1. Behandling med legemidler (2023) (HØRINGSUTKAST)
Antipsykotika bør tilbys som del av behandlingen sammen med psykologisk tilnærming og andre psykososiale behandlingstiltak (kapittel 8 i psykoselidelser-retningslinjen fra 2013 (PDF)).
Behandling med antipsykotika skal individuelt tilpasses den enkelte pasienten. Pasienten medvirker ved valg av legemiddel. Lege er ansvarlig for legemiddelbehandlingen. Legemiddel velges etter dialog med pasienten og vurdering av mulig nytte, ulemper og eventuelle tidligere erfaringer.
For pasienter som har diagnostisk uavklart psykose, kan man vurdere å vente med oppstart av antipsykotika i noen dager til uker, med sikte på at psykose utløst av andre årsaker enn psykoselidelse kan avklares.
For pasienter som ikke ønsker å bruke antipsykotika, kan lege etter samråd med pasienten vurdere muligheten for å vente med oppstart av antipsykotika i noen dager til uker.
Se også anbefaling for pasienter med sterk angst og uro i forbindelse med akutt psykose.
Anbefalingen gjelder ved første psykoseepisode og ved senere akutt forverring eller tilbakefall av kjent psykoselidelse. Se også anbefaling om vedlikeholdsbehandling.
Somatisk undersøkelse og kartlegging gjennomføres før oppstart med antipsykotika. For mer informasjon om somatisk oppfølging, se Hjertefrisk (oslo-universitetssykehus.no, PDF).
Ved første psykoseepisode velges annengenerasjon antipsykotika med lav risiko for ugunstig metabolsk påvirkning og vektøkning. Se Norsk legemiddelhåndbok (legemiddelhandboka.no).
Vurder behovet for farmakogenetisk testing eksempelvis i forbindelse med oppstart av behandling med antipsykotika, ved mangelfull effekt, bivirkninger, avvikende serumkonsentrasjon eller langvarig behandling. Se Nasjonale faglige råd for legemiddelsamstemming og legemiddelgjennomgang.
Informer pasienten om fordeler, mulige bivirkninger og om ulike administrasjonsformer. Informasjon om de enkelte legemidlene finnes på preparatomtaler (legemiddelsok.no). Hvis pasienten ønsker, involveres også pårørende i valg av behandling og videre oppfølging. Dersom pasienten mangler samtykkekompetanse, har nærmeste pårørende rett til informasjon og medvirkning uavhengig av pasientens ønske, jf. pasient- og brukerrettighetsloven kapittel 3 (lovdata.no).
For mer informasjon om hvordan pasienten kan bidra i valg av behandling (samvalg), se samvalg ved psykose (helsenorge.no).
Gå gjennom pasientens samlede legemiddelbruk i samarbeid med pasienten. Se Nasjonale faglige råd for legemiddelsamstemming og legemiddelgjennomgang samt Legemiddelverkets sjekkliste (legemiddelverket.no, PDF). Effekten av behandlingen og mulige bivirkninger overvåkes regelmessig og journalføres. Hjertefrisk-algoritmen er også aktuell for oppfølging av legemiddelbehandling, se Hjertefrisk (oslo-universitetssykehus.no, PDF).
Nedtrapping
Ved nedtrapping av antipsykotika gjøres dette gradvis, og pasienten følges opp for å fange opp tilbakefall av psykosesymptomer (NICE clinical guideline 178, 2014, gjennomgått og vurdert som gjeldende i 2019 (nice.org.uk)). For mer informasjon om nedtrapping og seponering, se Kliniske råd for nedtrapping og seponering av antipsykotiske legemidler (legeforeningen.no, PDF).
Pasienter uten tidligere erfaring med bruk av antipsykotika
Vurder sannsynligheten for effekt av antipsykotika fra generell kunnskap og forskning om legemidlets virkning. Vær spesielt oppmerksom på bivirkninger hos førstegangsbrukere. Klinisk erfaring er at førstegangsbrukere kan ha behandlingseffekt på lavere dose antipsykotika sammenlignet med pasienter som har brukt antipsykotika ved gjentatte psykoseepisoder.
Kombinasjonsbehandling – dersom monoterapi ikke gir tilfredsstillende effekt
Ved behandling med antipsykotika foretrekkes bruk av ett legemiddel (monoterapi).
Unntaksvis vurderes kombinasjonsbehandling hos pasienter med komplekse psykosetilstander dersom pasienten ikke har respondert på monoterapi sammen med andre behandlingstilnærminger.
Utilfredsstillende effekt kan være knyttet til manglende symptomlindring, bivirkninger eller avveiingen mellom dem. For å konkludere med utilfredsstillende effekt, skal tre ulike antipsykotiske legemidler, inkludert klozapin (med mindre særskilte forhold taler imot), ha vært forsøkt som monoterapi.
Dersom samtidig bruk av to antipsykotiske legemidler er aktuelt, drøftes fordeler og ulemper ved slik behandling mellom helsepersonellet og pasienten. Helsepersonellet informerer pasienten om fare for bivirkninger og interaksjoner ved samtidig bruk av to antipsykotiske legemidler.
Hvilke legemidler som kombineres vurderes individuelt basert på legemidlenes virkemekanismer og hvordan de påvirker hverandre. NICE guideline trekker frem aripiprazol som et alternativ dersom det er aktuelt å supplere klozapinbehandlingen med et antipsykotisk legemiddel (NICE guideline 181, 2020 (nice.org.uk)). For søk etter klinisk relevante legemiddelinteraksjoner, se interaksjonsdatabase (interaksjoner.no). Samtidig bruk av flere legemidler medfører økt fare for bivirkninger og interaksjoner. Behandling med to antipsykotiske legemidler krever derfor tettere oppfølging av bivirkninger og interaksjoner sammenlignet med monoterapi. Samtidig behandling med to antipsykotiske legemidler begrenses til tre måneder med mindre fordelene ved behandlingen åpenbart veier opp for risiko (NICE guideline 181, 2020 (nice.org.uk)).
For informasjon om de enkelte legemidlene, se preparatomtaler (legemiddelsok.no).
Bruker- og klinikerfaringer viser at det er vanskelig å forutsi effekten behandlingen med antipsykotika har på hver enkelt pasient. Det er individuelle forskjeller mellom hva de enkelte pasientene vektlegger når de vurderer hva som gir god livskvalitet ut fra erfaringer med effekt og bivirkninger av antipsykotika. For noen er psykosesymptomer i seg selv så plagsomme at de ønsker å bruke antipsykotika, mens andre kan foretrekke å leve med psykosesymptomer fremfor å leve med bivirkninger som kan følge bruk av antipsykotika. Antipsykotiske legemidler er på gruppenivå et godt dokumentert akuttbehandlingstiltak for å redusere psykosesymptomer ved schizofreni og lignende psykoselidelser (Huhn et al., 2020). Symptomlette kan gjøre det enklere for pasienten å nyttiggjøre seg andre behandlingstilbud i tillegg til legemidler. Dette støttes av funn i Jardim et al., 2021.
