Bruk av statiner og andre lipidsenkende legemidler ved primærforebygging av hjerte- og karsykdom
Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".
Tilby primærforebygging med statiner til personer <75 år med totalkolesterol > 7,0 mmol/l og LDL-kolesterol > 5,0 mmol/l, (eller LDL-kolesterol > 5 mmol ved lavere totalkolesterol). Dette gjelder ikke kvinner som utvikler slike kolesterolverdier etter overgangsalderen og som ikke har andre risikofaktorer.
Tilby primærforebygging også til personer 45-74 år med totalkolesterol 5,0-7,0 mmol/l (og LDL-kolesterol 3,0-5,0 mmol/l) dersom samlet risiko overstiger de aldersspesifikke risikogrenser.
Statinbehandling bør tilbys personer med høy livstidsrisiko for hjerte- og karsykdom, når kolesterol- og risikonivået er over optimalt nivå. Slik behandling er aktuelt for følgende hovedgrupper:
- Voksne personer med familiær hyperkolesterolemi eller familiær kombinert hyperlipidemi – se eget kapittel om diagnostikk. Behandling av barn med familiær hyperkolesterolemi er en spesialistoppgave.
- Personer ≥ 40 år med diabetes og LDL-kolesterol ≥ 2,5 mmol/l (og yngre pasienter hvis risikoprofilen tilsier det) – se retningslinjer for diabetes.
- Personer < 75 år med totalkolesterol > 7,0 mmol/l og LDL-kolesterol > 5,0 mmol/l, (eller LDL-kolesterol > 5 mmol ved lavere totalkolesterol). Dette gjelder ikke kvinner som utvikler slike kolesterolverdier etter overgangsalderen og med lav samlet risiko (bruk risikoberegning som beskrevet i punktet nedenfor).
- Personer mellom 45-74 år og totalkolesterol 5,0-7,0 mmol/l (tilsvarende LDL-kolesterol på 3,0-5,0 mmol/l) med forhøyet risikoskår for hjerte- og karsykdom. Risikoskår beregnes basert på NORRISK 2 med eventuell justering for tilleggsfaktorer, slik nærmere beskrevet i anbefalingen om Risikovurdering. Som forhøyet risikoskår regnes en estimert risiko tilsvarende:
- ≥ 5 % (45-54 år)
- ≥ 10 % (55-64 år)
- ≥15 % (65-74 år)
- Individuell vurdering foretas hos personer ≥ 75 år (se egen anbefaling).
- Statinbehandling anbefales personer ≥ 45 år med kronisk nyresykdom uansett lipidverdiene (se KDIGO 2013).
- Hos personer < 45 år med betydelig forhøyet risiko sammenliknet med jevnaldrende pga. multiple eller alvorlig risikofaktorer, kan behandling med statiner vurderes også om beregnet 10 års risiko (NORRISK2) er lav. Individuell vurdering foretas og statinbehandling startes der relativ risiko er høy, eksempelvis hos personer med tre eller flere risikofaktorer.
Kolesterolnivå og risikovurdering
Legemiddelbehandling av hyperlipidemi fokuserer på nivået av totalrisiko for hjerte- og karsykdom mer enn på nivået av blodlipider. Enkelte personer med høyt kolesterol har lav absolutt risiko grunnet fravær av andre risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, f.eks. postmenopausale kvinner som ikke har påvist høyt kolesterol før menopausen. På den annen side vil personer med gjennomsnittlig eller lavere kolesterolverdi kunne ha klar klinisk gevinst av å benytte lipidsenkende legemidler, eksempelvis personer med sterk familieanamnese, diabetes, inflammatorisk sykdom og kronisk nyresvikt.
Risikotabellene tar hensyn til de viktigste risikofaktorene dvs. alder, kjønn, røykestatus, kolesterolverdi og blodtrykk. Behandleren bør foreta en klinisk vurdering som rommer muligheten for en mer nyansert vurdering, særlig i forhold til betydningen av en persons livsstil og familieanamnese. Mange røykere vil redusere risikoen tilstrekkelig ved røykeslutt uten å trenge lipidsenkende behandling. Ved tidlig hjerte- og karsykdom i slekten (< 60 år hos menn og < 70 år hos kvinner) er det viktig å få frem i hvilken grad dette var forbundet med røyking og uheldig livsstil for å forstå betydningen av de arvelige faktorene i slekten.
