8.2. Blodtrykksbehandling ved albuminuri
Det anbefales ACE-hemmer (ACEi) eller angiotensin II-reseptorantagonister (ARB) hos personer med diabetes type 1 og moderat albuminuri (U-AKR 3-30 mg/mmol) med eller uten hypertensjon. Bruk av ACEi forebygger videreutvikling til betydelig albuminuri (U-AKR >30 mg/mmol) og fall i eGFR på sikt, uavhengig av blodtrykk ved start av behandlingen.
- Risiko og monitorering ved oppstart/pågående behandling med ACEi/ARB (C09AA):
- Sjekk s-kreatinin og s-K+(<4,5mmol/l) før oppstart og 1 uke etter, samt ved dosetitrering og interkurrent sykdom/dehydrering.
Oppstart av behandling er rapportert trygt inntil kreatinin-verdier på 250 umol/l (eGFR ned til 25 ml/min/1.73 m²), men ved eGFR <45 ml/min/1.73 m² anbefaler vi å starte med halverte doser. - Ved kreatininstigning >20% fra baseline 1 uke etter oppstart: Reduser da evt dosen.
Kontroll etter 1 uke igjen. Hvis stabilisering: Fortsett ACEi/ARB. - Kalium inntil 5,0 aksepteres (kontroll uten stase)
- Ved hyperkalemi (5,0-5,5mmol/l) etter kontroll: Unngå kaliumrik kost (obs: sjokolade, nøtter, tørkede frukter, kaffe, cola, jordbær)
Evt: gi loopdiuretika (f.eks. furosemid). Vurder dosereduksjon/seponering ACEi/ARB og kaliumsparende diuretika (C03DA01)(aldosteronantagonister og amilorid ). - Vedvarende S-K+ >5,0mmol/l : Reduser eller seponer ACEi/ARB/aldosteron-hemmer. Konferer nyrelege.
- Sjekk s-kreatinin og s-K+(<4,5mmol/l) før oppstart og 1 uke etter, samt ved dosetitrering og interkurrent sykdom/dehydrering.
- Anbefalingen har sterkest evidens for ACEi, men mest trolig oppnår man samme effekt ved bruk av ARB.
- Blodtrykket bør om mulig behandles til under 130/80 mmHg, men behandlingsmål er også en reduksjon eller stabilisering av AKR. Albuminuri (U-AKR) må kvantiteres. Dersom det er behov for nøyaktig kvantitering av AKR verdier i høyere nivå enn det som pasientnære instrumenter kan kvantitere, må prøven analyseres på sykehuslaboratorium.
- Man kan trenge høyere doser av legemiddelet for å redusere U-AKR enn for å redusere blodtrykket alene.
- Reduksjon av moderat albuminuri er en gunstig prognostisk faktor i seg selv. Behandlingen skal da ikke seponeres, men opprettholdes, og kontrollene fortsetter på ordinære måte,
- Vi fraråder å bruke ACEi i kombinasjon med ARB. Denne kombinasjonen øker sjansen for betydelig kreatinin-stigning med fare for akutt nyresvikt. I sjeldne tilfeller bruker nyrespesialister denne legemiddelkombinasjonen i behandlingen av nefrotisk syndrom.
- ACEi eller ARB er anbefalt til pasienter med moderat albuminuri, men har ingen kliniske fordeler hos pasienter med normal albuminuri.
- Risikoen for akutt nyresvikt øker når ACEi eller ARB kombineres med NSAID.
Dokumentasjonen på den nyrebeskyttende effekten av ACEi, alternativt ARB er ganske entydig. Den sterkeste dokumentasjonen er på å forebygge progresjon av modeart albuminuri til betydelig albuminuri (Hirst, et al. 2012). Betydelig albuminuri (tidligere kalt makroalbuminuri eller proteinuri) er assosiert med fall i eGFR. Den beskyttende effekten mot dobling av kreatinin og ESRD er sannsynligvis også tilstede (Sarafidis, et al. 2008). Man ser denne trenden ganske konsistent i de fleste studier, men oppfølgingstid og påvist antall utfall er trolig ikke tilstrekkelig til at funnen når statistisk signifikans (konfidensintervallet krysser linjen for null-effekt).
Noen enkeltstudier av mindre størrelse har vist tilsvarende effekt med aldosteron-hemmer, men dette er ikke veldig godt undersøkt i litteraturen.