Amisulprid, klozapin, olanzapin og risperidon har vist noe større symptomdempende effekt på gruppenivå enn andre antipsykotika sammenlignet med placebo (Huhn et al., 2020). På gruppenivå er det større forskjeller i bivirkningsprofil enn effekt mellom de ulike antipsykotiske legemidlene (Huhn et al., 2020). Klinisk erfaring tilsier at bivirkningsprofilen tillegges større vekt ved valg av antipsykotika. Funn på gruppenivå lar seg imidlertid ikke direkte overføre til individnivå. Ulike personer kan ha ulik symptomdempende effekt eller grad av bivirkninger ved bruk av samme legemiddel (Neumeier et al., 2021; Schennach et al., 2012).
Leucht et al. (2017) finner at blant pasienter med akutt forverring av hovedsakelig kronisk schizofreni, hadde 51 % av pasientene som ble behandlet med antipsykotika minst 20 % symptomreduksjon eller minst minimal klinisk bedring, mens 23 % hadde minst 50 % symptomreduksjon eller minst stor klinisk bedring. Blant pasientene som mottok placebo var tilsvarende andeler 30 % og 14 % (Leucht et al., 2017).
På oppdrag fra Helsedirektoratet utførte Folkehelseinstituttet en systematisk oversikt om effekten av antipsykotika ved førstegangspsykose (Jardim et al., 2021). De inkluderte tre randomiserte, kontrollerte studier som sammenlignet antipsykotika med ikke-legemiddelbaserte tiltak og/eller placebo. To av de tre studiene var pilotstudier med hovedmål om å undersøke gjennomførbarheten (“feasibility”) av slike sammenlignende studier. Det ble derfor ikke foretatt formelle styrkeanalyser for å bestemme nødvendig antall studiedeltakere for å påvise eventuelle gruppeforskjeller. Resultatene viste at kombinasjon av antipsykotika og kognitiv terapi var forbundet med større symptomreduksjon enn kognitiv terapi alene. For øvrig var det ingen klare forskjeller mellom sammenligningsgruppene for psykosesymptomer eller sosial fungering. Studiene i kunnskapsoppsummeringen hadde metodologiske svakheter. Blant annet kunne deltakere som var randomisert til ikke-legemiddelbaserte tiltak eller placebo likevel motta antipsykotika og vise versa. Dermed mottok sammenligningsgruppene stadig mer lik behandling og ble derfor uegnet til å undersøke eventuelle forskjeller mellom antipsykotika og ikke-legemiddelbaserte tiltak og/eller placebo. Rapporten konkluderte med svært lav tillit til resultatene.
I en systematisk oversikt med nettverksanalyser over ulike antipsykotika brukt ved første psykoseepisode ved schizofrenilignende lidelse (n = 2669) hadde 81 % av pasientene minst 20 % symptomreduksjon, mens 52 % hadde minst 50 % symptomreduksjon (Zhu et al., 2017). En svakhet ved forskningsoppsummeringen fra Zhu et al., 2017 er at den ikke inkluderer behandling uten legemidler, men kun sammenligner effekten av ulike antipsykotika. Dette skyldes at forfatterne via sitt systematiske litteratursøk (avsluttet november 2016) ikke identifiserte noen placebokontrollerte studier.
Historisk har randomisering til placebo vært oppfattet som etisk betenkelig for personer med første psykoseepisode fordi studier fra grupper med gjentatte psykoseepisoder viste tydelig effekt av antipsykotika. Placebogrupper vil i praksis få forsinket oppstart med effektiv behandling, og overfor en pasientgruppe med debut av alvorlig psykisk lidelse, ble dette vurdert som etisk problematisk. Derfor er de placebokontrollerte studiene i hovedsak gjennomført blant pasienter som har hatt flere psykoseepisoder, mens oppsummert kunnskap om effekten av antipsykotika hos undergruppen med første psykoseepisode er sparsom.
Til tross for at forskningsgrunnlaget er sparsomt for effekt av antipsykotika ved første psykoseepisode, er det ikke holdepunkt for at pasienter med første episode av schizofreni og schizofrenilignede psykoser har dårligere effekt av antipsykotika enn det vi ser hos pasienter med flere episoder og/eller mer langvarig lidelse. Dette samsvarer også med klinisk erfaring der større effekt av antipsykotika vanligvis observeres ved første episode sammenlignet med etter gjentatte schizofreniepisoder.
Pasienter har ulike ønsker og erfaringer ved behandling med antipsykotika. Både brukererfaring og klinisk erfaring fremhever at fordelene bør avveies mot ulempene i samvalg med pasienten.
Legemidler som har markedsføringstillatelse i Norge og Europa er av legemiddelmyndighetene vurdert å ha positiv nytte-risikoprofil. Dette sett sammen med klinisk erfaring og brukernes ønsker gjør at Helsedirektoratet anbefaler at behandling med antipsykotika inngår som et behandlingstiltak og bør tilbys pasienter ved første psykoseepisode og ved gjentakende psykoseepisoder. Denne anbefalingen samsvarer med britiske og svenske nasjonale faglige retningslinjer (NICE clinical guideline 178, 2014; NICE clinical guideline 181, 2020; Socialstyrelsen, 2018).
Kombinasjonsbehandling
Det finnes pasienter som ikke responderer på behandling med ett antipsykotisk legemiddel (Siskind et al., 2017). Cochrane-oversikten til Ortiz-Orendain et al., 2017 viste at kombinasjonsbehandling kan gi klinisk forbedring sammenlignet med monoterapi (Ortiz-Orendain et al., 2017). De fant ingen klare forskjeller i bivirkninger. Funnet bygger på lavgradig evidens. Dette samsvarer med anbefaling i NICE om samtidig bruk av to antipsykotiske legemidler som mulig alternativ (NICE clinical guideline 181, 2020).
Huhn, M., Nikolakopoulou, A., Schneider-Thoma, J., Krause, M., Samara, M., Peter, N., ... Leucht, S. (2020). Comparative Efficacy and Tolerability of 32 Oral Antipsychotics for the Acute Treatment of Adults With Multi-Episode Schizophrenia: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Focus (American Psychiatric Publishing), 18(4), 443-455.
Jardim, P. S. J., Borge, T. C., Johansen, T. B. (2021). Effekten av antipsykotika ved førstegangspsykose: en systematisk oversikt [The effect of antipsychotics on first episode psychosis] Oslo: Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2021/effekten-av-antipsykotika-ved-forstegangspsykose-rapport-2021.pdf
Leucht, S., Leucht, C., Huhn, M., Chaimani, A., Mavridis, D., Helfer, B., ... Davis, J. M. (2017). Sixty Years of Placebo-Controlled Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry, 174(10), 927-942.
Neumeier, M. S., Homan, S., Vetter, S., Seifritz, E., Kane, J. M., Huhn, M., ... Homan, P. (2021). Examining Side Effect Variability of Antipsychotic Treatment in Schizophrenia Spectrum Disorders: A Meta-analysis of Variance. Schizophr Bull, 47(6), 1601-1610.
NICE (2014). NICE clinical guideline 178: Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Hentet fra https://www.nice.org.uk/guidance/cg178
NICE (2020). NICE guideline 181: Rehabilitation for adults with complex psychosis National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Hentet fra https://www.nice.org.uk/guidance/ng181
Ortiz-Orendain, J., Castiello-de Obeso, S., Colunga-Lozano, L. E., Hu, Y., Maayan, N., & Adams, C. E. (2017). Antipsychotic combinations for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev, 6, CD009005.
Schennach, R., Meyer, S., Seemuller, F., Jager, M., Schmauss, M., Laux, G., ... Riedel, M. (2012). Response trajectories in "real-world" naturalistically treated schizophrenia patients. Schizophrenia Research, 139(1-3), 218-24.
