- Før oppstart av legemiddelbehandling bør prinsippene for egenmåling og kostråd gjennomgås på nytt.
- Av de glukosesenkende legemidlene foreslås metformin eller insulin. Kvinnen bør få informasjon om fordeler og ulemper ved hvert av legemidlene
- Metformin er kontraindisert ved nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon, leveraffeksjon og tegn til intrauterin vekstretardasjon, og bør brukes med varsomhet ved lav pre-gravid vekt eller liten vektøkning.
- Bruk av glibenklamid frarådes da dette gir økt risiko for alvorlig neonatal hypoglykemi og høyere fødselsvekt.
Alle de inkluderte randomiserte kontrollerte studien i metaanalysen (Hartling L, 2013) sammenlignet effekten av den samlede behandlingspakken som omfatter kostmodifikasjon (og råd om fysisk aktivitet) og egenmåling av glukose, og insulinbehandling når behandlingsmålene for glukose ikke ble oppnådd med livsstilstiltak alene, mot ingen behandling. Kvinner med alvorlig hyperglykemi var ikke med i studiene da dette ble ansett uetisk å inkludere kvinner med glukose-verdier over diagnostiske grenser for diabetes. Inklusjonskriteriene varierte noe, men begge de to største studiene hadde tilsvarende gjennomsnitlig glukose hos deltakende kvinner. Evidensen fra metaanalysene synes overførbar til de nye diagnostiske kriteriene.
En ny systematisk oversikt og metaanalyse av studier har sammenlignet metformin og glyburid mot insulin, og metformin mot glyburid (Balsells M, 2015). Studiene var ikke blindet for pasienter og behandlere (ikke mulig å blinde)
- For metformin mot insulin ble 6 randomiserte kontrollerte studier fra USA, Australia, New Zealand, Finland, Iran og Brasil inkludert. Opp til 1300 pasienter var med i metaanalysene for noen utfall.
- For glyburid mot insulin ble 7 randomiserte kontrollerte studier fra USA, Brasil og India inkludert. Opp til 800 pasienter var med i metaanalysene for noen utfall.
- For metformin mot insulin ble kun 2 randomiserte kontrollerte studier fra USA og Brasil inkludert. Opp til 249 pasienter var med i metaanalysene for noen utfall.
Behandling med metformin eller insulin
Det finnes lite evidens om den metabolske langtidseffekten på barnet ved bruk av metformin under graviditeten. Vi har ikke funnet studier som har påvist ugunstige effekter. Metformin passerer placenta, men det er ingen holdepunkter for terratogene effekter.
En oppfølgingsstudie av barna til mødre som ble behandlet med metformin eller insulin under graviditeten fant ingen forskjell i total fettmengde, fettprosent eller midje-hofteratio i 2 års alder, men barna i metformin-gruppen hadde litt større overarmsomkrets og hudfoldtykkelse på overarm og subskapulært (Rowan 2011).
Det finnes noe evidens for at metformin kan øke forekomst av preterm fødsel (før 37 svangerskapsuke) med 50 %, men gjennomsnittlig svangerskapslengde er kun 0,16 uke kortere. For de øvrige undersøkte svangerskapsrelaterte utfall er det ikke funnet forskjeller ved metformin sammenlignet med insulin.
Sulfonylurea
Glibenclamid (glibenclamid) passerer placenta. Vi anser at det ikke foreligger tilfredsstillende data for sikkerheten for barna med tanke på hypoglykemi og en mulig økning i dødfødsler og perinatal død, og fraråder derfor bruken av sulfonylurea (glibenclamid).
Fordeler og ulemper
Fordeler:
Av 1000 kvinner som får metformin vil 29 færre få svangerskapsindusert hypertensjon sammenlignet med insulin (signifikant), 13 færre kunne få preeklampsi (ikke signifikant), 12 færre kvinner vil få barn med intrauterin tilveksthemning (SGA) (ikke signifikant), 22 færre vil få barn med høy fødselsvekt (LGA) (ikke signifikant), 31 færre kvinner vil få barn med alvorlig neonatal hypoglykemi (signifikant), og 41 færre kvinner vil få barn med alvorlig og mild neonatal hypoglykemi samlet (ikke signifikant).
Ved metforminbehandling er vektøkningen i gjennomsnitt 1,14 kg mindre enn ved insulin.
Ulemper:
38 flere barn vil kunne bli født prematurt (signifikant), men forskjellen i gjennomsnittlig svangerskapsvarighet var liten (0,16 uker) selv om den var signifikant. Det er ikke holdepunkter for andre negative effekter sammenlignet med insulin. Det er ikke funnet holdepunkter for teratogen effekt.
7-8 % av metformin-behandlede pasienter måtte avbryte behandlingen, de flest pga klassiske gastrointestinale bivirkninger, og i noen tilfeller pga endringer i leverfunksjonen. Anslagsvis 20 - 45 % av metforminbehandlede kvinner vil trenge tillegg av insulin for adekvat glukoseregulering.
Glibenklamid (sulfunylurea)
Av 1000 kvinner med svangerskapsdiabetes vil 66 flere (signifikant) få barn med neonatal hypoglykemi, og 162 flere vil få barn med høy fødselsvekt (LGA barn) (ikke signifikant). Glibenklamid passerer placenta. Vi anser at det ikke foreligger tilfredsstillende data for sikkerheten for barna pga hypoglykemi og en mulig økning i dødfødsler og perinatal død.
Kvalitet på dokumentasjonen
For valg av legemiddel (metformin vs insulin):
Det er ikke tilstrekkelig evidens for klare fordeler for det ene legemidlet fremfor det andre, men evidensen er moderat for at metformin ikke er dårligere enn insulin.
Glibenklamid:
Det er moderat tillit til effektestimatene for at glibenklamid, sammenlignet med inuslin, gir doblet forekomst av neonatal hypoglycemi og 87 % økning i forekomst av makrosomi. Det er lav tillit til effektestimatene for at glibenklamid, sammenlignet med metformin ikke gir økning i preterm fødsel, keisersnitt, oppholdstid på nyfødtintensivavdelinger, misdannelser. Det er meget lav tillit til effektestimatene om økt perinatal død og økning i dødfødsler sammenlignet med insulin (ikke signifikant), men dette gir grunn til bekymring.
Verdi og preferanser
Metforminbehandling er enklere og mindre krevende enn insulinbehandling både for kvinnen og helsepersonell. Hos normalvektige, overvektige, og kvinner med fedme som ikke har hatt tidligere preterm fødsel, og som ikke har andre kontraindikasjoner for metforminbruk, vil metforminbehandling være et fornuftig førstevalg.
Anslagsvis 20-50 % av metformin-behandlede pasienter vil trenge tillegg av insulin for å nå behandlingsmål, men da med mindre doser insulin. Noen få vil måtte seponere metformin pga bivirkninger.
Klart flere kvinner ville foretrekke metformin som førstevalg fremfor insulin ved behov for medikamentell behandling i neste svangerskap, selv om de senere måtte trenge tillegg av insulin (80 % versus 54 % i insulingruppen (Rowan J, 2008).
Glibenklamid
Ved bruk av glibenklamid er den økte risiko for LGA barn og den økte faren for neonatal hypoglykemi, vektlagt. Det er økende oppmerksomhet om problemer med alvorlig neonatal hypoglycemi ved bruk av glibenklamid.
Ressurshensyn
- Behandlingseffektene ved behandling med glukosesenkende legemidler anses å veie opp for utgiftene og tidsbruk for kvinnene.
- Metforminbehandling er betydelig rimeligere enn insulin.