Fordeler og ulemper
Blodtrykksbehandling med ACEi eller ARB har til hensikt å forsinke utviklingen av nefropati hos en person med diabetes type 1 og moderat eller betydelig albuminuri. Når betydelig albuminuri (albumin/ kreatinin ratio >30 mg/mmol) inntrer, er blodtrykket alltid forhøyet og eGFR avtar. Ubehandlet faller eGFR med 5-6 ml/min/år ved diabetes nefropati. Riktig bruk av ACEi eller ARB i behandlingen kan forsinke utviklingen fra moderat albuminuri til betydelig albuminuri, og videre til fall i eGFR. I evidensprofilen fant vi at slik behandling forebygget dobling av kreatinin (som er et surrogat for fall i eGFR) og forebygget utvikling av betydelig albuminuri fra moderat albuminuri. Derimot fant vi ikke sikker forebygging av endestadie nyresvikt (ESRD) eller død. Det er heller ikke evidens for at primærprofylakse med ACEi eller ARB forebygger utvikling av moderat albuminuri. Alt i alt synes behandlingen viktig for å forebygge fremtidig fall i eGFR og nyresvikt. Denne gevinsten vil i de fleste tilfeller oppveie eventuelle bivirkninger ved behandlingen.
Kvalitet på dokumentasjonen
Vi tok utgangspunkt i 2 metaanalyser:
(Sarafidis, P.A., et al, 2008) og (Hirst, J.A., et al, 2012)
Endepunktene ESRD, dobling av kreatinin og død ble undersøkt i studien til Sarafidis et al., mens endepunktet betydelig albuminuri ble undersøkt i studien til Hirst et al. Appliserbarheten for diabetes type 1 i studien til Sarafidis et al. ble nedgradert ett nivå siden dette var en meta-analyse som både inkluderte diabetes type 1 og type 2. Ut fra resultater i enkeltstudier har vi imidlertid grunn til å tro at effekten av denne type behandling er lik ved de to diabetesformene, og uavhengig av om det foreligger diabetes nefropati (som ved diabetes type 1) eller nefrosklerose (som i mange tilfeller er årsak til nyresykdom ved diabetes type 2, i tillegg til diabetes nefropati). Appliserbarheten i begge studien ble dessuten nedgradert fordi kontrollgruppen ikke bare bestod av pasienter som fikk annen antihypertensiv behandling, men også pasienter som fikk placebo.
Verdier og preferanser
Det er et mål å holde diabetespasientens blodtrykk under god kontroll, fortrinnsvis ved at ACEi eller ARB er inne i bildet. Dette vil på sikt forsinke utvikling av kronisk nyresvikt og sannsynligvis også hjerte-karsykdom. Behandlingen må derimot ikke gå på bekostning av farlige bivirkninger, så som akselerert nyresvikt/ hyperkalemi initialt i behandlingsforløpet, spesielt hos eldre personer med uttalt arteriosklerose og saltmangel. Man må også unngå ortostatisk hypotensjon, dette er en vanlig bivirkning hos eldre pasienter.
Ressurshensyn
Riktig bruk av ACEi eller ARB kan utsette behov for dialyse senere i livet. Hemodialyse eller peritonealdialyse er stipulert å koste ca. kr 750.000/ år. Behandlingen må imidlertid monitoreres i tilfelle raskt fallende nyrefunksjon og/eller utvikling av hyperkalemi. Feildosering av medikamentene kan i seg selv føre til fremskutt dialysebehov med nedsatt livskvalitet hos pasienten og økte samfunnskostnader.
Beskrivelse av inkluderte studier
Gruppen har vurdert følgende utfallsmål som kritisk (9-7) eller viktig (6-4):
- Død-KRITISK (9)
- CVD-KRITISK (8)
- ESRD-KRITISK (8)
- Betydelig albuminuri (tidligere kalt makroalbuminuri)-KRITISK (7)
- Moderat albuminuri (tidligere kalt mikroalbuminuri)-VIKTIG (5)
- Dobling av plasma kreatinin-KRITISK (7)
- Vektreduksjon-VIKTIG (5)
For besvarelse av dette PICO-spørsmålet hentet vi data fra Sarafidis, P.A., et al, 2008, for følgende utfallsmål: (1.) Død - KRITISK, (3.) ESRD - KRITISK, (6.) Dobling av plasma kreatinin - KRITISK. Majoriteten av studiene i analysen brukte ACE-hemmer (20 studier), et mindretall brukte angiotensin-2 receptor blokkere (4 studier). For utfallsmålet (4.) Betydelig albuminuri - KRITISK hentet vi data fra Hirst, J.A., et al, 2012. Majoriteten av studiene i denne analysen brukte ACE-hemmere, et mindretall brukte angiotensin-2 receptor blokkere.
