7.6. Neoadjuvant behandling

Neoadjuvant behandling innebærer systemisk behandling før lokal behandling (kirurgi og/eller strålebehandling). I mange tilfeller inkluderer neoadjuvant behandling bruk av kjemoterapi. For utvalgte pasienter kan primær endokrin behandling være et alternativ til kjemoterapi.

Følgende faktorer bør være på plass for å gjennomføre neoadjuvant behandling: Gode og detaljerte behandlingsforløp med komplett multidisiplinært team er av stor betydning for kvalitet i den neoadjuvante behandling. Multidisiplinær tilnærming inkluderer tilstedeværende kompetanse i form av onkolog, BDS med tilstrekkelig MR kapasitet og kompetanse for å vurdere tumor respons og gjenværende tumorvev etter neoadjuvant behandling, biopsimulig­het, logistikk for innleggelse av klips, både kirurgisk og plastikkirurgisk miljø som behersker og har tilstrekkelig erfaring både for vurderinger av BCT mulighet etter neoadjuvant behandling, samt primære rekonstruksjonskompetanse. Se "Adjuvant hormonbehandling".

Det er fremdeles ønskelig at neoadjuvant behandling av lokalavansert brystkreft gjøres ved de regionale sentra som per i dag gjennomfører slik behandling. Dette er begrunnet i at det frem­deles er behov for erfaring med den radiologiske diagnostikk underveis i behandlingen i for­hold til beslutninger om valg av brystbevarende behandling, samt for å få etablert kirurgisk kvalitet og kunnskap knyttet til denne behandlingen hos pasienter med lokalavanserte cancere som er i den høyeste risikogruppen m.t.p. tilbakefall. Denne erfaringen ved regionsykehusene er viktig for å gi oss bedrede fremtidige retningslinjer for alle sykehus.

Pasienter som er kandidater for neoadjuvant behandling bør, dersom tilgjengelig, tilbys inklusjon i kliniske studier, – da denne behandlingssituasjonen er velegnet for å kunne avdekke effekter av nye behandlingsprinsipper med kurativt potensiale.

Bakgrunn lokalavansert brystkreft

Lokalavansert brystkreft omfatter svulster klassifisert som cT3 eller cT4 og/eller brystkreft­sykdom med lokalavansert lymfeknutemetastasering (cN2-3), men hvor det ikke er påvist fjernmetastaser. Denne pasientgruppen er nokså heterogen, med varierende prognose. Moderne systemisk behandling har ført til klart bedret overlevelse. Pasienter med cT3 svulster synes å ha en vesentlig bedre prognose enn pasienter med cT4 svulster.

Det er ingen generell konsensus vedrørende behandlingen av pasienter med lokalavansert brystkreft på diagnosetidspunktet. De fleste er enige om at denne pasientgruppen har behov for multimodal terapi, som inkluderer både optimal systemisk behandling, kirurgisk behandling (hvis mulig) og lokoregional strålebehandling.

Responsraten ved bruk av kjemoterapi i denne sammenheng synes å være høyere enn hva man ser ved metastatisk sykdom. Dette synes å være uavhengig av behandlingsregimene. Generelt synes det å være høyest responsrate ved de «aggressive» regimer (tilsvarende det man ser ved metastatisk sykdom), men også mildere kjemoterapiregimer kan gi en høy responsrate. Samtidig er det for pasienter med HR positiv HER2 negativ brystkreft ikke sett høyere responsrater med neoadjuvant kjemoterapi enn med neoadjuvant endokrin terapi (Spring et al., 2016). Endokrin neoadjuvant behandling er således aktuelt for utvalgte pasienter basert på kartlegging av tumorbiologiske egenskaper.

Status for neoadjuvant kjemoterapi ved stadium III – oppsummering

Ved neoadjuvant kjemoterapi kan man oppnå å minske tumorstørrelsen slik at tumor blir operabel eller at en kan deeskalere kirurgisk behandling.

Samtlige kjemoterapiregimer som er vist å være effektive i adjuvant brystkreftbehandling synes å gi gode responsrater også ved primærbehandling av primær lokalavansert brystkreft. De beste adjuvante kjemoterapiregimer ved postoperativ adjuvant behandling, vil også være aktuelle å benytte som preoperativ behandling.

