6.2. Lymfeknutedisseksjon ved spiserørskreft

Spredningsmønster

Metastaser til lymfeknuter er vanlig ved kreft i spiserøret og nært korrelert til T-stadium og prognose (Ovrebo, Lie, Laerum, Svanes, & Viste, 2012). Andelen pasienter med påviselige lymfeknutemetastaser etter kirurgi er 51 %. Denne andelen øker til 71 % når lymfeknutene også undersøkes immunhistokjemisk (Hosch et al., 2001). "Skipmetastaser" (metastaser til anatomisk fjerne lymfeknuter uten metastaser til tumornære lymfeknuter) kan sees hos 66 % når lymfeknuteneundersøkes med immunhistokjemi. Den prognostiske betydningen av slike "skipmetastaser" er imidlertid usikker (Hagens, van Berge Henegouwen, Cuesta, & Gisbertz, 2017). Lokalisasjon og forekomst av lymfeknutemetastaser varierer, avhengig av primærtumors lokalisasjon, histologi, T-stadium og evt. neoadjuvant behandling. I flere publikasjoner er det også vist en sammenheng mellom tumors utbredelse i lengde og forekomst av lymfeknutemetastaser for både plateepitelcarcinom og adenocarcinom (Harada et al., 2021; Koyanagi et al., 2018; Kurokawa et al., 2015). Kirurgisk strategi og valg av evt. neoadjuvant/perioperativ behandling bestemmes delvis av spredningsmønsteret, men det er fortsatt ingen internasjonal konsensus vedrørende hvor omfattende lymfeknutedisseksjonen skal eller bør være (van Rijswijk, Hagens, van der Peet, van Berge Henegouwen, & Gisbertz, 2019). Spesielt gjelder dette for adenocarcinomer som utgjør 85 % av alle svulstene i den vestlige verden. Forskjellige klassifikasjonssystemer for lymfeknutestasjoner og forskjellig forekomst av plateepitelcarcinom og adenocarcinom i Asia og Vesten gjør det dessuten vanskelig å sammenligne data både mht. forekomst av lymfeknutemetastaser i forskjellige stasjoner og betydningen av kirurgisk strategi for lymfeknutedisseksjon. En pågående internasjonal cohortstudie (TIGER study) med 50 deltagende sentra i 18 land har som hensikt å beskrive fordelingen av lymfeknutemetastaser hos pasienter med resektabel kreft i øsofagus eller gastroøsofageale overgang med mål om å utvikle et internasjonalt, enhetlig klassifikasjonssystem for å optimalisere kirurgisk strategi (Hagens et al., 2019). Studien kan muligens også avklare prognostisk verdi av glandelmetastaser i forskjellige stasjoner.

Spredning i lymfebaner skjer langs spiserøret til regionale og ikke-regionale lymfeknuter i et submucøst nettverk, men også gjen­nom muskularis propria til regionale lymfeknuter og til fjerne lymfeknuter via ductus thoracicus og det venøse system.  Vanlige lymfeknutestasjoner for spredning er på hals, i mediastinum og i abdomen, og både plateepitelcarcinom og adenocarcimom kan spre seg til alle stasjoner med noe forskjellig frekvens avhengig av faktorer som nevnt foran. Spredningsmønsteret er mye bedre undersøkt og beskrevet for plateepitelcarcinom (dominerende tumorform i Asia) enn for adenocarcinom (dominerende tumorform i Vesten) (Cense, van Eijck, & Tilanus, 2006).

Lymfeknutestasjoner ved spiserørskreft

Figuren viser aktuelle glandelstasjoner ved spiserørskreft i hht. Japanese Esophageal Society (JES) klassifikasjon, 11. utgave (Japanese Classification of Esophageal Cancer, 11th Edition: part I, 2017). Fordelen med denne klassifikasjonen i forhold til f.eks. AJCC (American Joint Committee on Cancer), som er en annen ofte brukt klassifikasjon, er at den også innbefatter lymfeknuter på halsen og dermed beskriver lymfeknutestasjoner i alle tre aktuelle områder (hals, mediastinum, abdomen).  I tillegg brukes samme nummerering av stasjonene som benyttes ved kreft i magesekken. 

I hht. UICC. 8 utgave defineres regionale lymfeknuter ved spiserørskreft, uavhengig av primærtumors lokalisasjon, som lymfeknuter i drenasjeområdet for spiserøret, inklusive lymfeknuter ved truncus coeliacus og paraøsofageale lymfeknuter på halsen, men ikke supraclaviculære lymfeknuter (Brierley et al., 2017).