Ingen av studiene omfattet bruk av aldosteron-hemmere.
Utfall 1. Død-KRITISK (9). Det er ikke vist sikker forebyggende effekt av død (uansett årsak) siden konfidensintervallet krysser indentitetslinjen med p=0.55. Appliserbarheten er trukket ned fordi en stor andel av pasientene (n=5.021) har diabetes type 2, og kontrollgruppen er en blanding av placebo-behandling og annen antihypertensiv behandling Evidensgraden bedømmes som moderat.
Utfall 3. ESRD - KRITISK. Det er få utfall i analysen (10-15/ 1000 pasienter), i tillegg trekk for nedsatt appliserbarhet, i det hovedandelen av pasientene i analysen hadde diabetes type 2 (n=5.021), og kontrollgruppen er en blanding av placebo-behandling og annen antihypertensiv behandling. Trass i få utfall er konfidensintervallet nær signifikant effekt. Evidensgraden bedømmes som lav.
Utfall 4. Betydelig albuminuri - KRITISK: Analysen Hirst, J.A., et al., viser at intensivert blodsukkerregulering kan forebygge utvikling av makroalbuminuri. Kontrollgruppen brukte placebo eller ingenting, annen antihypertensiv behandling var ikke inne i bildet. Konfidensintervallet er forenelig med effekt, trass i lite utvalg. Evidensgraden bedømmes som moderat.
Utfall 6. Dobling av kreatinin - KRITISK: Intensivert blodsukkerregulering ser ut til å forebygge dobling av kreatinin over tid. Styrken av evidens trekkes dels på grunn av stor andel pasienter med diabetes type 2 i analysen (5.042 av 6.754 deltakere), i noen tilfeller bruk av placebo i kontrollgruppen, og relativt få utfall. Likefullt angir konfidensintervallet signifikant effekt. Evidensgraden bedømmes som moderat.
387. Hirst, J.A., et al. The impact of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors on Type 1 and Type 2 diabetic patients with and without early diabetic nephropathy. Kidney Int. 2012. 81. 7. 674-683.
388. Sarafidis, P.A., et al. Effects of renin-angiotensin system blockers on renal outcomes and all-cause mortality in patients with diabetic nephropathy: an updated meta-analysis. Am J Hypertens. 2008. 21. 8. 922-929.
ACE-hemmer (ACEi) eller angiotensin II-reseptorantagonister (ARB) anbefales til pasienter med diabetes type 2 med hypertensjon og moderat albuminuri (U-AKR 3-30 mg/mmol) for å forebygge utvikling til betydelig albuminuri (U-AKR >30 mg/mmol) og fall i eGFR.
- Risiko og monitorering ved oppstart/pågående behandling med ACEi/ARB (C09AA):
- Sjekk s-kreatinin og s-K+(<4,5mmol/l) før oppstart og 1 uke etter,-samt ved dosetitrering og interkurrent sykdom/dehydrering.
Oppstart av behandling er rapportert trygt inntil kreatinin-verdier på 250 umol/l (eGFR ned til 25 ml/min/1.73 m²), men ved eGFR <45 ml/min/1.73 m² anbefaler vi å starte med halverte doser.
- Sjekk s-kreatinin og s-K+(<4,5mmol/l) før oppstart og 1 uke etter,-samt ved dosetitrering og interkurrent sykdom/dehydrering.
- Spesielle forsiktighetsregler hos eldre:
- Hos eldre personer med diabetes type 2 bør ortostatisk blodtrykkfall utelukkes før man starter antihypertensiv behandling.
- Spesiell forsiktighet må utvises hos eldre med nedsatt allmenntilstand, hypovolemi og hyponatremi. Hos disse kan alvorlig kreatinin-stigning og hyperkalemi utvikle seg raskt.