Å oppnå patologisk komplett remisjon eller minimal restsykdom etter preoperativ behandling gir bedret prognose (både residivfri og total overlevelse). Prognosen kan likevel være god uavhengig av grad av respons etter kjemoterapi hos pasienter med høyt uttrykt ER, lavere histologisk grad, med lav proliferasjonsgrad.

En fordel med primær kjemoterapi (eller endokrin behandling) iverksatt før kirurgi, er at behandlingseffekten kan evalueres og behandlingen kan endres dersom den viser manglende effekt.

Teoretisk skulle det være en fordel å sette inn systemisk behandling så tidlig som mulig med tanke på effekt på mikrometastaser. Det understøttes av en studie som har sammenlignet overlevelse mellom preoperativ og postoperativ kjemoterapi (i primært operable tilfeller), hvor det vises grensesignifikant bedret overlevelse ved preoperativ behandling (p=0.053) (Rastogi et al., 2008).

Dose dense kjemoterapi vs. «konvensjonell» dosering

EBCTCG har publisert en metaanalyse som viser at adjuvant, dose dense kjemoterapi (q2w) bedrer overlevelsen med 2–3 % i forhold til konvensjonell dosering (q3w) for pasienter med høyere risikoprofil (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), 2019). Videre viser studien at sekvensiell behandling med antracyclin etterfulgt av taxan, gir bedre overlevelse enn konkomitant behandling med antracyklin og taxan, for samme pasientgruppe. Sistnevnte er samsvarende med det adjuvante behandlings­opplegg i Norge gjennom flere år, hvor det har vært indikasjon for å benytte taxan. Meta­analysen inkluderer ikke sammenlignende studier av dose dense behandling mot 4 EC90 q3w etterfulgt av 12 paclitaxel ukentlig (se under).

Studiene med paclitaxel som inngår i metaanalysen har benyttet paclitaxel 175 mg/m² q2w eller q3w, og ikke ukentlig slik praksis er både nasjonalt og internasjonalt i dag. Det er vist at adjuvant paclitaxel ukentlig er mer effektivt enn paclitaxel q3w og gir samme overlevelse som docetaxel q3w (Sparano et al., 2008). Hvor vidt ukentlig paclitaxel, slik den brukes adjuvant i dag, er like bra som docetaxel q2w, vet vi ikke. Hvorvidt effekt av dose dense behandling er avhengig av både q2w EC og docetaxel q2w, eller om taxanbehandlingen kan byttes ut med 12 ukentlige paklitaxelkurer med samme gevinst, har vi således ikke sikre data på.

Gjeldende anbefaling om sekvensiell behandling med antracyklin (EC90) etterfulgt av taxan (docetaxel 3qw eller paklitaxel ukentlig) tar høyde for de viktigste resultatene i meta­analysen. Men for lokalavanserte høyrisikopasienter med spesielt rask sykdomsutvikling kan det på individuelt grunnlag vurderes å kombinere både dose dense og sekvensiell behandling i form av 4 EC90 q2w etterfulgt av 4 docetaxel 75 mg/m² q2w eller 12 paklitaxel ukentlig (kfr. under).

Total behandlingstid reduseres når man gir behandlingen dose dense, fra 24 til ned mot 16 uker. Det er samtidig mer utfordrende å gi dose dense behandling enn q3w m.t.p. toxicitet, og det er derfor viktig med årvåkenhet med tanke på neutropene infeksjoner og å bruke G-CSF profylakse (ikke under paclitaxel ukentlig).

Dose dense behandling som anført over er også inkludert som behandlingsopsjoner i St. Gallen consensus guidelines og i ASCO guidelines (Curigliano et al., 2017; Denduluri et al., 2018).

Bakgrunn for vurdering av eventuell bruk av platinum i neoadjuvant behandling av pasienter med kimcelle BRCA mutasjon og trippel negativ brystkreft

Det er så langt ikke påvist bedret totaloverlevelse ved å gi platinum ut over antracyklin i kombinasjon med cyklofosfamid + taxan ved BRCA mutert eller trippel negativ brystkreft (Poggio et al., 2018; Sikov et al., 2015). Men oppdaterte resultater fra BrighTNess studien som inkluderte pasienter med trippel negativ brystkreft, fant bedring i 4 års «event-free survival» (descriptiv sekundæranalyse) (Geyer et al., 2022b). Flere kliniske studier har vist høy patologisk komplett responsrate (pCR) ved BRCA mutert og/eller trippel negativ brystkreft behandlet med neoadjuvant platinum cellegift (Byrski et al., 2014; Loibl et al., 2018; Sikov et al., 2015; Silver et al., 2010; von Minckwitz et al., 2014).