Siskind, D., Siskind, V., & Kisely, S. (2017). Clozapine Response Rates among People with Treatment-Resistant Schizophrenia: Data from a Systematic Review and Meta-Analysis. Canadian Journal of Psychiatry. Revue Canadienne de Psychiatrie, 62(11), 772-777.
Socialstyrelsen (2018). Nationella riktlinjer för vård och stöd vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd Socialstyrelsen. Hentet fra https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/nationella-riktlinjer/2018-9-6.pdf
Zhu, Y., Li, C., Huhn, M., Rothe, P., Krause, M., Bighelli, I., ... Leucht, S. (2017). How well do patients with a first episode of schizophrenia respond to antipsychotics: A systematic review and meta-analysis. European Neuropsychopharmacology, 27(9), 835-844.
Etter stabilisering av tilstanden bør lege sammen med pasienten gjøre en vurdering av fordeler og ulemper knyttet til videre behandling med antipsykotika.
Pasienten skal informeres om at det er høyere risiko for tilbakefall dersom man velger å avslutte behandlingen med antipsykotika sammenlignet med å opprettholde behandlingen.
Pasienten skal tilbys en oppfølgingsplan for regelmessig evaluering av behandling med antipsykotika. Dersom behandlingen avsluttes, bør antipsykotika trappes ned gradvis.
Antipsykotika brukes for å forebygge tilbakefall av psykose.
I fortsettelsen av behandling med antipsykotika drøftes fordeler, risiko og ulemper ved behandlingen med pasienten. For samvalgsverktøy, se Helsenorge (helsenorge.no).
For veiledning om gjennomføring av legemiddelgjennomgang, se Nasjonale faglige råd for legemiddelsamstemming og legemiddelgjennomgang (helsedirektoratet.no). For systematisk gjennomgang av legemidler, se Legemiddelverkets sjekkliste (legemiddelverket.no, PDF).
Dersom pasienten ønsker, inkluderes pårørende i oppfølging av legemiddelbehandling.
Effekt av behandling og mulige bivirkninger overvåkes regelmessig og journalføres. Ved mangelfull effekt avsluttes behandlingen. Ved nedtrapping av antipsykotika gjøres dette gradvis, og pasienten observeres for å fange opp tilbakefall av psykosesymptomer. For nedtrapping av antipsykotika, se Kliniske råd for nedtrapping og seponering av antipsykotiske legemidler (legeforeningen.no, PDF).
For oppfølging av somatisk helse i forbindelse med behandling med antipsykotika, se Hjertefrisk (oslo-universitetssykehus.no, PDF).
For detaljer om de enkelte legemidlene, se preparatomtaler (legemiddelsok.no).
Forskning har vist at ved schizofreni og lignende psykoselidelser har vedlikeholdsbehandling med antipsykotika tilbakefallsforebyggende effekt på gruppenivå (Ceraso et al., 2020; Kishi et al., 2019). Få av de studiene som inngår i de systematiske oversiktene som ble identifisert i litteratursøket varte i mer enn ett år. Mange pasienter opplever at behandling med antipsykotika hindrer tilbakefall av psykose. Samtidig opplever mange at antipsykotika medfører bivirkninger som vektøkning og andre somatiske komplikasjoner i tillegg til opplevd intellektuell og emosjonell hemming. Erfaringer viser også at vedlikeholdsbehandling med antipsykotika kan gi trygghet både for pasienter og pårørende. Brukererfaring og klinisk erfaring har vist at det er ulike ønsker og erfaringer knyttet til behandling med antipsykotika. Det er derfor viktig at fordeler avveies mot ulemper i samvalg med pasienten og at behandlingen tilpasses individuelt og evalueres regelmessig.
Det er stilt spørsmål ved om personer med psykose for første gang reagerer annerledes ved behandling med antipsykotika enn gruppen samlet. For personer med første psykoseepisode kan risiko og nytte av videre behandling være vanskeligere å forutsi sammenlignet med de som har en etablert psykoselidelse og tidligere erfaring med antipsykotika. Forskning har vist at også personer med første psykoseepisode har effekt av antipsykotika ved å forebygge tilbakefall av psykose (Kishi et al., 2019). Pasienter har ulike preferanser. Det er derfor viktig at fordeler avveies mot ulemper i samvalg med pasienten og at behandlingen tilpasses individuelt.
Klinisk erfaring har vist at, avhengig av legemiddel (forskjellig bivirkningsprofil), kan bruk av antipsykotika være forbundet med blant annet vektøkning, søvnighet, ugunstig påvirkning av fettstoffer og blodsukkernivå samt bevegelses- og hormonforstyrrelser. Legemidlene har ulik bivirkningsprofil, og pasientene kan ha ulike erfaringer med bivirkninger ved bruk av samme legemiddel. Folkehelseinstituttet publiserte i 2018 en systematisk oversikt om effekt og bivirkninger ved bruk av antipsykotika i over to år (Smedslund et al., 2018). Forfatterne kunne ikke fastslå om det er en årsakssammenheng mellom bruk av antipsykotika og dødelighet. Helsedirektoratet har søkt etter systematiske oversikter fra perioden 2018-2022, men ikke funnet noen som svarer på problemstillingen.
I tillegg har det blitt stilt spørsmål ved om bruk av antipsykotika over lang tid kan være assosiert med redusert utsikt til normalisering av funksjonsnivå (recovery) eller tap av hjernevolum. Vi har ikke identifisert systematisk oppsummert forskning på dette området. Den forskningen som finnes er usikker og delvis motstridende (Wunderink et al., 2013; Hui et al., 2018; Andreassen et al., 2013).
Det har blitt hevdet at bruk av antipsykotika kan føre til overfølsomhet for dopamin (supersensitivering av dopaminreseptorene) og at denne overfølsomheten kan øke risiko for tilbakefall når antipsykotika trappes ned og seponeres. Funn fra eldre dyrestudier antydet at enkelte antipsykotika kan påvirke dopaminsystemet i retning av overfølsomhet (Thompson et al., 2020), mens for andregenerasjon antipsykotika og i kliniske studier er funnene langt mindre tydelige og til dels motstridende (Thompson et al., 2020). En nyere systematisk oversikt gir ikke holdepunkt for at supersensitivering er et vesentlig problem, men anbefaler langsom nedtrapping av antipsykotika fordi fenomenet supersensitiveringspsykose ikke kan utelukkes (Ceraso et al., 2020).
Helsedirektoratets anbefaling om å vurdere videre behandling med antipsykotika hos de som har hatt effekt samsvarer med britiske og svenske nasjonale faglige retningslinjer (NICE clinical guideline 178, 2014; Socialstyrelsen, 2018).
Problemstilling
Hvor lenge bør pasienter med psykose behandles med antipsykotika for å forebygge nye psykoseepisoder?
Er det større risiko for tidligere død og alvorlige somatiske komplikasjoner ved bruk av antipsykotika hos personer med en psykoselidelse enn ved ikke å bruke antipsykotika?
