2.3. Behandling med glukosesenkende legemidler ved svangerskapsdiabetes
Sterk anbefaling vil gjelde for de aller fleste pasienter i de aller fleste situasjoner. Uttrykk som brukes er "bør" og "anbefaler". Hvis anbefalingen er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig ikke å følge den, brukes uttrykkene "skal" og "må".
- Før oppstart av legemiddelbehandling bør prinsippene for egenmåling og kostråd gjennomgås på nytt.
- Av de glukosesenkende legemidlene foreslås insulin eller metformin. Kvinnen bør få informasjon om fordeler og ulemper ved hvert av legemidlene. Det viktig å understreke at en god regulering av mors blodglukose er det viktigste og at det preparatet som vurderes mest effektivt for den enkelte gravide er å foretrekke.
- Metformin er kontraindisert ved nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon, leveraffeksjon og tegn til intrauterin veksthemning, og bør brukes med varsomhet ved lav pre-gravid vekt eller liten vektøkning.
- Bruk av glibenklamid frarådes da dette gir økt risiko for alvorlig neonatal hypoglykemi og høyere fødselsvekt.
Oppfølging og behandling av svangerskapsdiabetes må individualiseres. Ved valg av legemiddelbehandling bør den gravides preferanser vektlegges.
Oppstart av legemiddelbehandling
- Før oppstart av legemiddelbehandling bør prinsippene for egenmåling og kostrådene gjennomgås på nytt.
- Behandling med glukosesenkende legemidler av svangerskapsdiabetes er en spesialistoppgave.
- Legemiddelbehandling bør vurderes dersom 2 eller flere egenmålinger er over behandlingsmålene (fastende ≥5,3 mmol/l; 1½-2 timer etter måltid ≥6,8-7,0 mmol/l) i løpet av en en uke.
- HbA1c bør måles før oppstart av medikamentell behandling og deretter hver 14. dag. Dette er nyttig da det hos noen er diskrepans mellom HbA1c og egenmålingene.
Insulinbehandling
Vi har lang erfaring med bruk av insulin under svangerskap. Relativt høye fastende glukoseverdier taler for å starte med kveldsdose med middels-langsomtvirkende insulin. Relativt høye postprandiale glukoseverdier taler for å starte med morgendose med middels-langsomtvirkende insulin, det vil da ofte være nødvendig med hurtigivirkende til måltid. Et alternativ vil være å starte med blandingsinsulin to ganger daglig.
- Humant insulin og/eller insulinanalog kan brukes. Kun insulinanaloger der det foreligger dokumentasjon, eller lengre tids erfaring med behandling i graviditet anbefales. Insulinregime tilpasses individuelt ut fra egenmålingene.
- Ved insulinbehov på inntil 40 enheter i døgnet vil middels-langsomtvirkende insulin eller blandingsinsulin 1-2 ganger daglig som regel være tilstrekkelig.
- Ved insulinbehov >40 enheter i døgnet vil basal-bolus insulinregime som regel være å foretrekke.
- Når insulinbehandling er førstevalg ved svangerskapsdiabetes gis metformin som regel ikke som tilleggsbehandling.
Metforminbehandling
Insulin har vært standardbehandling ved svangerskapsdiabetes når kostråd og andre livsstilstiltak ikke er tilstrekkelig til å holde fastende eller postprandialt glukosenivå under behandlingsmålene for glukose. Metformin er et vanlig brukt alternativ, men erfaringen er mindre enn for insulin.
- Metforminbehandling startes med 500 mg x 1-2, rask opptrapping etter behov i løpet av 1-3 uker til maks 2500 mg daglig, balanseres mot klassiske bivirkninger.
- Kvinner som begynner med metformin, men som ikke når behandlingsmålene for glukose (ca 20-50 %) vil trenge tillegg av insulin (Rowan J, 2008). Høyere alder, svangerskapsdiabetes diagnostisert tidlig i svangerskapet og relativt høye glukoseverdier tilsier større sannsynlighet for å trenge tillegg av insulin.
- Metformin passerer placenta, men det er ingen holdepunkter for teratogene effekter (påvisbare strukturelle utviklingsfeil). Langtidseffekter for barnet ved bruk av metformin under graviditeten er lite undersøkt (Rowan J, 2018).
Alle de inkluderte randomiserte kontrollerte studien i metaanalysen (Hartling L, 2013) sammenlignet effekten av den samlede behandlingspakken som omfatter kostmodifikasjon (og råd om fysisk aktivitet) og egenmåling av glukose, og insulinbehandling når behandlingsmålene for glukose ikke ble oppnådd med livsstilstiltak alene, mot ingen behandling. Kvinner med alvorlig hyperglykemi var ikke med i studiene da dette ble ansett uetisk å inkludere kvinner med glukose-verdier over diagnostiske grenser for diabetes. Inklusjonskriteriene varierte noe, men begge de to største studiene hadde tilsvarende gjennomsnittlig glukose hos deltakende kvinner. Evidensen fra metaanalysene synes overførbar til de nye diagnostiske kriteriene.