- Hos eldre med nedsatt nyrefunksjon gir ACEi/ARB kombinert med metformin økt risiko for laktacidose ved interkurrent sykdom med volumtap (diare/oppkast). Midlertidig seponering av behandlingen (både metformin og ACE-hemmer) skal vurderes inntil tilstanden er klinget av og væskebalansen gjenopprettet.
- Ved kreatininstigning> 20% fra baseline 1 uke etter oppstart: Reduser da evt dosen.
Kontroll etter 1 uke igjen. Hvis stabilisering: Fortsett ACEi/ARB. - Kalium inntil 5,0 aksepteres (kontroll uten stase)
- Ved hyperkalemi (5,0-5,5mmol/l) etter kontroll: Unngå kaliumrik kost (obs: sjokolade, nøtter, tørkede frukter, kaffe, cola, jordbær)
Evt: gi loopdiuretika (f.eks. furosemid). Vurder dosereduksjon/seponering ACEi/ARB og kaliumsparende diuretika (C03DA01) (aldosteronantagonister og amilorid ). - Vedvarende S-K+ >5,0mmol/l : Reduser eller seponer ACEi/ARB hemmer/aldosteron-hemmer. Konferer nefrolog.
- Blodtrykket bør om mulig behandles til under 130/80 mmHg, men behandlingsmål er også en reduksjon eller stabilisering av AKR. Albuminuri (U-AKR) må kvantiteres. Dersom det er behov for nøyaktig kvantitering av AKR verdier i høyere nivå enn det som pasientnære instrumenter kan kvantitere, må prøven analyseres på sykehuslaboratorium.
- Man kan trenge høyere doser av legemiddelet for å redusere U-AKR enn for å redusere blodtrykket alene.
- Reduksjon av mikroalbuminuri er en gunstig prognostisk faktor i seg selv. Behandlingen skal da ikke seponeres, men opprettholdes, og kontrollene fortsetter på ordinære måte,
- Vi fraråder å bruke ACEi i kombinasjon med ARB. Denne kombinasjonen øker sjansen for betydelig kreatinin-stigning med fare for akutt nyresvikt. I sjeldne tilfeller bruker nyrespesialister denne legemiddelkombinasjonen i behandlingen av nefrotisk syndrom.
- ACEi eller ARB er anbefalt til pasienter med moderat albuminuri, men har ingen kliniske fordeler hos pasienter med normal albuminuri.
- Risikoen for akutt nyresvikt øker når ACEi eller ARB kombineres med NSAID (M01A).
- SGLT2-hemmere og GLP1-analoger. Hos personer med diabetes type 2 og spesielt høy risiko for hjerte- og karsykdom, har SGLT2-hemmerne vist seg å beskytte mot fall i eGFR, mens GLP1-analogene liraglutid og semaglutid har vist seg å beskytte mot utvikling av proteinuri. Legemidlene har foreløpig kun indikasjon som blodsukkersenkende legemidler, og ikke som nyrebeskyttende legemidler på linje med ACEi og ARB.
Riktig bruk av ACEi eller ARB kan utsette behov for dialyse (Vejakama et al., 2012). Hemodialyse eller peritonealdialyse er stipulert å koste ca. kr 750.000/ år. Forebygging eller utsettelse av dialyse innebærer også en viktig livskvalitet for pasienten. Behandlingen må imidlertid monitoreres i tilfelle raskt fallende nyrefunksjon og/ eller utviklende hyperkalemi. Feildosering av medikamentene kan i seg selv føre til fremskutt dialysebehov med nedsatt livskvalitet hos pasienten og økte samfunnskostnader.
Fordeler og ulemper
Blodtrykksbehandling med ACEi eller ARB har til hensikt å forsinke utviklingen av nefropati hos en person med diabetes type 2, hypertensjon, og moderat eller betydelig albuminuri. Mange personer har hatt diabetes type 2 i mer enn 10 år og har utviklet moderat eller betydelig albuminuri allerede på det tidspunkt diabetesdiagnosen stilles. Behandling med ACE-hemmer eller angiotensin-2 blokker er indisert allerede når moderat albuminuri påvises sammen med hypertensjon. Ubehandlet faller eGFR med 5-6 ml/min/år ved diabetes nefropati, langsommere ved nefrosklerose med lavgradig eller fraværende proteinuri. Riktig bruk av ACEi eller ARB i behandlingen kan forsinke utviklingen fra moderat albuminuri til betydelig albuminuri, og videre til fall i eGFR. I evidensprofilen fant vi at slik behandling forebygget utvikling av betydelig albuminuri fra moderat albuminuri, samt dobling av kreatinin (som er et surrogatmål for fall i eGFR). Derimot fant vi ikke at behandlingen forebygget ESRD eller død med signifikans. Alt i alt synes behandlingen viktig for å forebygge fremtidig fall i eGFR og nyresvikt. Denne gevinsten vil i de fleste tilfeller oppveie eventuelle bivirkninger ved behandlingen.