Videre har en metaanalyse av publiserte studier inkludert de randomiserte studiene med balanserte behandlingsarmer utenom platinum, vist høyere andel pCR ved å legge til carboplatin (Poggio et al., 2018). Effekten har vært tydeligst i studier av trippel negativ brystkreft, mens det ikke er sikre resultater for effekt hos kimcelle BRCA muterte når behandlingsarmene har inkludert antracyklin i kombinasjon med cyklofosfamid. Dette kan skyldes at BRCA muterte har høyere pCR også i behandlingsarm uten platinum, samsvarende med mer kjemosensitiv tumor (Loibl et al., 2018; von Minckwitz et al., 2014). Selv om pasienter med BRCA1/2 mutert brystkreft kan ha spesiell sensitivitet for platinum cellegift (pga. mangelfull evne til DNA reparasjon forårsaket av defekt homolog rekombinasjon), vil allerede tilstedeværelsen av alkylerende kjemoterapi i standard­behand­lingen kunne påvirke størrelsen av effekten.

Det er et klart behov for ytterligere avklarende studier av hvilke undergrupper som kan dra nytte av platinum cellegift som del av neoadjuvant behandling. Kombinasjonen av carboplatin og paklitaxel, i sekvens med etterfølgende EC90, kan vurderes som alternativ til EC90 etterfulgt av taxan for trippel negative både med og uten BRCA mutasjon (på individuelt grunnlag). Man skal likevel merke seg at pasienter med trippel negativ brystkreft er aktuelle for postoperativ adjuvant behandling med capecitabine dersom det er utilfredsstillende respons på neoadjuvant EC90 etterfulgt av taxan, da denne behandling har vist effekt på overlevelse (avsnitt "Adjuvant behandling for pasienter med rest-tumor etter neoadjuvant kjemoterapi" i dette kapittelet).

Det finnes foreløpig ikke data på betydningen av capecitabine etter neoadjuvant behandling som har inkludert carboplatin/​taxan i sekvens med antracyklin/cyklofosfamid, noe som betyr at det er vanskelig å gi en klar anbefaling om bruk av capecitabine i disse tilfeller. Slik bruk må i så fall skje etter individuell vurdering. Ved inklusjon av platinum i den neoadjuvante behand­ling anbefales, i tråd med de viktigste publiserte studier, at carboplatin i utgangspunktet gis i kombinasjon med paklitaxel som første del av behandlingen, etterfulgt av EC90 (dvs at man snur rekkefølgen i forhold til det man vanligvis gjør). Videre vil pasientens almentilstand og beinmargsfunksjon være bedre ved start av behandling enn senere, noe som er en fordel når taxan/carboplatin skal gis.

Taxan/carboplatin kan gis som ukentlig paklitaxel i kombinasjon med carboplatin AUC5-6 3qw, men andre behandlingsregimer er også rapportert (Poggio et al., 2018; Yu et al., 2020).

Neoadjuvant/adjuvant behandling av trippel negative med immunterapi

Behandling med pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi (paklitaxel/carboplatin etterfulgt av EC90) – i neoadjuvant etterfulgt av adjuvant behandling pembrolizumab har vært testet i Keynote 522 studien. Publiserte resultater visser betydelig bedring i EFS (HR 0.61) og innledende informasjon om forbedret OS (HR 0.71, 95% CI 0.51-1.02) ved å legge til pembrolizumab (Schmid et al., 2022) (https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112651). Det foreligger også andre studier som underbygger disse resultater (Loibl et al., 2022; Mittendorf et al., 2020). ASCO har anbefalt bruk av kjemoterapi + immunterapi neoadjuvant og etterfølgende adjuvant immunterapi for TNBC (Korde et al., 2022). Behandlingen ble 28.08.2023 godkjent i Nye Metoder (nyemetoder.no).  