En ny systematisk oversikt og metaanalyse av studier har sammenlignet metformin og glyburid mot insulin, og metformin mot glyburid (Balsells M, 2015). Studiene var ikke blindet for pasienter og behandlere (ikke mulig å blinde)
- For metformin mot insulin ble 6 randomiserte kontrollerte studier fra USA, Australia, New Zealand, Finland, Iran og Brasil inkludert. Opp til 1300 pasienter var med i metaanalysene for noen utfall.
- For glyburid mot insulin ble 7 randomiserte kontrollerte studier fra USA, Brasil og India inkludert. Opp til 800 pasienter var med i metaanalysene for noen utfall.
- For metformin mot insulin ble kun 2 randomiserte kontrollerte studier fra USA og Brasil inkludert. Opp til 249 pasienter var med i metaanalysene for noen utfall.
Behandling med insulin eller metformin
Det er ikke funnet forskjeller i forekomst av preeklamsi, makrosomi, SGA, alvorlig og mild neonatal hypoglykemi samlet, eller fastsittende skuldre når bruk av metformin eller insulin sammenlignes. Det er lav evidens for en 38 % lavere forekomst av alvorlig neonatal hypoglykemi, 47 % lavere gestasjonsindusert hypertensjon, og i gjennomsnitt 1,1 kg mindre vektøkning hos mor ved behandling med metformin sammenlignet med insulin.
Metformin passerer placenta. Studier av mulige metabolske langtidseffekter for barnet ved bruk av metformin under graviditeten er begrensede. Etter litteraturgjennomgang per november 2019 er det ikke funnet studier som har påvist ugunstige effekter.
En oppfølgingsstudie av barna til mødre som ble behandlet med metformin eller insulin under graviditeten fant ingen forskjell i total fettmengde, fettprosent eller midje-hofteratio i 2 års alder, men barna i metformin-gruppen hadde litt større overarmsomkrets og hudfoldtykkelse på overarm og subskapulært (Rowan 2011).
Det finnes noe evidens for at metformin kan øke forekomst av preterm fødsel (før 37 svangerskapsuke) med 50 %, men gjennomsnittlig svangerskapslengde er kun 0,16 uke kortere. For de øvrige undersøkte svangerskapsrelaterte utfall er det ikke funnet forskjeller ved metformin sammenlignet med insulin.
Sulfonylurea
Glibenclamid (glibenclamid) passerer placenta. Vi anser at det ikke foreligger tilfredsstillende data for sikkerheten for barna med tanke på hypoglykemi og en mulig økning i dødfødsler og perinatal død, og fraråder derfor bruken av sulfonylurea (glibenclamid).
Fordeler og ulemper
Fordeler:
Av 1000 kvinner som får metformin vil 29 færre få svangerskapsindusert hypertensjon sammenlignet med insulin (signifikant), 13 færre kunne få preeklampsi (ikke signifikant), 12 færre kvinner vil få barn med intrauterin tilveksthemning (SGA) (ikke signifikant), 22 færre vil få barn med høy fødselsvekt (LGA) (ikke signifikant), 31 færre kvinner vil få barn med alvorlig neonatal hypoglykemi (signifikant), og 41 færre kvinner vil få barn med alvorlig og mild neonatal hypoglykemi samlet (ikke signifikant).
Ved metforminbehandling er vektøkningen i gjennomsnitt 1,14 kg mindre enn ved insulin.
Fordeler:
Av 1000 kvinner som får metformin vil 29 færre få svangerskapsindusert hypertensjon sammenlignet med insulin (signifikant), 13 færre kunne få preeklampsi (ikke signifikant), 12 færre kvinner vil få barn med intrauterin tilveksthemning (SGA) (ikke signifikant), 22 færre vil få barn med høy fødselsvekt (LGA) (ikke signifikant), 31 færre kvinner vil få barn med alvorlig neonatal hypoglykemi (signifikant), og 41 færre kvinner vil få barn med alvorlig og mild neonatal hypoglykemi samlet (ikke signifikant).
Ved metforminbehandling er vektøkningen i gjennomsnitt 1,14 kg mindre enn ved insulin.
Ulemper:
38 flere barn vil kunne bli født prematurt (signifikant), men forskjellen i gjennomsnittlig svangerskapsvarighet var liten (0,16 uker) selv om den var signifikant. Det er ikke holdepunkter for andre negative effekter sammenlignet med insulin. Det er ikke funnet holdepunkter for teratogen effekt.
