4.10. Premaligne forandringer i brystet

Introduksjon

Brystlesjoner med usikkert malignitetspotensial (B3-lesjoner) består av en rekke forandringer med ulik risiko for oppgradering til malignitet ved eksisjon. Diagnostisering og behandling er komplisert fordi B3-lesjoner utgjør en heterogen gruppe med eller uten histopatologisk atypi. B3-lesjoner inkluderer blant annet atypisk duktal hyperplasi (ADH), flat epitelial atypi (FEA), lobulær neoplasi (LN) (som lobulært carcinoma in situ, (LCIS) og atypisk lobulær hyperplasi (ALH)), papillom, radiært arr, og phyllodestumor (PT). Forbedringer i bildeveiledede eksisjoner, som vakuum assistert eksisjon (VAE), kan i enkelte tilfeller gjøre det mulig for kvinner å unngå kirurgisk eksisjon, dersom eksisjon er indisert. Dette kapittelet er basert på de europeiske retningslinjene (Rubio et al., 2024), den europeiske konsensuskonferansen (Elfgen et al., 2023) samt de britiske retningslinjene (Pinder et al., 2018).

VAB/VAE

Vakuumassistert biopsi/eksisjon (VAB/VAE), under radiologisk veiledning, er et kostnadseffektivt og pasientvennlig minimalt invasivt alternativ til kirurgisk biopsi for å oppnå et større vevsvolum til histologisk vurdering enn sylinderbiopsi. Metoden kan benyttes både til diagnostisk prøvetaking (VAB) og til fjerning av lesjoner (VAE). Ved større lesjoner, som ikke lar seg fjerne fullstendig ved VAE, bør det tilstrebes uttak av en vevsmengde tilsvarende kirurgisk åpen biopsi (omtrent 4 g), dog avhengig av lesjonens størrelse og vevstype (Pinder et al., 2018).

Radiologiske og kliniske kontroller av B3 lesjoner.

Hverken de europeiske (Rubio et al., 2024) eller de britiske (Pinder et al., 2018) retningslinjene gir konkrete anbefalinger om bildeveiledete kontroller av B3-lesjoner. Ifølge en publikasjon fra 2022 (Hennessy et al., 2022) er rutinemessig oppfølging ikke nødvendig etter kirurgisk eksisjon av B3-lesjoner. Andre publikasjoner viser til at bildeveiledete kontroller er nyttig etter VAE (Elfgen et al., 2024). Behovet for kontroller av ferdigbehandlede B3-lesjoner kan, ved behov, vurderes individuelt ved tverrfaglig MDT-møte. Vurderingen vil baseres på type B3-lesjon, alder, om vedkommende er i screeningalder, brystets tetthet, familiehistorie med brystkreft, samt andre relevante risikofaktorer. I tilfeller hvor radiologiske kontroller vurderes nødvendig kan anbefalinger i tabellen være veiledende. Kliniske kontroller etter behandling av B3-lesjoner er i utgangspunktet ikke nødvendig.

Atypisk duktal hyperplasi (ADH)

ADH defineres som et lite fokus av lavgradig, intraduktal epitelproliferasjon som ikke overstiger 2 mm. Oppgraderingsrate av ADH til DCIS eller invasiv kreft etter nålebiopsi er rapportert å variere betydelig, med estimater mellom 5% og 50%. Utbredelsen av ADH er avgjørende for å skille mellom ADH og DCIS, og det er viktig å ta ut tilstrekkelig vev for en sikker diagnose. Det anbefales en større vevsprøve, enten med VAE eller åpen biopsi (Schiaffino et al., 2020). 

På mammografi er ADH gjerne assosiert med grupperte forkalkninger, eller asymmetriske tettheter. På ultralyd og MR er ADH ofte uspesifikke funn.

Anbefalinger

• Ved ADH, diagnostisert med nålebiopsi i en bildediagnostisk synlig lesjon, er kirurgisk eksisjon det foretrukne alternativet 
• VAE kan vurderes hvis lesjonen er radiologisk mindre enn 15 mm i størrelse

Lobulær neoplasi (LN): Lobulært karsinom in situ (LCIS) og atypisk lobulær hyperplasi (ALH)

Lobulær neoplasi (LN) er klassifisert av WHO som enten klassisk LCIS eller atypisk lobulær hyperplasi (ALH). Pleomorf LCIS og florid LCIS betraktes derimot som sammenlignbare med DCIS, og regnes ikke som B3 lesjoner.

Oppgraderingsraten til malignitet for LN varierer i litteraturen fra 0–40% (Elfgen et al., 2023; Rubio et al., 2024). En metaanalyse av 16 studier rapporterte at risikoen for oppgradering til malignitet etter sylinderbiopsi med funn av LN var 3,1% (2,5% for ALH og 5,8% for LCIS) (Shehata et al., 2020).