Anbefaling:
Følgende behandling av TNBC anbefales: Pasienter med klinisk T1cN1-2 eller T2-4N0-3 (stadium II eller III)(i tråd med inklusjonskriteriene i Keynote 522) anbefales pembrolizumab (200 mg hver 3. uke eller 400 mg hver 6. uke) i kombinasjon med neoadjuvant kjemoterapi i form av ukentlig paklitaxel 80 mg/m2 + carboplatin AUC 1.5 i 12 uker etterfulgt av i kombinasjon med EC90 hver 3 uke x 4), etterfulgt av 9 kurer adjuvant pembrolizumab q3w. Behandlingen kan benyttes uavhengig av PD-L1 status (effekt ble funnet uavhengig av P-DL1 status). P.t. er Keynote 522 den klart største studien med de sikreste resultater for pCR og overlevelse, som gjøre at behandlingsopplegget som er benyttet i denne studien primært anbefales.

Dersom det ikke oppnås pCR eller ypT1a-b ypN0 finnes det foreløpig ingen data som kan informere om nytteverdi/støtte bruk av PD-1/PD-L1 hemmere i kombinasjon med capecitabine eller olaparib post-neoadjuvant. Men Keynote 522 har rapportert at behandlingsarmen med pembrolizumab bedret «event-free survival» med 10.6% for pasienter med non-PCR. Før eventuell oppstart av behandlingen må risiko/nytteverdi kartlegges spesielt i forhold til immunrelaterte bivirkninger, og det må vises årvåkenhet i forhold til slike bivirkninger etter at behandlingen er iverksatt. Aktiv autoimmun sykdom er en relativ kontraindikasjon for behandling med immunterapi.

Optimalisert neoadjuvant HER2-rettet behandling

Ved å legge pertuzumab til neoadjuvant trastuzumab og taxan, fikk man en 60 % økning i pCR i NeoSphere studien. Senere er det publisert data for progresjonsfri overlevelse og sykdomsfri overlevelse fra denne studien (sekundære endepunkter), som viser at pasienter som mottok pertuzumab hadde 86 % 5 års progresjonsfri overlevelse sammenlignet med 81 % for trastuzumab/​​taxan ((HR 0.69; 95 % CI 0.34–1.40), og pasienter som oppnådde pCR (uavhengig av behandlingsarm) hadde lenger progresjonsfri overlevelse enn de som ikke oppnådde dette (HR 0.54;)5 % CI 0.29–1.00) (eksplorativ analyse). Studien var ikke dimensjonert for å gi overlevelsesresultater med smale konfidesintervaller (Gianni et al., 2016). Resultater ved bruk av pertuzumab i kombinasjon med trastuzumab i adjuvant situasjon viser klar bedring i invasiv sykdomsfri overlevelse (Aphinitystudien) for pasienter som var lymfeknute positive (von Minckwitz et al., 2017). Resultatene underbygger betydningen av bruk av pertuzumab spesielt hos høyrisikopasienter som vanligvis er kandidater for neo­adjuvant behandling (betydelig effekt på pCR).

Neoadjuvant endokrin behandling

Pasienter med tumorbiologi som taler for primær nytte av endokrin behandling bør vurderes for neoadjuvant endokrin terapi. Dette gjelder Luminal A-lignende lokalavanserte svulster. Ved manglende tumorskrumpning under slik behandling eller manglende fall i Ki67 (dersom denne undersøkelsen gjentas), skal man skifte til kjemoterapi. Klinisk evaluering anbefales hver 3.‑4. uke av onkolog med erfaring i slik behandling, idet man må monitorere slike pasienter nøye og skifte behandling raskt ved vedvarende stabil sykdom (>2 mndr) eller progresjon. Det anbe­fales at man gjennomfører PAM50 analyse og/eller Ki67 på sylinderbiopsi tatt før behandlings­­start. Uten PAM50 kan Luminal A svulster best kjennetegnes ved lav Ki67, grad 1–2 differen­siering og høy ER ekspresjon. Behandlingsvarighet av neoadjuvant endokrin behandling ved respons bør styres av effekten underveis, hvor fortsatt tilbakegang tilsier fortsatt endokrin behandling før operasjon. Behandlingsvarighet anbefales å være minimum 6 måneder (ved effekt), men bør fortsette opp til 8–12 måneder under nøye overvåking ved fortsatt tilbake­gang av tumor etter 6 måneder. Dersom tumor ikke fortsetter å minske i størrelse bør pasienten enten opereres eller skiftes til annen behandling dersom resttumor er inoperabel / for stor for operasjon. Etter gjennomført operasjon vurderes respons på den endokrine behandling endelig. Dersom det vurderes å være ikke tilfredsstillende effekt av den neoadju­vante behandling og det ikke er tumorbiologiske karakteristika, medisinske grunner eller andre pasientrelaterte faktorer som eventuelt skulle tale mot kjemoterapi, bør det gis adjuvant kjemoterapi.