2-/3-felts Lymfeknutedisseksjon

Ved spiserørskreft skiller man mellom 2-felts og 3-felts lymfeknutedisseksjon. 2-felts disseksjon innbefatter lymfeknutestasjoner i øvre del av abdomen og i mediastinum, mens det ved 3-felts disseksjon også tas med lymfeknutestasjoner på halsen. Begrepene er imidlertid ikke absolutt entydige. For eksempel vil noen kreve disseksjon av alle stasjoner på halsen (101-104) i 3-felts konseptet, mens andre nøyer seg med stasjon 101 og 104 (selv om det bare er stasjon 101 som defineres som regional i hht. UICC 8. utgave). På tilsvarende måte er det innarbeidet en generell praksis på at stasjon 8a og 11p også tas med i den abdominale disseksjonen, selv om disse stasjonene heller ikke defineres som regionale i hht. UICC 8. utgave. I tillegg inndeles den mediastinale lymfeknutedisseksjonen gjerne i standard, utvidet og total, uten at litteraturen heller her er samstemt mht. hvilke glandelstasjoner som inngår i de forskjellige begrepene.

International Society for the Diseases of the Esophagus (ISDE) definerte ved en konsensuskonferanse i 1995 (Fumagali, 1996) de forskjellige typene av 2-felts disseksjon på følgende måte:

Standard 2-felts lymfadenektomi omfatter, i tillegg til en vid eksisjon av primærtumor, også lymfadenektomi av hele posteriore mediastinum fra diafragma opp til og med de subcarinale lymfeknuter og opp til og med det aortopulmonale vindu. I abdomen inkluderes lymfeknuter langs truncus coeliacus, a. hepatica communis og a. lienalis samt lymfeknuter langs curvatura minor av ventrikkelen og i omentum minus.

Utvidet 2-felts lymfadenektomi omfatter, i tillegg til stasjoner som inngår i standard 2-felts disseksjon, også lymfeknuter paratrachealt på høyre side opp til og med lymfeknutene langs høyre nervus recurrens og truncus brachiocephalicus.

Total 2-felts lymfadenektomi omfatter, i tillegg til stasjoner som inngår i standard og utvidet 2-felts disseksjon, også lymfeknuter paratrachealt på venstre side og langs venstre nervus recurrens.

I en internasjonal spørreundersøkelse blant 50 erfarne øsofaguskirurger, de fleste fra høyvolumsentra, var det meget stor variasjon i hvilke lymfeknutestasjoner som ble fjernet ved både plateepitelcarcinom og adenocarcinom i forskjellige lokalisasjoner. Andelen kombinasjoner av forskjellige lymfeknutestasjoner som ble fjernet ved sammenlignbare svulster var høy, mens antallet kirurger som fjernet nøyaktig den samme kombinasjon av lymfeknutestasjoner var lav (van Rijswijk et al., 2019).

Tabellen under reflekterer et forsøk på begrepsavklaring basert på hvordan lymfeknutedisseksjonen oftest beskrives og inndeles i hht. stasjons nr. etter JES klassifikasjon.

Figuren under illustrerer lymfeknutedisseksjonen (unntatt utvidet 2-felts) på en annen måte etter Matsuda et al. (Matsuda, Takeuchi, Kawakubo, & Kitagawa, 2017).

I hht. den vanligste forståelsen av begrepene vil utvidet 2-felts disseksjon være som total unntatt stasjon 101, 106recL og 106tbL. Figuren reflekterer også at det i asiatiske land er vanlig å ta med stasjon 104 i halsglandeldisseksjonen, mens i vesten oppfattes dette (st. 104) som fjernmetastaser med konsekvens irresektabilitet.

Lymfeknutedisseksjon ved plateepitelkarsinom

Plateepitelkarsinom opptrer i alle områder av spiserøret med risiko for spredning til lymfe-knuter på hals, i mediastinum og i abdomen, og tumors lokalisasjon påvirker sprednings-mønsteret.

Figuren over viser prevalens av lymfeknutemetastaser per tumorlokalisasjon hos 7.982 pasienter med plateepitelcarcinom som gjennomgikk primær kirurgi, presentert som % av pasienter med metastaser i de forskjellige regioner. Av i alt 8.543 pasienter med plateepitelcancer i denne studien var primærtumors lokalisasjon: A = Øvre thorakale øsofagus (n= 726, 9 %), B = Midtre thorakale øsofagus (n= 5.130, 60 %), C = Nedre thorakale øsofagus (n= 2.687, 31 %) (Hagens, van Berge Henegouwen, & Gisbertz, 2020).