Valg av statinpreparat og dose
Det anbefales å starte med 20 mg atorvastatin (ATC-kode, C10A A05) som reduserer LDL-kolesterol anslagsvis med 42 % (Adams SP m.fl. 2015). Dette er i samme effektgruppe (reduksjon 30 - 50 %) som simvastatin 40 mg (ATC-kode, C10A A01), rosuvastatin 10 mg (ATC-kode, C10A A07) , lovastatin 40 mg (ATC-kode, C10A A02) eller fluvastatin depot 80 mg (ATC-kode, C10A A04) . Til sammenlikning gir 10 mg atorvastatin om lag 37 % reduksjon i LDL-kolesterol, mens 40 mg gir om lag 47 % reduksjon. Disse tallene illustrerer at det er lite å hente ved dobling av statindosen når man først har startet med en moderat dose. Ved gjennomsnittlig utgangspunkt av LDL-kolesterol på ca. 4 mmol/l vil en moderat statindose som ovenfor gi en reduksjon i LDL-kolesterol på ca. 1,5 mmol/l.
Hos pasienter med kronisk nyresykdom og GFR < 60 ml/min/1,73 m2, anbefales bruk av preparater og doseringer med lav risiko for interaksjoner (fluvastatin 80 mg, atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg, simvastatin 20 mg, eventuelt i kombinasjon med ezetimib 10 mg (ATC-kode, C10A X09) ). Disse lavere doseringer kan også gjelde ved samtidig bruk av en del antivirale midler. Man bør også være oppmerksom på interaksjoner med flere statiner og andre vanlige legemidler som for eksempel kalsiumantagonister (verapamil og diltiazem) og en rekke antibiotika. Se interaksjoner.no
Behandlingsmål
I primærforebygging mangler det data som gir grunnlag for å anbefale behandling mot en klart definert LDL-kolesterol målverdi. Den absolutte gevinsten ved å tilstrebe lavere verdier er begrenset. Risikoen for utvikling av diabetes øker ved bruk av høye statindoser (Preiss D m.fl. 2011) og nytte-risikobalansen kan tenkes å bli uheldig. Likevel er det grunn til å følge opp effekten av behandlingen for å sikre at tilstrekkelige reduksjoner i LDL-kolesterolnivå oppnås. En reduksjon i LDL-kolesterol på 30-40 % eller en LDL-kolesterol <3,0 mmol/l indikerer betydelig redusert risiko.
Behandlingsmål (LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l) anbefales hos pasienter med diabetes på grunn av høy risiko. Hos personer med familiære hyperlipidemier medfører et høyt LDL-kolesterol fra fødselen eller fra ung alder betydelig økning i risiko. Dermed anbefales LDL-kolesterol <2,5 mmol/l generelt hos disse pasientene. Et lavere mål for LDL-kolesterol på < 1,8 mmol/l anbefales ved familiære hyperlipidemier når statinbehandlingen startet først etter 40 år (Nordestgaard BG m.fl. 2013), samt hos slike personer med samtidig påvist hjerte- og karsykdom eller diabetes.
Oppfølging
Ved oppstart av behandling med statiner bør det tas kontrollblodprøver etter 6-12 uker (lipider, transaminaser, eventuelt kreatinin kinase [CK] ved symptomer), og tilsvarende etter 1 år. Dette gjøres for å sikre etterlevelse og kontrollere leverstatus. Det er senere ikke nødvendig å kontrollere lipidene og leverstatus med hyppige rutinekontroller, men dette bør gjøres om pasienten har bivirkninger, man vil følge opp etterlevelsen eller ved endringer i medisineringen.
Hos personer med høy risiko for diabetes bør HbA1C og/eller fastende glukose sjekkes årlig. Risikofaktorer for diabetes inkluderer alder, familiær forekomst av diabetes, metabolsk syndrom (abdominal fedme, hypertriglyseridemi, hypertensjon, økt fastende glukose), visse etnisiteter og bruk av antipsykotika. Vurdering av diabetesrisiko er nærmere beskrevet i Diabetesretningslinjene.
Bivirkninger og toleranse
Økning i leververdier kan forekomme ved statinbehandling spesielt ved høye doser (Desai CS m.fl.2014). Ved økning i transaminaser > 3 ganger øvre normalområdet bør statin stoppes inntil verdiene er tilbake på startnivå. Man kan da prøve en lavere eller annenhver dag dosering, og en gradvis opptitrering. Alkoholinntak øker risikoen for økning i leververdier. En periode på 6-8 uker uten alkohol kan bidra til å normalisere verdiene. Personer med fedme og ikke-alkoholisk fettlever kan også ha økte leververdier som ikke skyldes statinbehandling, og som ikke bør føre til seponering av statin.