LCIS og ALH er vanligvis ikke synlig på mammografi, og er ofte et tilfeldig funn.

Anbefalinger

• Klassisk LCIS uten radiologiske funn kan kontrolleres
• Ved LCIS med radiologiske funn etter nålebiopsi anbefales ytterligere vevsundersøkelser med kirurgisk eksisjon eller VAE 
• ALH kan kontrolleres
• Florid LCIS og pleomorf LCIS er ikke B3-lesjoner og behandles som DCIS (King et al., 2015)

Flat epitelial atypi (FEA)

WHO-klassifiserer FEA som en sylindercellelesjon med atypi (WHO Classification of Tumours Editorial Board, 2019). FEA vises vanligvis på mammografi som grupperte amorfe forkalkninger og på ultralyd som en uregelmessig hypoekkoisk masse (Solorzano et al., 2011).

For ren FEA er risikoen for lokalresidiv og progresjon til karsinom lav. Dersom FEA er assosiert med andre lesjoner som f.eks. ADH, DCIS og LN, bør risikoen forbundet med lesjonen vurderes i henhold til lesjonen med høyest risiko (Ferre et al., 2022).

Anbefalinger

• FEA diagnostisert ved nålebiopsi (både sylinderbiopsi og VAB), uten assosiasjon til andre lesjoner, kan kontrolleres (se tabell), dersom patologifunnet er i samsvar med bildediagnostikk 
• FEA i assosiasjon til andre lesjoner som ADH eller LCIS bør behandles og kontrolleres i henhold til lesjonen med høyest risiko

Radiært arr (RS) og komplekse skleroserende lesjoner (CSL)

RS og CSL er ifølge WHO-klassifikasjonen den samme forandringen. RS/CSL sees typisk på mammografi og tomosyntese som områder med arkitekturforstyrrelse eller som stjerneformede lesjoner med et radiolusent senter. Assosierte mikroforkalkninger er vanlige. Små RS/CSL kan noen ganger være et tilfeldig histologisk funn i biopsier. Radiologisk utseende ved ultralyd, mammografi og tomosyntese er variabelt, og kan ligne maligne lesjoner. MR kan i mange tilfeller brukes for å utelukke underliggende invasiv malignitet assosiert med RS/CSL på grunn av høy negative prediktive verdi (NPV). Den kan i mindre grad skille mellom RS/CSL med og uten atypi. Det er sparsomt med litteratur om rollen til kontrastmammografi denne sammenhengen.

Rapporterte data om oppgraderingsratene fra RS/CSL til DCIS eller invasiv karsinom varierer fra 0 til 40% (Pinder et al., 2018). Antall og størrelse på biopsiprøver påvirker graden av histopatologisk oppgradering ved kirurgisk eksisjon. RS/CSL-oppgraderingsratene er høyere hvis atypi er påvist i biopsien (Farshid et al., 2019).

Korrelasjonen mellom histologi og radiologi er nøkkelen i den endelige beslutningen om behandling.

Anbefalinger

• RS/CSL uten påvist atypi diagnostisert ved sylinderbiopsi kan behandles med VAE eller kirurgisk eksisjon
• RS/CSL uten atypi diagnostisert ved VAB kan kontrolleres hvis MDT konkluderer med at nok materiale er undersøkt
• RS/CSL med atypi øker risikoen for oppgradering til invasiv cancer. I slike tilfeller anbefales kirurgisk eksisjon, men VAE kan vurderes. 

Papillomer

Et papillom er en lesjon med papillær arkitektur bestående av fibro-vaskulære kjerner. Lesjonen kan være heterogen, DCIS og ADH kan forekomme samtidig. Ved atypi anbefales eksisjon.

Papillomer påvises oftest med ultralyd. Solitære lesjoner ligger ofte retroareolært eller sentralt, men kan forekomme overalt i brystet. Ultralyd viser vanligvis en veldefinert masse med eller uten cystiske komponenter eller en liten masse i en utvidet melkegang. Papillomer kan vises på mammografi som utvidede melkeganger, en veldefinert retroareolær masse eller grupper med mikroforkalkninger. Papillom kan foreligge selv om mammografi er normal. 

Atypi er den sterkeste prediktoren for oppgradering av et papillom til in situ eller invasivt karsinom. Andre prediktive faktorer for oppgradering er: Radiologisk suspekt utseende, blodig sekresjon, radiologisk-patologisk diskordans, perifer lokalisering, palpabel masse, mikroforkalkninger og lesjonsstørrelse over 1 cm (Ahn et al., 2018). 