Verdt å merke seg fra denne studien var også følgende; hos pasienter med svulst i øvre thorakale øsofagus var lymfeknutespredning oftest sett langs høyre nervus recurrens (60 %) og cervicale paraøsofageale glandler (høyre 34 % og venstre 22 %). Hos pasienter med svulst i midtre thorakale øsofagus var prevalensen av lymfeknutespredning høyest langs høyre nervus recurrens (23 %), cervicale paraøsofageale glandler på høyre side (24 %) og midtre paraøsofageale glandler (23 %). Metastastiske lymfeknuter langs a. gastrica sinistra (28 %) og nedre thorakale øsofagus (23 %) hadde høyest prevalens hos pasienter med svulster i nedre thorakale øsofagus.

Med bakgrunn i utbredt lymfeknutespredning ved plateepitelkarsinom finnes det støtte for 3- felts lymfeknutedisseksjon ved denne kreftformen, særlig ved svulster i midtre og øvre del av spiserøret, men omkostningen er gjerne økt postoperativ morbiditet og redusert livskvalitet. I en metaanalyse av 2 RCT + 18 observasjonsstudier med 7.980 pasienter som hadde gjennomgått R0 reseksjon ble det funnet overlevelsesgevinst etter 3-felts disseksjon. Det er ikke redegjort for nøyaktig andel pasienter med plateepitelcarcinom i analysen annet enn at "nesten alle" var plateepitelcarcinomer. Relativ risiko (RR) for død var høyere for to-felts lymfe­knutedisseksjon etter ett år (1.16, 95 % CI: 1.09 – 1.24), 3 år (1.44, 95 % CI: 1.19 – 1.75) og 5 år (1.37, 95 % CI 1.18 – 1.59) (Ma et al, WJS 2014, 20(47):18022-18030.Three-field vs two-field lymph node dissection for esophageal cancer: A meta-analysis). I gruppen med 3-felts disseksjon var det signifikant hyppigere forekomst av stemmebåndsparese og anastomoselekkasje. Forfatterne konkluderer imidlertid med at det er vanskelig å trekke definitiv konklusjon av studien pga. stor heterogenisitet mht. resultater i studiene som inngikk i analysen.

Lymfeknutedisseksjon ved adenokarsinom

Adenocarcinom er nært lokalisert til overgangssonen mellom plateepitel og sylinder­epitel (GEJ), og kirurgisk behandling er tradisjonelt styrt etter tumors origo og Siewerts og Nishis klassifisering. Utbredelsen av lymfeknutemetastaser fra adenokarsinom er ikke like godt kartlagt som ved plateepitelcarcinom i spiserøret. I mange tilfeller er det avstått fra lymfeknutedisseksjon i øvre mediastinum hos pasienter med adenocarcinom i distale del av spiserøret. Det reduserer kunnskapen om utbredelse av lymfeknutemetastaser i øvre mediastinum.   

Tradisjonelt har det vært argumentert for at lymfeknutedisseksjon i øvre mediastinum differensieres for plateepitelcarcinom og adenocarcinom. I en studie av Mine et al (Mine et al., 2019) ble lymfeknutespredningen kartlagt blant 69 pasienter med adenocarcinom (Siewert I eller II) og 73 pasienter med plateepitelcarcinom ved GEJ som samtidig affiserte mer enn 30 mm av esophagus og var operert med åpen eller thorakoskopisk øsofagektomi. Figuren under viser at det ikke er vesentlig forskjell mellom plateepitel- og adenocarcinom for utbredelsen av lymfeknutemetastaser i mediastinum. Studien viste også at andelen med lymfeknutemetastaser i øvre mediastinum var relativ høy.

Tumor klassifisering i hennhold til Siewert kan være vanskelig, men er rådgivende for kirurgisk prosedyre og sannsynlighet for frie reseksjonsmarginer. Den er imidlertid ikke nødvendigvis den beste metoden for bestemmelse av lymfeknutedisseksjon. Den nære sammenhengen mellom lengden av tumor over GEJ kan være en viktig prediktor for hvilke lymfeknutestasjoner som kan inneholde metastaser i mediastinum, og kanskje bør det utføres lymfeknutedisseksjon i øvre mediastinum blant alle med mer enn 25 mm distal øsofagusaffeksjon.