Beskrivelse av inkluderte studier
Beskrivelse av forskningsgrunnlaget om effekt av antipsykotika for å forebygge tilbakefall hos pasienter som har hatt psykose:
Det ble ikke identifisert systematiske oversikter som angir optimal varighet av behandling med antipsykotika. Følgende systematiske oppsummeringer som berører temaet, ble identifisert:
En Cochrane-rapport (Ceraso et al., 2020) inkluderte randomiserte kontrollerte studier som sammenliknet vedlikeholdsbehandling med antipsykotika med placebo hos personer med schizofreni eller schizofrenilignende psykoser (schizofreniform og schizoaffektiv lidelse). Forfatterne identifiserte 75 studier med totalt 9145 deltakere. Studiene inkluderte både døgninnlagte og polikliniske pasienter. De fleste studiene hadde inklusjonskriterier om at deltakerne skulle være i stabil fase og ha vært behandlet med antipsykotika over noe tid før de kunne fordeles til videre legemiddelbehandling eller placebo. Forfatterne har vist resultater for mange ulike utfall. Helsedirektoratet har hentet ut resultatene for tilbakefall samlet og ved ulike studielengder. Ikke alle de 75 studiene rapporterte resultater for tilbakefall. Studiene hadde også ulik varighet slik at det er færre studier som har rapportert resultater ved de lengste oppfølgingstidene. For eksempel er det kun fem studier som har resultater fra sammenlikning av behandling med antipsykotika eller placebo i 2-3 år. Ceraso et al., 2020 viser statistisk signifikant favør av vedlikeholdsbehandling med antipsykotika fremfor placebo når det gjelder å forebygge tilbakefall. Analyser delt opp etter ulik lengde på vedlikeholdsbehandlingen viste også statistisk signifikant favør av videre behandling med antipsykotika fremfor placebo ved 3 måneder, 4-6 måneder, 7-12 måneder og 12-36 måneder. Det er høy tillit til estimatene (Tabell 1). Definisjonen av tilbakefall varierte mellom studiene, som for eksempel klinisk vurdering, bruk av ulike skjema/vurderingsverktøy, behov for medisinering eller sykehusinnleggelse. Analysene har slått sammen alle typer antipsykotika og tidsaldre.
Det er stilt spørsmål om personer med psykose for første gang reagerer annerledes ved behandling med antipsykotika enn gruppen samlet, slik det er rapportert av Ceraso et al., 2020. Kishi et al., 2019 undersøkte effekt av å opprettholde behandling med antipsykotika sammenliknet med å avslutte legemiddelbehandlingen hos pasienter med første psykoseepisode. Studiene inkluderte polikliniske pasienter med diagnoser schizofreni, schizofreniform lidelse, schizoaffektiv lidelse, kortvarig psykotisk lidelse, vrangforestillingslidelse og psykose ikke nærmere spesifisert. Deltakerne i studiene var stabilisert eller i remisjon før de kunne fordeles til videre antipsykotikabehandling eller placebo. Forfatterne identifiserte ti randomiserte kontrollerte studier med totalt 776 deltakere. Studiene varte i gjennomsnitt 18,6 måneder +/- 5,97 måneder. Ni av ti studier hos Kishi et al., 2019 inngår i analysene hos Ceraso et al., 2020. Definisjonen av tilbakefall varierte mellom studiene, som for eksempel klinisk vurdering, bruk av ulike skjema/vurderingsverktøy, behov for medisinering eller sykehusinnleggelse. Resultatene viser statistisk signifikant favør av vedlikeholdsbehandling med antipsykotika fremfor placebo for å forebygge tilbakefall. Det er moderat tillit til effektestimatene (Tabell 2).
Beskrivelse av forskningsgrunnlaget for om det større risiko for tidligere død og alvorlige somatiske komplikasjoner ved bruk av antipsykotika hos personer med en psykoselidelse enn ved å ikke bruke antipsykotika:
Én systematisk oversiktsartikkel som belyser problemstillingen når det gjelder død uansett årsak og selvmord ble identifisert (Ceraso et al., 2020). Den er beskrevet over. De identifiserte ni dødsfall i gruppen som mottok vedlikeholdsbehandling med antipsykotika og åtte blant de som fikk placebo. Det var ikke statistisk signifikante forskjeller for død uansett årsak eller selvmord. Det er for lite datagrunnlag til å ha tillit til effektestimatene.
Det ble ikke identifisert systematiske oversikter som undersøkte om det var forskjeller i hjerneatrofi, hjerte- og karsykdommer, kreft, diabetes og sykelig overvekt hos pasienter med psykoselidelse som brukte antipsykotika sammenliknet med pasienter med psykoselidelse som ikke brukte antipsykotika.
| Utfall | Placebo | Antipsykotika | Relativ effekt (95 % KI) | Studier (deltakere) | Tillit til estimatet |
|---|---|---|---|---|---|
| Studievarighet opp til 3 md. | 35 % | 12 % | 0,34 (0,28 til 0,40) | 44 (6362) | Høy1 |
| Studievarighet 4-6 md. | 49 % | 18 % | 0,36 (0,31 til 0,42) | 49 (7599) | Høy2 |
| Studievarighet 7-12 md. | 61 % | 24 % | 0,38 (0,32 til 0,45) | 30 (4249) | Høy3 |
| Studievarighet over 12 md. | 68 % | 31 % | 0,46 (0,33 til 0,64) | 10 (1786) | Høy4 |
1 Test for heterogenitet I2=50 %. Heller ikke ulik definisjon av tilbakefall påvirker vår tillit til estimatet i vesentlig grad.
2 Test for heterogenitet I2=68 %, men det er mer på effektstørrelse enn retning. Heller ikke ulik definisjon av tilbakefall påvirker vår tillit til estimatet i vesentlig grad.
3 Forfatterne beskriver at selv om det er noen uklare elementer i vurdering av risiko for systematiske feil i de inkluderte studiene (slik som manglende rapportering av metode for å lage randomiseringssekvensen og skjult allokering) viste ikke sensitivitetsanalyser forskjell i resultater. Det var også vurdert at studier som ble avsluttet tidlig kun i liten grad bidro til totalresultatet. Forfatterne har også vurdert at heterogenitet mellom studiene er mer på størrelse av effekten enn på retning av effekt. Det er heller ikke valgt å trekke for at det er noe ulik definisjon av tilbakefall på tvers av studiene.
4 Test for heterogenitet I2=72 %, men det er mer på effektstørrelse enn retning. Heller ikke ulik definisjon av tilbakefall påvirker vår tillit til estimatet i vesentlig grad.
| Utfall | Placebo | Antipsykotika | Relativ effekt (95 % KI) | Studier (deltakere) | Tillit til estimatet |
|---|---|---|---|---|---|
| Studievarighet 3 md. | 0,46 (0,30 til 0,70) | 6 (605) | Moderat5 | ||
| Studievarighet 6 md. | 0,55 (0,42 til 0,72) | 6 (605) | Moderat6 | ||
| Studievarighet 12 md. | Gjennomsnitt tilbakefallsrate i gruppen som avsluttet legemiddelbruk var 54,3 %. Avlesning av av fig. 1 i Kishi et al. viser ca. 25 % tilbakefallsrate for de med vedlikeholdsbehandling. | 0,47 (0,35 til 0,62) | 10 (739) | Moderat7 | |
| Studievarighet 18-24 md. | Gjennomsnitt tilbakefallsrate i gruppen som avsluttet legemiddelbruk var 60,6 %. Avlesning av fig. 1 i Kishi et al. viser ca. 35 % tilbakefallsrate for de med vedlikeholdsbehandling. | 0,57 (0,41 til 0,80) | 4 (383) | Moderat8 | |
5 De studiene som bidrar mest til samlet effektestimat har lav risiko for systematiske skjevheter. Heterogenitet mellom studiene er mer på effektstørrelse enn retning. Det er smale konfidensintervall, men vi mangler data for hvor mange faktiske hendelser det var i hver gruppe i hver studie. Få hendelser er mer utsatt for tilfeldigheter enn når det er mange hendelser.