Retningslinjer for behandling av lokalavansert brystkreft

Anbefalinger:
Det anbefales at man alltid konsulterer og henviser pasienter til det regionale onkologiske senter før behandlingsvalg tas for pasienter med primært inoperabel brystkreftsykdom.

Pasienter som planlegges for neoadjuvant behandling bør primært vurderes for inklusjon i tilgjengelige prospektive studier.

Behandling utenfor studier:
Det henvises til behandlingsveiledning i tabell under pkt. "Oversikt over veiledende neoadjuvant behandlingsopplegg for pasienter utenfor klinisk studie 28.01.2020" for oversikt.

Mange med lokalavansert brystkreft er i høyrisikogruppen og bør tilbys optimal kjemoterapi i form av EC90 x 4 i sekvens med taxan (+ HER2 rettet behandling dersom HER2 positiv brystkreft) i 12 uker uavhengig av grad av respons på EC. Men progresjon/manglende effekt av EC eller taxan underveis i behand­lingen skal føre til endringer i behandlingsopplegget.

Studier taler for at non-respondere på antracyklinholdig kjemoterapi gir redusert mulighet for effekt av regime 2 (inkludert taxan). Men likevel er det pasienter som responderer ved et skifte av behand­ling. Respondere på antracyklin taler for respons på regime 2 (taxan).

Alternative kjemoterapi behandlingsopsjoner på individuelt grunnlag:

Det er åpnet for at høyrisikopasienter med spesielt rask sykdomsutvikling (oftest trippel negative) kan vurderes som kandidater til å motta både dose dense og sekvensiell behandling.

Pasienter med trippel negativ brystkreft kan vurderes for paklitaxel/carboplatin etterfulgt av EC90 x 4 (se tabellen under, avsnitt "Bakgrunn for vurdering av eventuell bruk av platinum i neoadjuvant behandling av pasienter med kimcelle BRCA mutasjon og trippel negativ brystkreft").

Ved karakteristika som taler for mindre nytte av kjemoterapi (inkludert sterkt ER positivitet og  lav proliferasjonsgrad og Grad <3) kan det være aktuelt å vurdere mindre intens kjemoterapi, eventuelt kun endokrin behandling (Petruolo et al., 2017). Endokrin neoadjuvant behandling anbefales til pasienter med tumorbiologi som taler for primært nytte av slik type behandling (i tråd med beskrivelsen tidligere i kapitlet).

HER2 positive pasienter skal behandles med taxan i kombinasjon med HER2-rettet behandling. Pasienter med lokalavansert brystkreft bør tilbys (neo)adjuvant behandling som inkluderer pertuzumab. Det anbefales å benytte kombinasjonen av taxan, trastuzumab og pertuzumab som del av den neoadjuvant behandling, som også er i tråd med med internasjonale anbefalinger. Grunnlaget er optimal skrumpning av store svulster før kirurgisk behandling og der det en klar sammen​heng mellom pCR og bedre overlevelse (Broglio et al., 2016; Cortazar et al., 2014) (Evidensnivå A). Etter kirurgi behandles pasientene ved tilfreds­stillende respons (se senere) videre med adjuvant pertuzumab/trastuzumab post­operativt til totalt 12 mnd behandling (Evidensnivå A). Det foreligger ikke data som kan gi informasjon om varigheten av pertuzumab/trastuzumab kan forkortes til <12 mnd dersom der er pCR ved operasjon (Denduluri et al., 2018). Pertuzumab/trastuzumab-behandlingen gis derfor i 12 mnd uavhengig av om operasjonen viste pCR eller ikke. For pasienter med hormon​reseptor positiv og HER2 positiv sykdom kombineres pertuzumab/​trastuzumab med endokrin terapi etter avsluttet kjemoterapi, inntil gjennomført 12 mnd anti-HER2 rettet behandling, deretter kun endokrin terapi videre.

Responsevaluering skal gjøres regelmessig under behandlingen.