Lymfeknutedisseksjon - Oppsummering

Lymfeknutedisseksjon er viktig for kirurgisk stadieinndeling og lokoregional kontroll av kreftsykdom. Ekstensiv lymfeknutedisseksjon ved spiserørskreft synes å bedre både total og sykdomsfri overlevelse, (Visser, Markar, Ruurda, Hanna, & van Hillegersberg, 2019), og i en stor studie på 3.572 pasienter som gjennomgikk R0 reseksjon for adenocarcinom (60 %) eller plateepitelcarcinom (40 %) var et høyt antall lymfeknuter i resektatet en uavhengig prognostisk faktor for bedret overlevelse etter primær kirurgi (Rizk et al., 2010). Andre studier og metaanalyser har imidlertid betvilt denne konklusjonen (Nafteux, Depypere, Van Veer, Coosemans, & Lerut, 2017). I CROSS-studien hadde f.eks. antall reseserte lymfeknuter etter primær kirurgi en positiv korrelasjon med overlevelse, mens dette ikke var tilfellet hos de som fikk neoadjuvant behandling. Det er derfor ikke entydig hva som er nødven­dig eller tilstrekkelig lymfeknute­disseksjon ved kreft­sykdom i spiserøret. Komplett disseksjon av alle lymfe­knuter tilhørende spiserøret inne­bærer 3-felts lymfeknutedisseksjon, dvs. i abdomen, mediastinum og på hals. Metoden er omdisku­tert og ikke vanlig standard i Europa på grunn av økt postoperativ morbiditet, redusert livskvalitet og usikker overlevel­sesgevinst, det siste muligens pga. den negative effekt på onkologisk effekt som postoperative komplikasjoner kan medføre. Moderne neoadjuvant/perioperativ behandling øker lokoregional sykdomskontroll, bedrer total overlevelse og gir sannsynligvis den optimale balansen mellom nytte og risiko uten de komplikasjonene en cervical lymfeknutedisseksjon fører med seg. Effekten av moderne neoadjuvant/perioperativ behandling kan dessuten tenkes å få den konsekvensen at man i fremtiden baserer sin lymfeknutedisseksjon på lymfeknutestatus ved ny utredning etter preoperativ behandling og ikke på lymfeknutestatus ved primærutredningen (Hagens et al., 2020).

I tillegg kommer muligens vaktpostlymfeknute konseptet til å ha betydning i fremtiden. Vaktpostlymfeknute defineres som første lymfeknute(r) som mottar lymfatisk drenasje fra stedet for primærtumor. Dersom vaktpostlymfeknute kan lokaliseres og er uten patologisk påvisbart tumorvev kan man tenke seg både en begrenset reseksjon av primærtumor, men særlig en begrenset lymfeknutedisseksjon med redusert postoperativ mortalitet/morbidet og bedret livskvalitet som følge (Takeuchi & Kitagawa, 2019). Allerede i dag anbefaler noen å bruke lymfeknuterved høyre nervus reccurens som vaktpostlymfeknute., spesielt ved plateepitelcarcinom (Shiozaki et al., 2001; Wang et al., 2020; Yuan & Mao, 2019).

Lymfeknutedisseksjon – Anbefaling

Basert på foreliggende kunnskap er det vanskelig å definere en enhetlig og evidensbasert anbefaling vedrørende omfanget av lymfeknutedisseksjon ved spiserørskreft. Stategi for lymfeknutedisseksjon vil dessuten være nært knyttet til strategi for reseksjon av primærtumor og lokalisasjon av anastomose (intrathorakalt eller på hals). En pragmatisk tilnærming kan være:

1. Ved thorakal anastomose gjøres en standard 2-felts lymfadenectomi uavhengig av histologi
2. Ved cervical anastomose uten mistanke om lymfeknutemetastaser cranialt for carina gjøres en standard 2-felts lymfadenektomi ved adenocarcinom i distale og midtre del av spiserøret.
3. Ved adenocarcinom i øvre del og ved plateepitelcarcinom (uavhengig av lokalisasjon) samt ved mistanke om lymfeknutemetastaser cranialt for carina gjøres en utvidet eller total 2-felts lymfadenektomi.
4. Dersom det preoperativt påvises cervicale lymfeknutemetastaser eller intraoperativt påvises metastaser langs nervus recurrens (evt. med frysesnitt) vurderes det å gjøre 3-felts lymfadenektomi.