6 Tilsvarende vurderings om ved 3 mnd.
7 Det er noe uklarheter i rapportering av metode for å lage randomiseringssekvens og skjult allokering. Heterogenitet mellom studiene er mer på effektstørrelse enn retning. Det er smale konfidensintervall, men vi mangler data for hvor mange faktiske hendelser det var i hver gruppe i hver studie. Få hendelser er mer utsatt for tilfeldigheter enn når det er mange hendelser.
8 Vi mangler data for hvor mange faktiske hendelser det var i hver gruppe i hver studie. Få hendelser er mer utsatt for tilfeldigheter enn når det er mange hendelser.
Se: Søkestrategien (PDF), dokumentasjonsark A (PDF) og dokumentasjonsark B (PDF).
Andreasen, N. C., Liu, D., Ziebell, S., Vora, A., & Ho, B. C. (2013). Relapse duration, treatment intensity, and brain tissue loss in schizophrenia: a prospective longitudinal MRI study. Am J Psychiatry, 170(6), 609-15.
Ceraso, A., Lin, J. J., Schneider-Thoma, J., Siafis, S., Tardy, M., Komossa, K., ... Leucht, S. (2020). Maintenance treatment with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev, 8, CD008016.
Hui, C. L. M., Honer, W. G., Lee, E. H. M., Chang, W. C., Chan, S. K. W., Chen, E. S. M., ... Chen, E. Y. H. (2018). Long-term effects of discontinuation from antipsychotic maintenance following first-episode schizophrenia and related disorders: a 10 year follow-up of a randomised, double-blind trial. Lancet Psychiatry, 5(5), 432-442.
Kishi, T., Ikuta, T., Matsui, Y., Inada, K., Matsuda, Y., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Effect of discontinuation v. maintenance of antipsychotic medication on relapse rates in patients with remitted/stable first-episode psychosis: a meta-analysis. Psychological Medicine, 49(5), 772-779.
NICE (2014). NICE clinical guideline 178: Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Hentet fra https://www.nice.org.uk/guidance/cg178
Smedslund, G., Siqveland, J., Kirkehei, I., Steiro, A. K. (2018). Langtidsbehandling med antipsykotika hos personer med schizofrenispektrumlidelser: en systematisk oversikt Folkehelseinstituttet. Hentet fra https://www.fhi.no/globalassets/dokumenterfiler/rapporter/2018/langtidsbehandling-antipsykotika-schizofrenispektrum-rapport-2018-v2.pdf
Socialstyrelsen (2018). Nationella riktlinjer för vård och stöd vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd Socialstyrelsen. Hentet fra https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/nationella-riktlinjer/2018-9-6.pdf
Thompson, I. A., de Vries, E. F. J., & Sommer, I. E. C. (2020). Dopamine D2 up-regulation in psychosis patients after antipsychotic drug treatment. Curr Opin Psychiatry, 33(3), 200-205.
Wunderink, L., Nieboer, R. M., Wiersma, D., Sytema, S., & Nienhuis, F. J. (2013). Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 70(9), 913-20.
Benzodiazepiner kan tilbys pasienter med sterk angst og uro i akuttfasen av en psykose.
På grunn av fare for tilvenning, skadelig bruk og avhengighet ved bruk av benzodiazepiner over lengre tid, bør behandlingen foregå i en tidsavgrenset periode, maksimalt fire uker.
Behandling med benzodiazepiner skal skje i samvalg med pasienten og vurderes individuelt. Lege er ansvarlig for legemiddelbehandlingen. Pasienten skal informeres om at behandling med benzodiazepiner er ment å være kortvarig på grunn av fare for tilvenning, skadelig bruk og avhengighet.
Ved oppstart av behandling med benzodiazepiner skal det lages en plan for varighet og oppfølging av legemiddelbehandlingen.
Akuttfasen av en psykose kan være preget av angst, uro og søvnvansker. Hensikten med bruk av benzodiazepiner i forbindelse med psykose kan være å redusere stress og uro eller å bidra til søvn dersom pasienten har søvnvansker. For mer informasjon om indikasjoner for behandling med benzodiazepiner, se nasjonal veileder for vanedannende legemidler.
Legen foretar en individuell vurdering av indikasjon for bruk av benzodiazepiner. Risikoen for avhengighet veies opp mot nytten av behandlingen. Pasienten informeres om risiko ved bruk av benzodiazepiner før oppstart av behandling. For mer informasjon om forordning av vanedannende legemidler, se nasjonal veileder for vanedannende legemidler.
Dersom pasienten ønsker det, inkluderes pårørende ved vurdering av legemiddelbruk. Benzodiazepiner bør brukes i maksimalt fire uker. For mer informasjon om varighet og avslutning av behandling med benzodiazepiner, se nasjonal veileder for vanedannende legemidler. Behandling med benzodiazepiner vurderes avsluttet før utskrivelse fra døgnavdeling.
Legen utarbeider en plan for behandling med benzodiazepiner for å sikre nødvendig oppfølging. I planen beskrives årsak til forordning, planlagt varighet av behandling, behov for videre oppfølging og hvem som har ansvar for oppfølgingen, nedtrapping og avslutning av behandling. For mer informasjon om behandlingsplan, se nasjonal veileder for vanedannende legemidler. Pasientens fastlege informeres om behandlingsplanen.
Preparatomtale for de enkelte legemidlene finnes hos Statens legemiddelverk (legemiddelsok.no).
Benzodiazepiner er en legemiddelgruppe med blant annet angstdempende og beroligende virkning. De virker også søvnfremkallende og muskelavslappende. I tillegg brukes benzodiazepiner som krampestillende middel og i forbindelse med narkose, men de kan også gi åndedrettshemming. Virkningen inntrer som regel raskt. Benzodiazepiner har ikke selvstendig antipsykotisk effekt. Faren med benzodiazepiner er skadelig bruk, avhengighet og behov for stadig høyere dose for å opprettholde effekten. Dette kan skje etter et par ukers bruk.
Den forskningen som er undersøkt gir ikke tydelige svar på om benzodiazepiner gir bedre eller dårligere effekt på angst og uro enn antipsykotika i akuttfasen av en psykose (Dold et al, 2012; Zaman et al, 2017).
Enkelte antipsykotiske legemidler virker beroligende og kan derfor være virkningsfulle i akuttfasen av en psykose dersom denne er preget av angst, uro og søvnvansker. Benzodiazepiner virker også beroligende og kan derfor også brukes i denne sykdomsfasen. Noen pasienter med sterk psykotisk betinget angst, uro og søvnvansker er fornøyd med å bruke antipsykotika, mens andre foretrekker å bruke benzodiazepiner. Noen pasienter opplever mindre plagsomme bivirkninger ved bruk av benzodiazepiner sammenlignet med antipsykotika.
Problemstilling
Har benzodiazepiner bedre effekt på positive og negative psykosesymptomer inkludert angst og uro enn antipsykotika i akuttfasen av en psykose?