Planlegging av lokal behandling: Se kapitlene om kirurgisk behandling og om strålebehandling.

Veiledende behandlingsalgoritme (se nedenfor).

Oversikt over veiledende neoadjuvant behandlingsopplegg for pasienter utenfor klinisk studie

Adjuvant behandling for pasienter med rest-tumor etter neoadjuvant kjemoterapi

For HER2 positiv og trippel negativ brystkreft vet vi at der er en sterk assosiasjon mellom patologisk komplett respons (pCR) og overlevelse (Cortazar et al., 2014). Pasienter som ved operasjon etter neoadjuvant behandling ikke har fått pCR i bryst/aksille har klart dårligere prognose og økt risiko for tilbakefall av brystkreftsykdommen. I slike situasjoner kan det være aktuelt å gi ekstra behandling postoperativt (adjuvant situasjon).

Trippel negativ brystkeft

CREATE-X studien (n=910) undersøkte overlevelsesgevinsten av adjuvant capecitabine for pasienter med HER2 negativ brystkreft der neoadjuvant behandling (som inkluderte både antracyklin/cyklofosfamid og taxan hos de aller fleste) ikke gav pCR (Masuda et al., 2017). Studien ble avbrutt tidlig da man ved interimsanalyse fant forbedret overlevelse hos dem som fikk adjuvant capecitabine.

Sykdomsfri overlevelse (DFS) var 74.1 vs. 67.6 % i favør adjuvant capecitabine, etter 5 år (HR 0.70, p=0.01), mens totaloverlevelsen (OS) var 89.2 vs. 83.6 % (HR 0.59, P=0.01). For subgrup­pen med trippel negativ brystkreft var DFS 69.8 vs. 56.1 % i favør adjuvant capecitabine etter 5 år (HR 0.58), mens totaloverlevelsen var 78.8 vs. 70.3 % (HR 0.52, P=0.01). Subgruppeanalyser basert på grad av resttumor etter neoadjuvant behandling kan ikke tolkes direkte inn i den måten vi vanligvis klassifiserer grad av effekt av slik behandling i klinisk rutine, men resultatene tyder på at effekten først og fremst er til stede for pasienter som har litt større gjenværende svulster. Etter inklusjon av de første 157 pasientene ble studien endret fra 6 til 8 sykluser med capecitabine 1250 mg/m² x2 daglig i 14 av 21 dager per syklus. Med 8 sykluser og denne dosen var det kun 38 % som klarte å fullføre behandlingen uten dosereduksjon og 25 % måtte avbryte behandlingen pga. toxisitet. Vanligste bivirkning var hånd-fotsyndrom (73 %), med 11 % grad 3 bivirkning.

Det har vært uklarthet knyttet til effekten av å legge til capecitabine i adjuvant behandling (L. Del Mastro et al., 2015; Joensuu et al., 2012; Lluch et al., 2020; Martín et al., 2015; Varshavsky-Yanovsky & Goldstein, 2020). I en tidligere publisert meta-analyse av studier av adjuvant capecitabine fant man ingen effekt av behandlingen ved brystkreft generelt, men kun hos pasienter med trippel negativ brystkreft (Natori, Ethier, Amir, & Cescon, 2017). Ved SABCS 2019 ble det presentert en ny metaanalyse og en adjuvant studie som viste at å legge til capecitabine (uten at den erstattet annen kjemoterapi) som begge viste overlevelseseffekt av å benytte capecitabine (Li et al., 2020; van Mackelenbergh et al., 2020).

Adjuvant capecitabine ved non-pCR etter neoadjuvant behandling for trippel negativ brystkreft anbefales i St. Gallen consensus guidelines og i ASCO guidelines (Burstein et al., 2019; Denduluri et al., 2018).

Ved ASCO2021 ble det også fremlagt en studie som sammenlignet adjuvant platinum med adjuvant capecitabine hos pasienter med ≥1 cm resttumor etter neoadjuvant behandling (ECOG-ACRIN EA1131)(primært basal-like subtype). Studien ble stoppet tidlig som følge av at det var klart høyere toksisitet i platinumarmen samtidig som sykdomsfri overlevelse etter 3 år ikke var forskjellig for behandlingsarmene (Mayer et al., 2021).

Anbefaling: Pasienter med trippel negativ brystkreft og betydelig gjenværende tumor ved operasjon bør vurderes for adjuvant capecitabine.