Mer vanlig er subjektive plager som gastrointestinalt besvær og stivhet og smerter i muskler og ledd. Muskel- og leddplager rapporteres hos 1-8 % av deltakere i kliniske studier, men forskjellen mellom statin-behandlede og placebo-behandlede deltakere er svært liten (Newman CB m.fl. 2015). I klinisk praksis rapporterer mange flere muskel- og leddsmerter, muskelsvakhet og kramper, stivhet, nedsatt arbeidskapasitet og/eller tretthet enn i randomiserte studier. En betydelig andel av personer med plager tolererer statiner når de tror at de får placebo. Noen personer er bekymret for endringer i hjernefunksjon ved bruk av statiner. Meta-analyser finner ingen sammenheng mellom bruk av statiner og nedsatt kognisjon (Desai CS m.fl.2014). Risikofaktorer for muskel- og leddplager er høy alder, liten kroppsmasse, systemsykdom, polyfarmasi og alkoholmisbruk. Ved slike plager, bør man tenke på underliggende årsaker som viral sykdom, hypotyreose, annen muskelsykdom som polymylagia revmatika og bruk av medikamenter som øker risikoen for muskelplager.
CK måles hos pasienter som rapporterer nye muskelsmerter eller forverring av smerter (Stroes ES m.fl. 2015). Et økt CK-nivå har usikker klinisk betydning i fravær av slike symptomer og bør ikke måles rutinemessig. Statinbehandling bør seponeres dersom CK er 5 ganger eller mer over øvre referanseverdi, og symptomer/verdier vurderes igjen etter noen ukers stopp i behandlingen.
Andre statiner enn atorvastatin kan brukes som alternativer ved bivirkninger, utilstrekkelig effekt eller intoleranse. Ved plagsomme bivirkninger eller utilstrekkelig effekt:
- Midlertidig seponering av statinbehandling, og nytt forsøk når symptomene har gitt seg for å sikre at symptomene er relatert til statinbehandling.
- Dosereduksjon av atorvastatin (doser helt ned til 10 mg eller rosuvastatin 5 mg annen hver dag reduserer LDL-kolesterol nivå effektivt) (Keating AJ m.fl. 2013).
- Bytte til annet statin.
Dersom statiner overhodet ikke tolereres eller lipidnivående på høyeste dose blir liggende vesentlig over behandlingsmål, må tilleggsbehandling med ezetimib vurderes. Ezetimib 10 mg er vist å redusere hendelser hos pasienter med etablert koronarsykdom (Cannon CP m.fl. 2015) og i meta-analyse (Savarese G m.fl. 2015), og kan benyttes i primærprevensjon ved statinintoleranse, eller hos pasienter der man ikke kommer til LDL-kolesterolmål (diabetes, familiære hyperlipidemier). I spesielle tilfeller kan også colesevalam og gallesyrebindende medikamenter (kolestyramin, kolestipol) vurderes.
Nylig er antistoffer mot proprotein-konvertase-subtilisin/kexin-type 9 (PCSK-9-hemmere) registrert i Norge (alirocumab - ATC-kode C10A X14, evolocumab - ATC-kode C10A X13). Ved familiære hyperlipidemier kan slike medikamenter være aktuelle ved manglende lipidkontroll på høyeste tolererte dose statin og ezetimib. Grunnet høye kostnader vil det være begrensninger i forhold til refusjon.
Primærforebygging med statiner har omfattende dokumentasjon på å kunne redusere forekomsten av hjerte- og karsykdom ved ulike nivåer av risiko, samt ved hyperlipidemi, hypertensjon, diabetes og nyresykdom. Gevinsten av behandlingen må likevel veies opp mot risiko for bivirkninger og overbehandling, og i en slik avveining må man både se på lipidverdiene og andre risikofaktorer. Behandlingen har lave kostnader og lav risiko for alvorlige bivirkninger, og vil være kostnadseffektiv når forskrivning gjøres etter en grundig totalvurdering. Behandling er derfor å anbefale når kolesterolnivået overstiger de anbefalte grenser, og bør startes i ung alder ved familiære hyperlipidemier.
