Osteosarkom
Behandlingen av osteosarkom er multimodal, og som første del av behandlingen gis oftest cytostatika. Ved neoadjuvant kjemoterapi, dvs. preoperativ cytostatikabehandling, oppnås en lokal effekt på tumor som fremmer ekstremitetsbevarende kirurgi, og i tillegg får en mulighet til evaluering av respons på kjemoterapi ved histologisk undersøkelse av operasjonspreparatet.
Fire medikamenter - doksorubicin, metotreksat, ifosfamid og cisplatin - har dokumentert effekt ved osteosarkom, og forskjellige kombinasjoner har vært brukt av ulike grupper internasjonalt (Evidensgrad A) (S. Ferrari et al., 2005). Nytten av modifisering/intensivering av postoperativ kjemoterapi for pasienter med dårlig histologisk respons har blitt testet ut i den internasjonale EURAMOS-1-studien (www.ssg-org.net) (Euramos 1. Randomised trial of the European and American osteosarcoma study group to optimise treatment strategies for resectable osteosarcoma based on histological response to pre-operative chemotherapy, 2012), ved at pasienter med dårlig respons ble randomisert til tillegg av ifosfamid og etoposid til standardregimet med metotreksat, doksorubicin og cisplatin. Tillegg av ifosfamid og etoposid gav ingen overlevelsesgevinst (Marina et al., 2016). Pasienter med god histologisk respons ble randomisert til vedlikeholdsbehandling med interferon-alfa etter avsluttet kjemoterapi eller ingen tilleggsbehandling. Dette baserer seg på studier utført i Stockholm, hvor effekt av interferon-alfa som adjuvans til kirurgi ble antydet (Strander et al., 1995; Strander & Einhorn, 1977). I EURAMOS-1-studien ble det ikke påvist bedre resultater i interferon-armen (S. S. Bielack et al., 2015). Kjemoterapi i henhold til EURAMOS-1-protokollen er anbefalt behandling ved høygradig malignt osteosarkom hos pasienter <40 år (Evidensgrad A). Ved lavgradig osteosarkom anbefales ikke kjemoterapi ved lokalisert sykdom. Basert på resultatene fra EURAMOS-1 benyttes nå samme type kjemoterapiopplegg ved både god og dårlig histologisk respons, nemlig den «korte» behandlingsarmen i studien.
Immunmodulatoren muramyl tripeptid er godkjent av EMA i Europa til bruk adjuvant hos pasienter <30 år med osteosarkom, men anbefales ikke som standard av de ledende osteosarkomgruppene. Muramyl tripeptid er riktignok vist i en randomisert studie i USA å ha effekt på totaloverlevelse (Evidensgrad A), men resultatene er omstridt og diskutert (Marina et al., 2016; Meyers et al., 2008).
Pasienter >40 år var ikke inkluderbare i EURAMOS-1-studien fordi gjennomføring av så intensiv kjemoterapi med høydose metotreksat i denne aldersgruppen som hovedregel er vanskelig. I denne aldersgruppen anbefales kjemoterapi i henhold til EURO-B.O.S.S.-protokollen (S. Ferrari et al., 2018) (Evidensgrad B). Behandlingen her består av doksorubicin, cisplatin og ifosfamid med eller uten metotreksat, og er mindre intensiv enn i EURAMOS-1. Doser og antall kurer må i større grad enn for yngre pasienter tilpasses pasientens alder, komorbiditet og toksisitet underveis i behandlingen.
Kondrosarkom
Ved kondrosarkom er overlevelsen generelt god med kirurgisk behandling alene, og kondrosarkomer er lite følsomme for kjemoterapi. Kjemoterapi blir ikke benyttet rutinemessig, verken adjuvant eller ved metastatisk sykdom. Unntaket er ved dedifferensiert kondrosarkom, der det er aktuelt å tilby kjemoterapi som ved osteosarkom med unntak av metotreksat (Hompland et al., 2021) (Evidensgrad B).
Ewing sarkom
Ewing sarkom er generelt følsom for kjemoterapi, og behandlingen innledes med neoadjuvant kjemoterapi med samme begrunnelse som ved osteosarkom. Behandlingsanbefalingen i Norge er basert på den randomiserte faseIII-studien Euro Ewing 2012 (Evidensgrad A). For alle pasienter består induksjonsbehandlingen av alternerende kurer VDC og IE gitt hver 14.dag, totalt 5 kurer VDC og 4 kurer IE. Foreløpige resultater har vist at induksjonsbehandling med VDC/IE gir bedret overlevelse sammenlignet med VIDE (Strauss et al., 2021). VDC består av vinkristin 2 mg/m2 dag 1, doksorubicin 37,5 mg/m2 dag 1 og 2 og cyklofosfamid 1200 mg/m2 dag 1. IE består av ifosfamid 1,8 g/m2 dag 1-5 og etoposid 100 mg/m2 dag 1-5. Konsoliderende behandling etter lokalbehandling avhenger av risikostratifisering. Pasientene deles inn i tre hovedgrupper:
- Standard risiko. Pasienter med lokalisert sykdom og god histologisk respons på preoperativ kjemoterapi (<10 % viable tumorceller) og initialt tumorvolum <200 ml.