Dette betyr pasienter som ved operasjon har ypN+ eller ≥ypT1c (>1 cm residual tumor). Anbefalt dosering av capecitabine er 8 sykluser, med 1000 mg/m2 x 2 i 14 av 21 dager. Dosen er lavere enn startdosen i CREATE-X, men de fleste i den studien måtte dosereduseres, og vår anbefalte dose er erfaringsmessig den høyeste akseptable dose i metastatisk setting. Tidspunkt for oppstart av capecitabine vil vanligvis være etter avsluttet strålebehandling. DPYD testing for å avklare DPD enzymaktivitet må bestilles for pasienter som er planlagt for capecitabine. Svar på denne undersøkelse vil avklare mulighet for å gjennomføre capecitabinebehandlingen og evt dosering.

HER2-positiv brystkreft

På samme måte som CREATE-X studien studerte man effekten av adjuvant trastuzumab-emtansine (Kadcyla) i KATHERINE studien (von Minckwitz et al., 2019).

I KATHERINE-studien (n=1486) ble pasienter som hadde gjenværende cancer i bryst/armhule etter neoadjuvant behandling for HER2 positiv brystkreft randomisert til 14 sykluser med trastuzumab-emtansine eller trastuzumab. Neoadjuvant mottok pasientene taxan +/– anthracyklin (75 % fikk begge deler) og trastuzumab, dessuten hadde 18 % fått pertuzumab neoadjuvant.

Etter 3 år var 88.3 av pasientene som fikk trastuzumab-emtansine residivfrie sammenlignet med  77 % av pasientene som fikk trastuzumab (HR 0.50, p<0.001), mens totaloverlevelsen foreløpig ikke var forskjellig. Subgruppeanalyser taler for at det er effekten av trastuzumab-emtansine er uavhengig av størrelsen på resttumor etter neoadjuvant behandling, selv om effekten kan være mindre ved lite gjenværende tumorvev ved operasjonen.

Anbefaling: Adjuvant trastuzumab-emtansine 14 sykluser bør benyttes til pasienter med resttumor (i bryst eller lymfeknuter) etter neoadjuvant behandling for HER2 positiv brystkreft.

På individuelt grunnlag kan vurderingen påvirkes av forholdet mellom opprinnelig tumorutbredelse i brystet og funnene i operasjonspreparatet, spesielt hos pasienter med svært lite gjenværende tumorvev. T-DM1 bør startes opp så snart som mulig etter at histopatologi foreligger og vanligvis gis behandlingen samtidig med strålebehandling (dersom indikasjon for dette). Konkomitant behandling kan medføre noe økt risiko for strålereaksjoner. Dersom pasientene er hormonreseptor positive kan endokrin behandling startes opp samtidig med T-DM (i tråd med hva som ble gjennomført i KATHERINE studien).

 Adjuvant trastuzumab-emtansine ved non-pCR etter neoadjuvant behandling for HER2 positiv anbefales også i St. Gallen consensus guidelines  (Burstein et al., 2019; Burstein et al., 2021) og i ASCO guidelines (Denduluri et al., 2018).

Adjuvant behandling av pasienter med BRCA1/BRCA2 kimcellemutasjon etter enten adjuvant kjemoterapi eller etter neoadjuvant kjemoterapi

PARP hemmere har vist effekter ved kreftsykdommer som har defekter i homolog rekombinasjon reparasjon, slik som hos BRCA1/2 kimcellemuterte. Det er nå publisert resultater fra OlympiA studien som randomiserte BRCA1/2 kimcellemuterte pasienter mellom adjuvant olaparib (300 mg x 2 i ett år) eller placebo etter gjennomgått (neo)adjuvant kjemoterapi (Tutt et al., 2021). Inklusjonkriteriene var 1) pasienter med TNBC som fikk adjuvant kjemoterapi i stadium pT2 eller pN+, eller de fikk neoadjuvant behandling og hadde resttumor i operasjonspreparatet; 2) Hormonreseptor positive HER2 negative pasienter med pN2 eller pN3 lymfeknutestatus som fikk adjuvant kjemoterapi, eller de fikk neoadjuvant behandling og hadde resttumor og CPS+EG score ≥3 (se under) (Mittendorf et al., 2011). Etter median 2.5 års FU viste resultatene at 3 års invasiv sykdomsfri overlevelse var 85.9% for pasienter som fikk olaparib sammenlignet med 77.1% i placebogruppen (HR 0.58, 95% CI 0.41-0.82). Forskjell i metastasefri overlevelse var 7.1% (Tutt et al., 2021). Oppdaterte interimresultater etter 3.5 års median oppfølging viser hhv 7.3% og 7.4% bedring i 4 års invasiv sykdomsfri overlevelse og metastasefri overlevelse ved bruk av olaparib. Totaloverlevelsen var også signifikant bedret (HR 0.68; 98.5% CI 0.47-0.97; P = 0.009), 3.8% og 3.4% bedring i OS etter hhv 3 og 4 år (Geyer et al., 2022a). Behandlingen er godt tolerert sammenlignet med kjemoterapi. Resultatene er meget overbevisende. Behandlingen ble 28.08 2023 godkjent i Nye Metoder (nyemetoder.no)