Anbefalinger

• Symptomfrie papillomer uten atypi fjernes eller kontrolleres
• Symptomatiske papillomer uten atypi fjernes med VAE eller åpen eksisjon
• Papillomer med atypi anbefales fjernet ved kirurgisk eksisjon
• Papillomatose/multiple papillomer: Radiologisk kontroll (se tabell)

Fibroepiteliale lesjoner (FEL)

Fibroepiteliale lesjoner(FEL) består av både epiteliale og stromale komponenter, og inkluderer vanlige fibroadenomer samt den sjeldnere forekommende phyllodestumoren (PT). Det kan være utfordrende å skille cellerike fibroadenomer fra PT ved sylinderbiopsi. Forskjellen mellom borderline og malign PT ser ut til å være tydelig (Elfgen et al., 2023). Enkelte retningslinjer anbefaler eksisjon av fibroadenomer over 3 cm for å utelukke PT, mens andre ikke støtter denne anbefalingen. Det synes å være økende enighet om at veksthastigheten til fibroadenomer kan være et mer hensiktsmessig kriterium for eksisjon. Ved lesjoner der avgrensningen til PT er usikker, anses fjerning av hele lesjonen som det beste alternativet (Bishr et al., 2025; Elfgen et al., 2023; Mousa-Doust et al., 2022; Rubio et al., 2024).

Anbefalinger

• Et klassisk fibroadenom < 3cm trenger ingen videre oppfølgning eller kontroll, dersom >3 cm kan kirurgisk eksisjon vurderes
• Phyllodestumor bør fjernes kirurgisk og det bør etterstrebes frie marginer
• Ved borderline og malign phyllodestumor bør sarkomgruppe involveres

Oversikt

*VAE = vakuumassistert eksisjon
^#FA = fibroadenom
^¤PT = phyllodes tumor

Bildekontroll

1. Kan kontrolleres i Mammografiprogrammet, men det anbefales diskusjon i MDT møte for beslutning
2. Hvis <50 år: årlig kontroll. 
   Hvis 50–69 år: annethvert år i Mammografiprogrammet. 
   Hvis >70 år: annethvert år hvis <10 år siden diagnose, for øvrig ingen kontroll.
   Unntak: kvinner 50–60 år som har førstegradsslektning med brystkreft skal ha årlig kontroll.

Forkortelser

Det brukes de mest brukte engelske forkortelser for å forenkle sammenligning med primærlitteraturen.

Ductalt carcinoma in situ (DCIS)

DCIS, også betegnet intraduktalt karsinom, må ikke forveksles med invasivt karsinom av duktal type. Ved DCIS er melkegangene fylt med carcinomceller og det er ikke infiltrasjon gjennom basalmembranen som omgir gangen. Cellene er oftest immunhistokjemisk positive for E-cadherin.

Forekomst

Tidligere var DCIS en sjelden tilstand og utgjorde kun mellom 1,4 og 5,3 % av alle nydiagnostiserte brystkrefttilfeller. Etter hvert som mammografi er blitt mer utbredt, påvises mistanke om slike forandringer hyppigere (mellom 5–10 %). I områder med etablert mammografiscreening utgjør DCIS 25–30 % av de nye brystkrefttilfeller i første screeningrunde. I senere screening-runder vil andelen være 10–20 %.

Fare for residiv

Hovedproblemet med DCIS er at risikoen for lokalt residiv i brystet etter reseksjon alene er betydelig større enn ved andre premaligne lesjoner i brystkjertelvevet. Risiko for residiv avhenger av flere faktorer, og er større for:

• Palpable enn for ikke-palpable DCIS svulster (Kerlikowske et al., 2003)
• DCIS grad 3 enn for DCIS grad 1 og 2 (Kerlikowske et al., 2003; MacDonald et al., 2005)
• Diffust utbredt enn for mikrofokale
• Hos yngre kvinner (Schouten van der Velden et al., 2006)

Størrelse

Det er vist at residivfaren øker med størrelse, men det kan være vanskelig å få gode data på størrelse og residivfrekvens, på grunn av vanskelig målbarhet av lesjonen, ofte flere etterfølgende inngrep og heterogenitet i klassifikasjon og behandling (Bijker et al., 2001; Fisher et al., 2001; Mokbel et al., 2006; Ottesen et al., 2000; Schwartz et al., 2000).

Reseksjonskanter

De fleste residiv kommer lokalt i nær tilslutning til det primære arret. Det er i litteraturen bred enighet om at frie reseksjonkanter er viktig for å hindre residiv, men antall mm på reseksjonsmarginene diskuteres (MacDonald et al., 2005; Mokbel et al., 2006; Schwartz et al., 2000). Det anbefales minst 2 mm mikroskopisk avstand fra DCIS (uten samtidig infiltrerende komponent i tumor) til nærmeste reseksjonskant mot omgivende mammavev for å ta høyde for histopatologisk usikkerhet i vurderingen av frie reseksjonskanter. Så kort avstand i definisjonen av fri reseksjonsrand forutsetter nøye histologisk undersøkelse.