Beskrivelse av inkluderte studier
Zaman et al., 2017 undersøkte om benzodiazepiner alene eller i kombinasjon med andre legemidler er effektiv behandling av aggresjon eller agitasjon i forbindelse med psykose (Zaman et al., 2017). De sammenliknet benzodiazepiner med placebo, med antipsykotika eller med kombinasjonen av antipsykotika og antihistaminer. Forfatterne har systematisk oppsummert 20 randomiserte kontrollerte studier som ble publisert mellom 1979 og 2011. Studiene er gjort i sykehussetting (generelle og spesialisert for psykiatri, både i akuttmottak og blant inneliggende pasienter). Mange av studiene var små, og varigheten var mellom én time og to uker. For sammenlikningen av benzodiazepiner med antipsykotika er elleve studier inkludert.
Dold et al., 2012 undersøkte effekt, akseptabilitet og toleranse av benzodiazepiner hos personer med schizofreni og schizofrenilignende psykoser (Dold et al., 2012). De har systematisk oppsummert 34 randomiserte kontrollerte studier som sammenliknet benzodiazepiner med placebo, med antipsykotika monoterapi eller som tilleggsbehandling til antipsykotika. Studiene er publisert mellom 1962 og 2007. De fleste studiene inkluderte inneliggende pasienter, men det er også studier fra poliklinisk setting, blandet setting ("mixed setting") og akuttmottak. Studievarigheten var hovedsakelig én til ti uker. For sammenlikningen av benzodiazepiner med antipsykotika er fjorten studier inkludert.
Resultater: Oppsummert forskning gir ikke tydelige svar på om benzodiazepiner gir bedre eller dårligere effekt på symptomer enn antipsykotika i akuttfasen av en psykose (tabell 1). Det er få studier og/eller få deltakere som danner grunnlag for effektestimatene for funksjonsendring, bedring av psykosesymptomer og bivirkninger. Tillit til estimatene er lav eller veldig lav. Det betyr at den sanne effekten kan være vesentlig ulik effektestimatene i de viste analysene.
| Utfall | Forventet absolutt effekt (95 % KI): Benzodiazepiner | Forventet absolutt effekt (95 % KI): Antipsykotika | Relativ effekt | Studier (deltakere) | Tillit til estimatet |
|---|---|---|---|---|---|
| Symptomendring - målt som ingen forbedring (minst 40 % reduksjon i Positive and Negative Syndrome Scale‐Excited Component (lave tall er ønskelig) (Zaman et al., 2017) | 551 per 1000 (439 to 687) | 619 per 1000 | 0,89 (0,71 til 1,11) | 5 (188) | Lav1 |
| Symptomendring - målt som beroliget eller i søvn (Zaman et al., 2017) | Haloperiodol, gj.snitt oppfølgingstid 16 timer | 1,13 (0,83 til 1,54) | 8 (434) | Lav2 | |
| Olanzapin, studieperiode 24 timer | 0,75 (0,28 til 1,98) | 1 (150) | Veldig lav3 | ||
| Bedring av positive og negative psykosesymptomer - målt som ikke klinisk viktig respons etter 2-4 uker (lave tall er ønskelig) (Dold et al., 2012) | 222 per 1000 (96 til 519) | 150 per 1000 | 1,48 (0,64 til 3,46) | 2 (112) | Veldig lav4 |
| Bedring av positive og negative psykosesymptomer - målt som ingen forbedring (reduksjon <30 % på BPRS) (Zaman et al., 2017) | 0,93 (0,73 til 1,18) | 1 (30) | Veldig lav5 | ||
| Bedring av positive og negative psykosesymptomer - målt som gjennomsnitt endring eller sluttscore på BPRS (Zaman et al., 2017) | 1,67 (-1,84 til 5,18) | 3 (123) | Veldig lav6 | ||
| Bedring av positive og negative psykosesymptomer - målt som gjennomsnitt endring i PANSS score (nedgang er ønskelig) (Zaman et al., 2017) | -11.6 (9.7) | -17.3 (10.8) | MD 5,64 (2,2 til 9,08) | 1 (146) | Veldig lav7 |
| Bivirkninger – målt som antall deltakere med bivirkninger (Dold et al., 2012) | 0,73 (0,45-1,17) | 2 (118) | Veldig lav8 | ||
1 Usikkerhet knyttet til industrisponsing og seleksjonsskjevhet, og bredt konfidensintervall.
2 Usikkerhet knyttet til industrisponsing og seleksjonsskjevhet, og bredt konfidensintervall.
3 Usikkerhet knyttet til industrisponsing og seleksjonsskjevhet, få hendelser og svært bredt konfidensintervall.
4 Usikkerhet knyttet til ufullstendig rapportering, få hendelser og svært bredt konfidensintervall.
5 Usikkerhet knyttet til at det bare er en liten studie, så uklart om resultatene er reproduserbare, studien er på inneliggende pasienter i en kinesisk setting, bredt konfidensintervall.
6 Usikkerhet knyttet til uklar risiko for systematiske skjevheter i studiene, få pasienter, bredt konfidensintervall. Det er også usikkerhet ved overførbarhet til norsk setting, oppfølgingstid var 4 til 24 timer.
7 Usikkerhet knyttet til forfatter av studie ansatt i legemiddelfirma, at det bare er en liten studie, så uklart om resultatene er reproduserbare, bredt konfidensintervall.
8 Usikkerhet knyttet til mistanke om selektiv rapportering, få deltakere, bredt konfidensintervall. Det er også usikkerhet ved overførbarhet til norsk setting, valg av legemidler og måten de er gitt på.
Dold, M., & Leucht, S. (2012). Efficacy and acceptability of benzodiazepine augmentation of antipsychotics in schizophrenia and schizophrenia-like psychoses: A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophrenia Research, 136, S264.
Zaman, H., Sampson, S. J., Beck, A. L. S., Sharma, T., Clay, F. J., Spyridi, S., ... Gillies, D. (2017). Benzodiazepines for psychosis‐induced aggression or agitation. Cochrane Database of Systematic Reviews, (12)
Når det foreligger indikasjon for bruk av antipsykotiske legemidler, kan pasienter tilbys behandling med antipsykotika i form av langtidsvirkende injeksjoner dersom pasienten i forkant har vist toleranse overfor legemiddelets virkemiddel.
Før oppstart med langtidsvirkende antipsykotisk legemiddel forsøkes det aktuelle virkestoffet i korttidsvirkende formulering, vanligvis i tablettform, for å sikre at det tolereres. Ofte vil det være hensiktsmessig å fortsette med legemiddelet i tablettform en tid etter oppstart med langtidsvirkende injeksjoner ettersom det tar lengre tid å nå et stabilt terapeutisk nivå i blodet med de langtidsvirkende formuleringene sammenlignet med tabletter. For nærmere anbefalinger vises til preparatomtalene for de enkelte legemidlene.
For preparatomtale, se Statens legemiddelverk (legemiddelsok.no).
For informasjon om samvalg, se Folkehelseinstituttet (fhi.no).
For oppfølging av somatisk helse i forbindelse med behandling med antipsykotika, se Hjertefrisk (oslo-universitetssykehus.no, PDF).
Mange antipsykotiske legemidler foreligger i flere formuleringer, inkludert langtidsvirkende injeksjoner. Disse omtales også som depotinjeksjoner. Det antipsykotiske legemiddelet gis da i flytende form med sprøyte.
