Denne gruppen består av diffuse infiltrerende gliomer som har CNS WHO grad 2, 3 eller 4 basert på histologiske og molekylærgenetiske egenskaper.
Inndelingen er som følger:
Astrocytom, IDH-mutert
Oligodendrogliom, IDH-mutert, 1p/19q kodeletert
Glioblastom, IDH-villtype
Astrocytom, IDH–mutert
Denne gruppen inneholder diffust infiltrerende astrocytomer med mutasjoner i IDH1 eller IDH 2 med hyppig ATRX- og/eller TP53-mutasjon, uten komplett 1p/19q delesjon. Generelt viser tumorcellene høy grad av differensiering i retning astrocytter.
Histologiske kriterier for gradsinndeling er de samme som tidligere, men i henhold til siste klassifikasjon settes disse kriteriene til side ved påvisning av en spesifikk molekylærgenetisk markør, nærmere bestemt homozygot delesjon av CDKN2A/B. Dette på bakrunn av multiple retrospektive studier som indikerer kortere overlevelse korresponderende til CNS WHO Grad 4 tumores blant pasienter med IDH muterte astrocytomer med denne markøren (Louis et al., 2021). Det er økt mitotisk aktivitet som definerer histologisk grad 3 og presens av karproliferasjon og /eller nekrose som definerer histologisk grad 4.
De graderes CNS WHO grad 2,3 og 4 etter histologiske og molekylærgenetiske markører som følger:
CNS WHO grad 2: Histologisk grad 2, uten homozygot delesjon av CDKN2A/B
CNS WHO grad 3. Histologisk grad 3, uten homozygot delesjon av CDKN2A/B
CNS WHO grad 4: Histologisk grad 4, eller tumores med påvist homozygot delesjon av CDKN2A/B, uavhengig av histologisk grad.
Inklusjon av homozygot tap av CDKN2A/B som egenstandig biomårkør for gradering av IDH-muterte astrocytomer impliserer behov for CDKN2A/B analyse i alle IDH-muterte astrocytomer med histologisk grad 2 eller 3. Med tanke på evidensgenerering bør vurderes samme analysen også i IDH-muterte astrocytomer med mikrovaskulær proliferasjon og / eller tumornekrose.
Som beskrevet i kapittel 9 bør man overveie behandling med kombinasjon av BRAF- hemmer og MEK-hemmer for pasienter med BRAF-mutasjon (Wen et al., 2022). Immunhistokjemisk analyse med BRAFVE1 antistoff (mot p.BRAFV600E-mutasjonen) eller annen egnet metode (PCR med Sangersekvensering eller ganpanelanalyse) bør vurderes i alle diffuse gliomer.
Oligodendrogliom, IDH-mutert og 1p/19q kodeletert
I likhet med astrocytomene vokser oligodendrogliomene diffust infiltrerende i hjernevev og kan i praksis så godt som aldri fjernes radikalt ved kirurgi. Som i forrige klassifikasjon er oligodendrogliom hos voksne per definisjon et diffust infiltrerende gliom med IDH-mutasjon og kodelesjon av kromosomarmene 1p og 19q. Ifølge WHO finnes ikke entydige histologiske parameter som skiller mellom grad 2 og grad 3 oligodendrogliomer. I praksis brukes ofte økt mitotisk aktivitet (≥2,5 mitoser /mm2; ≥6 mitoser per HPF) og tilstedeværelse av mikrovaskulær proliferasjon og / eller nekrose som indikator av histologisk grad 3. Homozygot delesjon av CDKN2A ble beskrevet i en undergruppe av CNS WHO grad 3 oligodendroliomer med dårlig klinisk forløp. Dvs homozygot delesjon av CDKN2A indikerer i oliogodendrogliomer en CNS WHO grad 3.
De graderes som tidligere i to grader basert på histopatologiske kriterier:
Oligodendrogliom, IDH mutert, 1p/19q kodeletert, CNS WHO grad 2
Oligodendrogliom, IDH mutert, 1p/19q kodeletert, CNS WHO grad 3
Glioblastom, IDH-villtype (wt)
Glioblastom er et diffust infiltrerende gliom som er IDH- og H3-villtype, med en eller flere av følgende histologiske eller genetiske egenskaper:
- mikrovaskulær proliferasjon
- tumornekrose
- TERT-promotormutasjon
- EGFR-amplifikasjon
- kromosomal kopitallsendring +7/-10
Glioblastom graderes som CNS WHO grad 4. Det finnes ulike histologiske subtyper som kjempecelleglioblastom, gliosarkom og epiteloid glioblastom. BRAFV600-mutasjoner, som kan ha terapeutiske implikasjoner, finnes i mange epiteloide glioblastomer. Immunhistokjemisk farging for den mest vanlige IDH-mutasjonen, IDH1 p.R132H, og H3 p.K28me3 gjøres på alle nydiagnostiserte diffust infiltrerende gliomer. Ved negativ IDH1R132H immunhistokjemi gjøres molekylærgenetisk analyse på IDH1 kodon 132 og IDH2 kodon 172. Ved histologiske glioblastomer hos pasienter eldre enn 54 år med immunhistokjemisk ATRX- og H3 p.K28me3-positivitet uten mistanke om tidligere diffust CNS WHO grad 2 gliom, kan man vurdere å utelate molekylærgenetisk analyse før diagnosestilling. MGMT metyleringsstatus har prediktiv verdi for respons på alkylerende kjemoterapi ved glioblastom og bør derfor analyseres og etterrapporteres ved alle nydiagnostiserte glioblastomer. På dette tidspunkt anbefales også molekylærgenetisk analyse på IDH1 kodon 132 og IDH2 kodon 172 ved pasienter eldre enn 54 år. Immunhistokjemisk påvist tap av enten H3 p.K28me3 eller ATRX er uforenlig med glioblastomdiagnose uten molekylærgenetisk analyse som omfatter minst IDH1/2 og alle histon H3-gener. Det finnes glioblastom med genfusjoner som kan ha terapeutiske implikasjoner (blant annet NTRK1-3 og FGFR3). Ved indikasjonen for molekylærgenetisk IDH- og/eller histon H3-analyse bør det derfor overveies utvidet molekylær analyse som omfatter flere genfusjoner.
Til forskjell fra forrige WHO-klassifikasjon eksisterer det nå ikke lenger diffuse IDH-wt astrocytomer CNS WHO grad 2 eller 3. Klassifikasjonen tar således ikke høyde for eventuelle diffust infiltrerende gliomer der man har histologisk grad 2 eller 3, IDH-wt, og fravær av TERT-promotormutasjon, EGFR-mutasjon, +7/-10 eller H3-mutasjon. I slike tilfeller anbefales på det sterkeste utvidet molekylær diagnostikk inklusive DNA-metyleringsanalyse for avgrensning mot pediatrisk type diffuse gliomer (se Pediatrisk type diffuse lavgradige gliomer).