Kvalitet på dokumentasjonen
Vi tok utgangspunkt i en nylig publisert meta-analyse:
(Vejakama, et al. 2012)
Appliserbarheten ble nedgradert fordi flere av enkeltstudiene i meta-analysen inkluderte personer med normal albuminuri
Verdier og preferanser
Det er et mål å holde diabetespasientens blodtrykk under god kontroll, fortrinnsvis ved ved hjelp av ACEi eller ARB med eventuelt tillegg av andre blodtrykksmedikamenter. Dette vil på sikt forsinke utvikling av kronisk nyresvikt og sannsynligvis også hjerte-karsykdom. Behandlingen må derimot ikke gå på bekostning av farlige bivirkninger, såsom akselerert nyresvikt/ hyperkalemi initialt i behandlingsforløpet, spesielt hos eldre personer med uttalt arteriosklerose og saltmangel. Man må også unngå ortostatisk hypotensjon, dette er en vanlig bivirkning hos eldre pasienter.
Ressurshensyn
Riktig bruk av ACEi eller ARB kan utsette behov for dialyse senere i livet. Hemodialyse eller peritonealdialyse er stipulert å koste ca. kr 750.000/ år. Forebygging eller utsettelse av dialyse innebærer også en viktig livskvalitet for pasienten. Behandlingen må imidlertid monitoreres i tilfelle raskt fallende nyrefunksjon og/ eller utviklende hyperkalemi. Feildosering av medikamentene kan i seg selv føre til fremskutt dialysebehov med nedsatt livskvalitet hos pasienten og økte samfunnskostnader.
Beskrivelse av inkluderte studier
Gruppen har vurdert følgende utfallsmål som kritisk (9-7) eller viktig (6-4):
- Død-KRITISK (9)
- CVD-KRITISK (8)
- Endestadie nyresvikt (ESRD)-KRITISK (8)
- Betydelig albuminuri (tidligere kalt makroalbuminuri)-KRITISK (7)
- Dobling av plasma kreatinin-KRITISK (7)
- Vektreduksjon-VIKTIG (5)
For besvarelse av dette PICO-spørsmålet hentet vi data fra Vejakama, et al. 2012, for følgende utfallsmål l: (3.) ESRD - KRITISK, (4.) Betydelig albuminuri - KRITISK, (5.) Dobling av plasma kreatinin - KRITISK.
Utfall 1.
Utfall 3. ESRD - KRITISK. Det er få utfall i analysen (totalt 200 hendelser, men dog hos 10% av pasientene), Det er gitt trekk for nedsatt appliserbarhet ved at flere av studiene omfattet personer med normal albuminuri. Trass i få utfall er konfidensintervallet nær signifikant effekt. Evidensgraden bedømmes som moderat.
Utfall 4. Betydelig albuminuri - KRITISK: Nedgradert fordi flere av studiene inkluderer deltakere med normal albuminuri. Konfidensintervallet tilsier effekt, trass i lite utvalg. Evidensgraden bedømmes som moderat.
Utfall 5. Dobling av kreatinin - KRITISK: Nedgradert fordi flere av studiene inkluderer deltakere med normal albuminuri
Konfidensintervallet viser signifikant effekt på utfallet, men det er en svakhet at publiseringsskjevhet ikke er oppgitt. Antall hendelser er begrenset (250 blant 1.198 pasienter). Evidensgraden bedømmes som moderat.
389. Vejakama, P., et al. Reno-protective effects of renin-angiotensin system blockade in type 2 diabetic patients: a systematic review and network meta-analysis. Diabetologia. 2012. 55. 3. 566-578.
372. KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2012. 3 Suppl 1. 63-90.
Sist faglig oppdatert: 20. desember 2019