Det antipsykotiske legemiddelet (virkestoffet) er det samme enten det gis som tablett, mikstur, kort- eller langtidsvirkende injeksjon. Forskjellen er at ved langtidsvirkende injeksjon frisettes virkestoffet gradvis til blodet over flere uker eller måneder. På denne måten virker antipsykotiske legemidler gitt som langtidsvirkende injeksjoner over en lengre tidsperiode sammenlignet med tabletter. Dette gjør at langtidsvirkende injeksjoner med antipsykotika kan gis sjeldnere enn samme legemiddel i tablettform. Intervallene varierer fra uker til måneder mellom hver injeksjon.
Noen pasienter foretrekker å ta tabletter fordi det gir større grad av egenkontroll, mer ansvar for egen behandling og bedre muligheter til å finjustere dosen for eksempel hvis det skulle oppstå bivirkninger. Andre foretrekker langtidsvirkende injeksjoner fordi de da ikke trenger å huske på å ta tabletter hver dag. Ved kognitive vansker eller tankemessig desorganisering kan bruk av antipsykotika i form av langtidsvirkende injeksjoner bidra til stabilt inntak av legemiddelet. Dette kan skape trygghet for pasientene og pårørende. Det kan oppleves som tungvint å måtte oppsøke poliklinikken eller fastlegen for å få injeksjon. Det å få en sprøyte i seg selv oppleves av mange som vanskelig.
Randomiserte kontrollerte studier (RCTer) viser ikke forskjell i effekt eller bivirkninger av antipsykotika tatt som depotinjeksjoner sammenlignet med antipsykotika tatt i tablettform.
Imidlertid er det grunn til å stille spørsmål ved representativiteten til utvalgene i RCTene. Hvis det legges til grunn at eventuelle fordeler ved langtidsvirkende injeksjoner sammenlignet med tabletter er særlig relevant for pasienter der etterlevelsen av tablettbehandling er utfordrende, er denne pasientgruppen sannsynligvis dårlig representert i RCTene. Systematiske oversikter over for eksempel før-etter-studier finner at langtidsvirkende injeksjoner med antipsykotika er fordelaktig med hensyn til forebygging av innleggelser sammenlignet med bruk av tabletter (Kishimoto et al., 2016; Kishimoto et al., 2021). Med tanke på at det ikke er vist tydelig forskjell i effekt eller bivirkninger mellom legemiddelformene vil det være andre hensyn som må vektlegges i valg av legemiddelform.
Vurderingene samsvarer med britiske og svenske nasjonale faglige retningslinjer (NICE clinical guideline 178, 2014; Socialstyrelsen, 2018).
Problemstilling
Er det bedre behandlingsresultat hos pasienter med psykoselidelse som bruker depotinjeksjon av antipsykotika frivillig sammenliknet med de som tar antipsykotika peroralt frivillig?
Beskrivelse av inkluderte studier
Fire systematiske oversikter besvarte problemstillingen om det er bedre behandlingsresultat hos pasienter med en psykoselidelse som bruker depotinjeksjon av antipsykotika frivillig sammenliknet med de som frivillig tar antipsykotika i tablettform.
Misawa et al., 2016 undersøkte sikkerhet og toleranse ved bruk av langtidsvirkende antipsykotika (depotinjeksjoner) sammenliknet med det tilsvarende legemiddelet i tablettform (Misawa et al., 2016). Pasientene skulle være over 18 år og ha schizofreni eller schizoaffektiv lidelse. Det ble kun inkludert studier av minst åtte ukers varighet. Siste søk etter studier ble gjort i juni 2015.
Forfatterne inkluderte 16 randomiserte kontrollerte studier (RCTer) med totalt 4902 deltakere. Både første- og annengenerasjons antipsykotika ble benyttet. Gjennomsnittlig studielengde var 51,6 uker (fra 12 til 104). 99,1 % av deltakerne hadde schizofreni. 65,8 % var menn. Gjennomsnittsalderen var 36,4 år.
Olagunju et al., 2019 undersøkte effekt av langtidsvirkende annengenerasjons antipsykotika (depotinjeksjoner) på psykososial funksjon hos personer over 18 år med schizofreni eller schizoaffektiv lidelse (Olagunju et al., 2019). I de inkluderte studiene ble det sammenliknet med orale antipsykotika (tablettform) eller placebo. Totalt ble 26 randomiserte kontrollerte studier inkludert. For de elleve studiene som sammenliknet langtidsvirkende injeksjoner med legemiddel tatt gjennom munnen hadde ti en studievarighet på 52 til 130 uker. Studiene var publisert mellom 2006 og 2015.
Kishimoto et al., 2016 sammenliknet antipsykotika tatt som langtidsvirkende injeksjoner med antipsykotika tatt i tablettform (Kishimoto et al., 2016). Forfatterne identifiserte 21 randomiserte kontrollerte studier (RCTer) med totalt 5176 deltakere. Deltakerne var over 17 år og hadde schizofreni eller schizoaffektiv lidelse. Gjennomsnittlig studielengde var 66,4 uker (fra 24 til 130 uker). Det ble benyttet både første- og annengenerasjons antipsykotika. Det er utført flere subgruppeanalyser. Forfatterne undersøkte legemidlenes evne til å forebygge tilbakefall ved ulike tidspunkter og ved ulik varighet av behandling, behov for å slutte i studien uansett årsak og på grunn av bivirkninger, sykehusinnleggelse, etterlevelse av behandling og manglende effekt av behandlingen. Siste søk etter relevante studier ble utført juni 2012.
Kishimoto et al., 2018 har supplert sin systematiske oversikt over randomiserte kontrollerte studier om sammenligning av antipsykotika tatt som langtidsvirkende injeksjoner med antipsykotika tatt i tablettform ved systematisk å oppsummere ikke randomiserte studier på samme problemstilling (Kishimoto et al., 2018). De oppsummerte totalt 42 studier, med 101624 deltakere og oppfølgingstid på 18,6 måneder +/- 10 måneder.
Resultater:
Funksjon: Olagunju et al., 2019 fant at psykososial funksjon var rapportert på mange ulike måter og med ulike verktøy i de ti studiene som rapporterte på dette (Olagunju et al., 2019). For å kunne slå sammen resultater, regnet de om til en standardisert skala. Estimatet på effekt klarer akkurat å bli statistisk signifikant i favør av langtidsvirkende antipsykotika. Lav tillit til effektestimatet. Den sanne effekten kan være vesentlig ulik effektestimatet i denne analysen (tabell 1). Vi identifiserte ingen systematiske oversikter som besvarte om det var forskjell i bedring av positive og negative psykosesymptomer.
Tilbakefall: Kishimoto et al., 2014 analyserte risiko for tilbakefall rett før studiene ble avsluttet (Kishimoto et al., 2014). De fant ingen forskjell i tilbakefall mellom de som ble behandlet med langtidsvirkende antipsykotika og de som fikk antipsykotika i tablettform. Lav tillit til effektestimatet. Den sanne effekten kan være vesentlig ulik effektestimatet i denne analysen (tabell 1). Det var 21 studier som inngikk i analysen.
Reinnleggelser: Kishimoto et al., 2014 undersøkte om det var forskjell i risiko for reinnleggelse (sykehusinnleggelse) (Kishimoto et al., 2014). De fant ingen statistisk signifikant forskjell da de slo sammen resultater fra ti randomiserte kontrollerte studier. Moderat tillit til effektestimatet. Det ligger sannsynligvis (trolig) nær den sanne effekten (tabell 1). En tilsvarende analyse basert på 33 studier hvor deltakerne ikke var tilfeldig fordelt til de ulike behandlingsformene viste heller ingen statistisk signifikant forskjell i risiko for sykehusinnleggelse (Kishimoto et al., 2018).