Anbefaling:
Følgende pasienter bør tilbys adjuvant olaparib 300 mg x 2 i ett år:

• TNBC BRCA1/2 muterte pasienter med N+ eller T2 sykdom dersom primæroperert eller dersom neoadjuvant behandling og restsykdom i bryst eller lymfeknuter. Dersom pasienten også faller innenfor kriteriene for å motta postneoadjuvant capecitabine, anbefales olaparib fremfor capecitabine.
• Hormonreseptor positive HER2 negative BRCA1/2 muterte pasienter med pN2 eller pN3 lymfeknutestatus dersom primæroperert, eller dersom neoadjuvant behandling ved stadium 2/3 og restsykdom i bryst eller lymfeknuter og CPS+EG score ≥3 (se under).

Behandlingen oppstartes etter stråleterapi, dersom det er indikasjon for dette.

Pasienter med T2 svulster eller cT1N1 stadium

Det kan være vanskelig å vurdere om en pasient har en svulst som skal klassifiseres som cT2 eller cT3. Vurdering av neoadjuvant behandling kan være aktuell selv om det til slutt konklu­deres med cT2 som T stadium. I tillegg har St. Gallen konsensus også anbefalt bruk av neoadjuvant behandling både av T2-svulster og ved cT1N1 stadium spesielt ved HER2 positiv eller trippel negativ status (Curigliano et al., 2017). I tråd med dette bør det vurderes neoadjuvant behandling av disse pasientene. Behandlingen kan også foregå på de sykehus som innehar kompetanse, men som ikke tidligere har hatt ansvar for neoadjuvant behandling – se anbefalinger innledningsvis i kapitlet (kapittel "Adjuvant hormonbehandling").

Fordelene med også å behandle pasienter med T2-svulster/cT1cN1 stadium preoperativt er:

1. Prospektivt å kunne evaluere effekt av behandlingen og eventuelt endre den.
2. Å kunne de-eskalere kirurgi, dvs øke andel BCT med små inngrep og å redusere antall aksilledisseksjoner. Det presiseres behovet for merking av tumor før oppstart neoadjuvant behandling.
3. Deltagelse i kliniske studier oppfattes som viktig ved neoadjuvant behandling, også ved T2‑svulster.

Man har per i dag ikke evidens for å si at neoadjuvant behandling bedrer prognosen, sammen­lignet med adjuvant behandling, men det gir mulighet for å kunne monitorere effekt av terapi og ved manglende respons grunnlag for å endre behandlingen. Neoadjuvant behandling krever at den faglige kompetansen hos alle i det tverrfaglige temaet er høy (patologidiagnostikk, radiologi, kirurgi, onkologi; konferer innledningsvis i kapitlet). Ved neoadjuvant behandling av  T2 svulster/cT1cN1 stadium vil man hos langt flere av pasientene ha behov for gjentatte MR mamma-undersøkelser underveis i behandlingen for å monitorere behandlingseffekt da svulstene oftere ikke er palpable, sammenlignet med T3/T4 svulster.

Anbefalinger:
Den neoadjuvante og adjuvante behandling som anbefales er samsvarende med det som er beskrevet i avsnittet om lokalavansert brystkreft og i avsnittet om adjuvant behand­ling, ut i fra tumorutbredelse, stadium, og eventuelt vurdering av resttumor etter den neoadjuvante behandling.

Planlegging av lokal behandling: Se kapitlene om kirurgisk behandling og om stråle­behandling.