelige, og bør tas hensyn til. Hyppige kontroller, f. eks. med gjentatte målinger av kolesterol, er unødvendig, men likevel utbredt. Forskrivning av legemidler til personer som ikke følger opp behandlingen, er også ressursødende og bør unngås.
Arbeidsgruppen har beregnet hvor mange potensielt nye risikanter vi får med de anbefalte intervensjonsgrensene. Til dette har vi brukt data fra den siste helseundersøkelsen i Tromsø (Tromsø 7). Beregningene er listet i tabell II. Tabellen viser kumulativ andel på behandling ved å anvende retningslinjene på data fra Tromsø. Hvis vi antar at Tromsø 7 er representativ for befolkningen, vil det potensielt være knapt 110.000 nye risikanter pga risiko alene (NORRISK 2 over aldersspesifikk intervensjonsgrense) i disse aldersgruppene. I beregningene har vi videre antatt at alle menn med totalkolesterol over 7 mmol/l skal tilbys behandling uavhengig av risikoberegninger, og tilsvarende for kvinner under 50 år. I tidligere retningslinjer var grensen 8 mmol/l, og endringen av intervensjonsgrensen til 7 mmol/l betyr at anslagsvis 25.000 flere vil være aktuelle for behandling.
Tabell II: Kumulativ andel på behandling ved å anvende retningslinjene på data fra Tromsø 7 (prosent).
Fotnoter til tabell II:
1.Andel som har oppgitt hjerteinfarkt, angina, hjertesvikt, annen hjertesykdom eller hjerneslag uten kjent diabetes
2. Andel som har oppgitt bruk av blodtrykksmedisiner, uten kjent diabetes eller hjerte- og karsykdom
3. Andel som bruker statiner, uten kjent diabetes, hjerte- og karsykdom eller bruk av blodtrykksmedisiner
4. Andel med systolisk blodtrykk over 160 mmHg, uten kjent diabetes, hjerte- og karsykdom, blodtrykksbehandling eller bruk av statiner
5. Andel med totalkolesterol over grense og systolisk blodtrykk under 160mmHg, uten kjent diabetes, hjerte- og karsykdom, blodtrykksbehandling eller bruk av statiner. Her er kolesterolgrensen 7 mmol/l unntatt for kvinner over 50 år
6. Andel med 10-års risiko over grense og totalkolesterol under grense og systolisk blodtrykk under 160mmHg, uten kjent diabetes, hjerte- og karsykdom, blodtrykksbehandling eller bruk av statiner
Arbeidsgruppen konkluderte med at de valgte intervensjonsrensene ikke vil bety en stor økning i antall pasienter som skal følges opp av primærhelsetjenesten.