7-8 % av metformin-behandlede pasienter måtte avbryte behandlingen, de flest pga klassiske gastrointestinale bivirkninger, og i noen tilfeller pga endringer i leverfunksjonen. Anslagsvis 20 - 45 % av metforminbehandlede kvinner vil trenge tillegg av insulin for adekvat glukoseregulering.
Glibenklamid (sulfunylurea)
Av 1000 kvinner med svangerskapsdiabetes vil 66 flere (signifikant) få barn med neonatal hypoglykemi, og 162 flere vil få barn med høy fødselsvekt (LGA barn) (ikke signifikant). Glibenklamid passerer placenta. Vi anser at det ikke foreligger tilfredsstillende data for sikkerheten for barna pga hypoglykemi og en mulig økning i dødfødsler og perinatal død.
Kvalitet på dokumentasjonen
For valg av legemiddel (metformin vs insulin):
Det er ikke tilstrekkelig evidens for klare fordeler for det ene legemidlet fremfor det andre, men evidensen er moderat for at metformin ikke er dårligere enn insulin.
Glibenklamid:
Det er moderat tillit til effektestimatene for at glibenklamid, sammenlignet med inuslin, gir doblet forekomst av neonatal hypoglycemi og 87 % økning i forekomst av makrosomi. Det er lav tillit til effektestimatene for at glibenklamid, sammenlignet med metformin ikke gir økning i preterm fødsel, keisersnitt, oppholdstid på nyfødtintensivavdelinger, misdannelser. Det er meget lav tillit til effektestimatene om økt perinatal død og økning i dødfødsler sammenlignet med insulin (ikke signifikant), men dette gir grunn til bekymring.
Verdi og preferanser
Metforminbehandling er enklere og mindre krevende enn insulinbehandling både for kvinnen og helsepersonell. Hos normalvektige, overvektige, og kvinner med fedme som ikke har hatt tidligere preterm fødsel, og som ikke har andre kontraindikasjoner for metforminbruk, er metforminbehandling et alternativ etter individuell vurdering.
Anslagsvis 20-50 % av metformin-behandlede pasienter vil trenge tillegg av insulin for å nå behandlingsmål, men da med mindre doser insulin. Noen få vil måtte seponere metformin pga bivirkninger.
Klart flere kvinner ville foretrekke metformin som førstevalg fremfor insulin ved behov for medikamentell behandling i neste svangerskap, selv om de senere måtte trenge tillegg av insulin (80 % versus 54 % i insulingruppen (Rowan J, 2008).
Glibenklamid
Ved bruk av glibenklamid er den økte risiko for LGA barn og den økte faren for neonatal hypoglykemi, vektlagt. Det er økende oppmerksomhet om problemer med alvorlig neonatal hypoglycemi ved bruk av glibenklamid.
Ressurshensyn
- Behandlingseffektene ved behandling med glukosesenkende legemidler anses å veie opp for utgiftene og tidsbruk for kvinnene.
- Metforminbehandling er betydelig rimeligere enn insulin.
Vi har moderat tillit til effektestimatene for at behandling som beskrevet reduserer
- preeklampsi med 38%
- fastsittende skuldre med 58%
- makrosomi (fødselsvekt > 4000 g) med 50%
- LGA med 58%
Vi har lav tillit til effektestimatene for at behandling som beskrevet ikke reduserer
- SGA
- Sectio
- overflytting til nyfødtenhet
Vi har lav tillit til effektestimatene at behandling som beskrevet reduserer
- vektøkning hos mor
Vi har veldig lav tillit til effektestimatene for at behandling som beskrevet reduserer
- perinatal død (veldig få hendelser i nyere studier)
- senere fedme eller diabetes hos barnet
- senere diabetes hos mor
6 RCT-er som inkluderte 1362 kvinner var inkludert i metaanalysen - 3-6 RCT-er for de ulike utfall.
Studiene var ikke blindet (open label) for pasienter og behandlere (ikke mulig å blinde)
Vi har primært vurdert om metformin har økt risiko i forhold til insulin på svangerskapsrelaterte utfall.
Vi har moderat tillit til effektestimatene om at metformin ikke øker risikoen for preeklampsi, LGA, SGA, neonatal hypoglycemi eller skulderdytosi sammenlignet med insulin (ikke-signifikant lavere risiko for alle). Det er signifkant lavere risiko for alvorlig neonatal hypoglykemi, dette er i samsvar med virkningsmekanismen, og med gestasjonsindusert hypertensjon. Mors vektøkning er også lavere ved metformin (lav kvalitet på evidens).
Metformin synes imidlertid å øke risikoen for preterm fødsel (RR1.5, p=0.03), men gjennomsnittlig svangerskapslengde er kun 0.16 uker lengre (p=0.03). Vi har lav tillitt til disse effektestimatene.