Tilsvarende anbefales statiner som primærforebygging til personer mellom 40 og 75 år når risikoen overstiger spesifikke alderjusterte intervensjonsgrenser, samt ved diabetes og nedsatt nyrefunksjon. Slik intervensjon er viktig for å motvirke den betydelige ekstra hjerte- og karrisiko som de sistnevnte tilstander innebærer.
Fordeler og ulemper
Fordeler
Hos personer uten tidligere kardiovaskulær sykdom reduseres vaskulære hendelser (ikke fatalt hjerteinfarkt, koronardød, hjerneslag og revaskularisering) med 25 % per 1,0 mmol/l reduksjon i LDL-kolesterol over 5 år (relativ risiko [RR] 0,75, 95 % konfidensintervall (KI) 0,70-0,80) (Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration 2012). Kardiovaskulær død reduseres med 15 % per 1,0 mmol/l reduksjon LDL-kolesterol over 5 år (RR 0,85, 95 % KI 0,77-0,95) ( CTT Collaboration 2012). Disse effektene er bekreftet i metaanalysen utført av Cochrane-gruppen (Taylor F m.fl. 2013). Relativ-risikoreduksjonen er ikke avhengig av nivået av utgangsrisikoen (CTT Collaboration 2012). Med større reduksjon i LDL-kolesterol oppnås større gevinster (CTT Collaboration 2010). Hos menn og kvinner med lik risiko, er gevinsten ved lipidreduksjon ganske tilsvarende (CTT Collaboration 2015).
Cochrane metaanalysen analyserte data fra 18 studier av statiner i primærforebygging (Taylor F m.fl. 2013). Av disse studiene rekrutterte 14 studier pasienter med risikofaktorer (økning i lipider, diabetes, hypertensjon, mikroalbuminuri). Statinbehandling reduserte totalmortalitet (odds ratio [OR] 0,86, 95 % KI 0,79 - 0,94); kombinert fatal og ikke-fatal hjerte- og karsykdom (RR 0,75, 95 % KI 0,70 – 0,81), kombinert fatal og ikke-fatal koronarsykdom (RR 0,73 (95 % KI 0,67 – 0,80) og fatal- og ikke-fatal hjerneslag (RR 0,78, 95 % KI 0,68 – 0,89). Det var også mindre behov for revaskularisering.
Som en helhet reduserte statiner risikoen for hjerte- og karsykdom med 27 % over 5 år (Taylor F m.fl. 2013). For grupper med median risiko for hjerte-karsykdom på 15 % tilsvarer dette at 50 personer må behandles i 5 år for å spare ett sykdomstilfelle.
Ulemper
Cochrane meta-analysen fant ingen dokumentasjon på at statinbehandling medførte risiko for alvorlige bivirkninger (Taylor F m.fl. 2013). Statinbehandling medfører økt risiko for rabdomyolyse, men dette er såpass sjelden at presise anslag for risikoøkningen ikke kan beregnes. I en stor metaanalyse var statinbehandling assosiert med ca. 9 % økning i risiko for diabetes (Sattar N m.fl. 2010). Statinbehandling av 255 pasienter over 4 år resulterte i 1 ekstra tilfelle med diabetes (Sattar N m.fl. 2010). Høye doser gir større risiko enn lave og moderate doser (Preiss D m.fl. 2011). Blant pasienter med etablert diabetes er det observert en liten økning i HbA1C på 0,12 % (Ergou S m.fl. 2014).
Kvalitet på dokumentasjonen
Kvaliteten på dokumentasjonen vurderes som god, med flere store randomiserte kliniske studier og metaanalyser
Verdi og preferanser
Ut fra dokumentert effekt mot sykelighet og død vil personer med høy risiko for hjerte- og karsykdom ha en forventet egeninteresse av forebyggende behandling, som fremstår som større jo høyere den absolutte risikoen er. For personer som føler seg helt friske og er lite opptatt av fremtidig risiko, kan nytteverdien likevel synes liten, særlig dersom behandling er assosiert med bivirkninger. Det kan være problematisk å gjøre en god avveiing både fordi all risikovurdering er beheftet med usikkerhet, og fordi mange av de vanligste bivirkningene, som muskelsmerter og lette forstyrrelser i mage- og tarmsystemet, er utbredt i befolkningen generelt slik at relasjonen til legemiddelbehandlingen ofte er uklar. Det er viktig at forskrivende lege forsøker å gi balansert og nøktern informasjon om gevinst av behandlingen og hva slags bivirkningsproblemer som er dokumentert, slik at pasienten kan ta stilling til tilbud om forebygging med legemidler på bredest mulig grunnlag.