- Høy risiko. Pasienter med lokalisert sykdom og dårlig histologisk respons på preoperativ kjemoterapi (≥10 % viable tumorceller) eller initialt tumorvolum ≥200 ml.
- Metastatisk.
Pasienter med standard risiko får konsoliderende behandling med alternerende IE og VC, totalt 3 kurer IE og 2 kurer VC. Regimet er identisk med det preoperative med unntak av at doksorubicin er tatt bort. Pasienter med høy risiko skal som hovedregel vurderes for høydosebehandling med stamcellestøtte (HMAS), se under. Det gis da én kur VAI postoperativt før man høster stamceller. I enkelte tilfeller kan det bli nødvendig å gi en ekstra kur før BuMel dersom ikke stamcelleproduktet er klart for bruk i tide.
Indikasjon for høydosebehandling med stamcellestøtte
Rasjonalet for HMAS ved Ewing sarkom er å konsolidere en pågående respons på kjemoterapi etter induksjonsbehandling, og at HMAS kan være mer effektivt en konvensjonell kjemoterapi som konsolidering. Det vil altså ikke være aktuelt å vurdere HMAS ved progredierende sykdom eller hvis sykdomsutbredelsen er omfattende på tidspunkt for HMAS.
HMAS ved lokalisert sykdom er undersøkt i to randomiserte studier (Euro-E.W.I.N.G. 99 og Ewing 2008), som er analysert og presentert samlet (Whelan et al., 2018). Pasienter med minst ett av følgende kriterier ble randomisert mellom konsoliderende kjemoterapi med 8 VAI-kurer eller 1 VAI + HMAS med busulfan og melfalan: (i) dårlig histologisk respons på induksjonsbehandling, definert som >10% viable tumorceller i operasjonspreparatet, (ii) dårlig radiologisk respons dersom pasienten ikke gjennomgikk kirurgi, definert som <50% reduksjon av bløtdelskomponenten eller (iii) stort tumorvolum, definert som >200 ml. Kontraindikasjoner til BuMel var strålebehandling som involverte spinalkanalen (dose på minst 30 Gy) eller mot et stort tarmvolum (dose på minst 45 Gy). 78% av pasientene ble inkludert på grunn av dårlig histologisk respons. Pasienter randomisert til HMAS hadde statistisk signfikant bedre event-free survival (EFS) og overall survival (OS). ISG/SSG III-studien var en ikke-randomisert studie der pasienter med lokalisert sykdom og dårlig histologisk eller radiologisk respons (målt ved andre kriterier enn ovenfor) fikk HMAS. Resultatene i denne protokollen tyder også på at HMAS gir bedre overlevelse enn konvensjonell kjemoterapi i den aktuelle pasientgruppen (S. Ferrari et al., 2011). Det finnes ingen randomiserte studier med HMAS etter induksjonsbehandling med VDC/IE. Tross manglende data mener vi at pasienter med dårlig histologisk eller radiologisk respons etter VDC/IE også bør tilbys HMAS. Dokumentasjonen er best når det gjelder pasienter med dårlig histologisk respons som inklusjonskriterium (78% av pasientene), og dette må tas med i vurderingen når man vurderer HMAS hos pasienter med dårlig radiologisk respons eller stort tumorvolum som risikokriterium.
Andre høygradig maligne sarkomer i ben
Udifferensiert pleomorft sarkom oppstått i ben har mange likhetstrekk med osteosarkom og behandles etter de samme retningslinjer. Andre histologiske subtyper kan også oppstå i ben i sjeldne tilfeller, som eksempelvis angiosarkom, leiomyosarkom og synovialt sarkom. Det foreligger ingen tydelige anbefalinger i slike situasjoner, men man vil ofte gi kjemoterapi etter prinsippene ved samme histologiske subtype i bløtvev.
Toksisitet
Behandlingsprotokollene for bensarkom er svært intensive og komplekse, har høy toksisitet og risiko for utvikling av senbivirkninger og krever nøye monitorering. Administrasjon av høydose metotreksat krever spesiell overvåkning og kompetanse. Virkningen av metotreksat motvirkes etter 24 timer ved bruk av folinat kombinert med forsert alkalisk diurese, og utskillelsen av metotreksat via nyrene monitoreres nøye. Ekstra prosedyrer ved forsinket utskillelse og nyresvikt er nøye beskrevet i behandlingsprotokollene.
Anbefaling:
- Kjemoterapi i henhold til EURAMOS-1-protokollens korte arm er anbefalt behandling ved høygradig malignt osteosarkom hos pasienter <40 år (Evidensgrad A).
- Kjemoterapi i henhold til EURO-B.O.S.S.-protokollen er anbefalt behandling for pasienter >40 år med høygradig malignt osteosarkom (Evidensgrad B).
- Ved lavgradig osteosarkom anbefales ikke kjemoterapi ved lokalisert sykdom (evidensnivå D).
- Kjemoterapi anbefales ikke ved lokalisert kondrosarkom, med unntak av ved dedifferensiert kondrosarkom, der det er aktuelt å tilby kjemoterapi i henhold til EURO-B.O.S.S.-protokollen (Evidensgrad B).
- Ewing sarkom behandles i henhold til Euro Ewing 2012 studien (Evidensgrad A).