Ingen av de øvrige undersøkte svangerskapsrelaterte utfall hadde økt risiko ved metformin, men evidensen er lav for å si at metformin gir mindre risiko enn insulin. Det er imidlertid indikasjoner på at metformin kan være gunstig med tanke på alvorlig neonatal hypoglykemi og gestasjonsindusert hypertensjon. Den største usikkerheten skyldes lite kunnskap om langtidseffekten på barnet, selv om ingen studier har påvist ugunstige effekter. Metformin passerer placenta, men det er ingen holdepunkter for terratogene effekter av metformin.
7 RCT-er som inkluderte 798 kvinner var inkludert i metaanalysen - 2-7 RCT-er for de ulike utfall. Relativt lite antall kvinner inkludert og derfor lite antall hendelser gir nedgradering av evidens.
Evidensen nedgraderes også fordi studiene var ikke blindet (open label) for pasienter og behandlere (ikke mulig å blinde) .
Vi har primært vurdert om glibenklamid har økt risiko i forhold til insulin på svangerskapsrelaterte utfall.
Vi har moderat tillitt til at risikoen for neonatal hypoglykemi er doblet ved glugyrid sammenlignet med insulin, også alvorlig hypoglykemi, dette er i samsvar med virkningsmekanismen.
Vi har meget lav tillitt til effektestimatene om økt perinatal død og økning i dødfødsler, men dette kan indikere en mulig økning i mortalitet.
Vi har lavt tillit til effektestimatene om at glibenklamid øker barnets fødselsvekt, men dette er i samsvar med antatt virkningsmekanisme. Det er også en 87% økning i LGA, som behandling av svangerskapsdiabetes ønsker å motvirke.
Det er nå vist at også glubyride passerer placenta.
3 RCT-er med 508 kvinner, få hendelser for flere utfall - upresise effektestimater, lav tillit til effektestimatene.
Forekomst av makrosomi og LGA samlet var 94% høyere og av neonatal hypooglykemi var 94% høyere i glyburidgruppen enn metformingruppen, men effektestimatene var brede og upresise. Det var en ikke-signifikant lavere forekomst av preterm fødsel
40. Montserrat Balsells, Apolonia García-Patterson, Ivan Solà, Marta Roqué, Ignasi Gich, Rosa Corcoy. Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis.. BMJ (British Medical Journal). 2015. 10.1136/bmj.h102.
22. S Thangaratinam, E Rogozinska, K Jolly, S Glinkowski, T Roseboom, J W Tomlinson, R Kunz, B W Mol, A Coomarasamy, K S Khan. Effects of interventions in pregnancy on maternal weight and obstetric outcomes: meta-analysis of randomised evidence.. BMJ (British Medical Journal). 2012. 10.1136/bmj.e2088.
41. Janet A Rowan, William M Hague, Wanzhen Gao, Malcolm R Battin, M Peter Moore. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes.. NEJM (The New England Journal of Medicine). 2008. 10.1056/NEJMoa0707193.
23. Lisa Hartling, Donna M Dryden, Alyssa Guthrie, Melanie Muise, Ben Vandermeer, Lois Donovan. Benefits and harms of treating gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force and the National Institutes of Health Office of Medical Applications of Research.. Annals of Internal Medicine. 2013. 10.7326/0003-4819-159-2-201307160-00661.
42. Muhammad Amin, Naeti Suksomboon, Nalinee Poolsup, Obaidullah Malik. Comparison of glyburide with metformin in treating gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis.. Clinical Drug Investigation. 2015. 10.1007/s40261-015-0289-3.
24. Karl Horvath, Klaus Koch, Klaus Jeitler, Eva Matyas, Ralf Bender, Hilda Bastian, Stefan Lange, Andrea Siebenhofer. Effects of treatment in women with gestational diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.. BMJ (British Medical Journal). 2010. 10.1136/bmj.c1395.
43. Janet A Rowan, Elaine C Rush, Victor Obolonkin, Malcolm Battin, Trecia Wouldes, William M Hague. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition at 2 years of age.. Diabetes Care. 2011. 10.2337/dc11-0660.
25. Maicon Falavigna, Maria I Schmidt, Janet Trujillo, Luísia F Alves, Eliana R Wendland, Maria R Torloni, Stephen Colagiuri, Bruce B Duncan. Effectiveness of gestational diabetes treatment: a systematic review with quality of evidence assessment.. Diabetes Research and Clinical Practice. 2012. 10.1016/j.diabres.2012.09.002.
44. Juan Gui, Qing Liu, Ling Feng. Metformin vs insulin in the management of gestational diabetes: a meta-analysis.. PLOS ONE. 2013. 10.1371/journal.pone.0064585.
Sist faglig oppdatert: 26. februar 2020