Ressurshensyn
Legemiddelkostnadene ved behandling med statiner er nå ganske lave, og behøver ikke begrense tiltaket. Derimot vil det være en god del kostnader knyttet til risikovurdering, kontroll og oppfølging som kan beslaglegge mye av primærhelsetjenestens kapasitet. Selv om forebygging av hjerte- og karsykdom må anses som en svært viktig del av helsevesenets oppgaver, må ressursbruken veies mot andre viktige oppgaver og derfor konsentreres om personer som har stor gevinst av forebyggende tiltak. De anbefalte risikovurderinger og intervensjonsgrenser er utarbeidet for å kunne gi en velbegrunnet ressursbruk, og flere studier har vist at primærforbygging med statiner vil være kostnadseffektivt når tiltaket tilbys til pasienter med en beregnet risiko som er tilsvarende (eller til og med lavere) enn det som her er anbefalt som intervensjonsgrenser. (Pandya A m.fl. 2015, Navar-Boggan AM m.fl. 2015).
Bruk av statiner i primærforebygging er kartlagt i en rekke randomiserte kontrollerte studier og metaanalyser. Vi har vektlagt en Cochrane metaanalyse fra 2013 (Taylor F m.fl. 2013, hoveddokumentasjon). Statinbehandling reduserte totalmortalitet (odds ratio [OR] 0,86, 95 % KI 0,79 - 0,94); kombinert fatal og ikke-fatal hjerte- og karsykdom (RR 0,75, 95 % KI 0,70 – 0,81), kombinert fatal og ikke-fatal koronarsykdom (RR 0,73 (95 % KI 0,67 – 0,80) og fatal- og ikke-fatal hjerneslag (RR 0,78, 95 % KI 0,68 – 0,89). Det var også mindre behov for revaskularisering. Som en helhet reduserte statiner risikoen for hjerte- og karsykdom med 27 % over 5 år (Taylor F m.fl. 2013). For grupper med median risiko for hjerte-karsykdom på 15 % tilsvarer dette at 50 personer må behandles i 5 år for å spare ett sykdomstilfelle. Cochrane meta-analysen fant ingen signifikant økning av alvorlige bivirkninger (Taylor F m.fl. 2013). Statinbehandling kan likevel medføre en meget lav risiko for rabdomyolyse. I en stor metaanalyse var statinbehandling assosiert med ca. 9 % økning i risiko for diabetes (Sattar N m.fl. 2010). Muskelplager av behandlingen er vanlig i klinisk praksis, og dette ses hyppigere ved lav kroppsvekt, høy alder, hos kvinner og ved multifarmasi. Bruk av statiner i primærforebygging bør derfor reserveres for personer med økt risiko og klar gevinst av behandlingen.
163. Adams SP, Tsang M, Wright JM. Lipid-lowering efficacy of atorvastatin. Cochrane Database Syst Rev 2015; 3: CD008226.
164. Cannon CP, Blazing MA, Guigliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-2397.
165. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-1681.
166. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-590.
167. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet 2015; 385: 1397-1340.
168. Desai CS, Martin SS, Blumenthal RS. Non-cardiovascular effects associated with statins. BMJ 2014; 349:g3743.
169. Ergou S, Lee CC, Adler AI. Statins and glycaemic control in indivdiuals with diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2014; 57: 2444-2452.
170. KDIGO Clinical Practice Guidelines for lipid management in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3.
171. Keating AJ, Campbell KB, Guyton JR. Intermittent nondaily dosing strategies in patients with previous statin-induced myopathy. Ann Pharmacother 2013; 47: 398-404.
172. Newman CB, Tobert JA. Statin intolerance. Reconciling clinical trials and clinical experience. JAMA 2015; 313: 1011-1012.
173. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease. Consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478-90.
174. Preiss D, Seshasai ST, WelshP, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305: 2556-2564.
175. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-742.
176. Savarese G, De Ferrari GJ, Rosano GM, et al. Safety and efficacy of ezetimibe: a meta-analysis. Int J Cardiol 2015; 201: 247-252.
177. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy – European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015; 36: 1012-1022.
178. Taylor F, Huffman MD, Maceo AF, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD004816.