Bivirkninger: Misawa et al., 2016 identifiserte syv randomiserte kontrollerte studier som rapporterte andel pasienter som hadde fått minst én bivirkning (Misawa et al., 2016). Det ble ikke vist forskjell i andel pasienter med minst én bivirkning da de sammenliknet samme type legemiddel enten som langtidsvirkende injeksjoner eller som tabletter. Moderat tillit til effektestimatet. Det ligger sannsynligvis (trolig) nær den sanne effekten. I den systematiske oversikten er det også utført analyser for ulike typer bivirkninger (ikke vist i vår tabell). Misawa og medarbeidere fant heller ingen forskjell mellom gruppene når det gjaldt alvorlige bivirkninger (data ikke vist i tabellen). For andel deltakere med bivirkninger som gjorde at de måtte avslutte deltakelse i studien, ble det ikke vist forskjell mellom de som fikk langtidsvirkende injeksjoner og de som fikk tabletter. Lav tillit til effektestimatet. Den sanne effekten kan være vesentlig ulik effektestimatet i denne analysen (tabell 1).
Dødelighet: Misawa et al., 2016 identifiserte 14 randomiserte kontrollerte studier som omtalte død, hvorav det var totalt ni dødsfall fordelt på seks av studiene (Misawa et al., 2016). Det ble ikke vist forskjell i dødelighet. Det er så få dødsfall i studiene at vi har lav tillit til effektestimatet. Den sanne effekten kan være vesentlig ulik effektestimatet basert på disse få dødsfallene i de inkluderte studiene (tabell 1).
| Utfall | Relativ effekt (95 % KI) | Studier (deltakere) | Tillit til estimatet |
|---|---|---|---|
| Funksjonsendring – standardisert ut fra flere ulike måleverktøy | SMD 0,16 (0,01 til 0,31) | 10 (3540) | Lav1 |
| Bedring av positive og negative psykosesymptomer | Vi identifiserte ingen systematiske oversikter som besvarte dette. | ||
| Tilbakefall - målt ved lengst tilgjengelig tidspunkt (Definisjon av tilbakefall varierte. I enkelte tilfeller er det bruk sykehusinnleggelser, eller studiens definisjon av forverring) | 0,93 (0,80 til 1,08) | 21 (4950) | Lav2 |
| Reinnleggelse | 0,88 (0,75 til 1,03) | 10 (2296) | Moderat3 |
| Bivirkninger – målt som antall pasienter med minst en bivirkning | 1,026 (0,984 til 1,071) | 7 (2686) | Moderat4 |
| Bivirkninger som medførte avslutning av studiedeltakelse | 1,163 (0,887 til 1,524) | 14 (3570) | Lav5 |
| Dødelighet | 0,613 (0,177 til 2,218) | 14 (4127) | Lav6 |
1 Usikkerhet knyttet til risiko for systematiske skjevheter (manglende blinding i noen studier), heterogenitet i resultatet mellom enkeltstudiene. Det er ikke trukket ytterligere selv om det også er usikkerhet knyttet til om måleverktøyene er relevante i norsk setting og om den statistiske forskjellen tilsvarer en klinisk relevant effekt.
2 Usikkerhet knyttet til risiko for systematiske skjevheter (det er lite omtalt i oversiktsartikkelen bortsett fra at blinding, det å vite hvilken behandling man får kan påvirke vurdering av utfall som har aspekter av subjektivitet i seg). Heterogenitet i resultatet mellom enkeltstudiene.
3 Usikkerhet knyttet til risiko for systematiske skjevheter (det er lite omtalt i oversiktsartikkelen bortsett fra at blinding, det å vite hvilken behandling man får kan påvirke vurdering av utfall som har aspekter av subjektivitet i seg). Det er ikke trukket ytterligere, selv om effektestimatet inkluderer både mulig viktig favør for depot injeksjon og ingen forskjell i behandlingene.
4 Usikkerhet knyttet til manglende blinding i noen studier, det å vite hvilken behandling man får kan påvirke vurdering av utfall som har aspekter av subjektivitet i seg
5 Usikkerhet knyttet til manglende blinding i noen studier, det å vite hvilken behandling man får kan påvirke vurdering av utfall som har aspekter av subjektivitet i seg. Bredt konfidensintervall, effektestimatet inkluderer både mulig favør og tydelig disfavør for depot injeksjon.
6 Usikkerhet knyttet til at det er svært få dødsfall i studiene og veldig bredt konfidensintervall. Det inkluderer både betydelig nytte og tydelig økt risiko ved depot injeksjon.
Oppdatert forskningsoppsummering:
Kishimoto et al., 2021 publiserte en systematisk oversikt som undersøkte effekten av antipsykotika tatt som depotinjeksjoner sammenliknet med bruk av antipsykotika tatt som tabletter (Kishimoto et al., 2021). Forfatterne har slått sammen og oppdatert datagrunnlaget i de oversiktene vi har inkludert. Siste søk etter studier ble gjort i mars 2020. Det har ikke vært mulig å gjennomføre fullstendige vurderinger av tillit til effektestimatene med GRADE-metodologi uten å innhente mye informasjon fra forfatterne om de studiene som inngår i analysene. Vi kan derfor ikke rapportere tillit til de oppdaterte effektestimatene. Det er likevel verdt å merke seg at trenden for favør av antipsykotika gitt som langtidsvirkende injeksjoner nå er statistisk signifikant for reinnleggelser for alle typer systematiske oversikter (før-etter-studier, kohortstudier og randomiserte kontrollerte studier).
Kishimoto, T., Hagi, K., Kurokawa, S., Kane, J. M., & Correll, C. U. (2021). Long-acting injectable versus oral antipsychotics for the maintenance treatment of schizophrenia: a systematic review and comparative meta-analysis of randomised, cohort, and pre-post studies. Lancet Psychiatry, 8(5), 387-404.
Kishimoto, T., Hagi, K., Nitta, M., Leucht, S., Olfson, M., Kane, J. M., & Correll, C. U. (2018). Effectiveness of Long-Acting Injectable vs Oral Antipsychotics in Patients With Schizophrenia: A Meta-analysis of Prospective and Retrospective Cohort Studies. Schizophrenia Bulletin, 44(3), 603-619.
Kishimoto, T., Robenzadeh, A., Leucht, C., Leucht, S., Watanabe, K., Mimura, M., ... Correll, C. U. (2014). Long-acting injectable vs oral antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia: a meta-analysis of randomized trials. Schizophr Bull, 40(1), 192-213.
Misawa, F., Kishimoto, T., Hagi, K., Kane, J. M., & Correll, C. U. (2016). Safety and tolerability of long-acting injectable versus oral antipsychotics: A meta-analysis of randomized controlled studies comparing the same antipsychotics. Schizophrenia Research, 176(2-3), 220-230.
NICE (2014). NICE clinical guideline 178: Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Hentet fra https://www.nice.org.uk/guidance/cg178
Olagunju, A. T., Clark, S. R., & Baune, B. T. (2019). Long-acting atypical antipsychotics in schizophrenia: A systematic review and meta-analyses of effects on functional outcome. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 53(6), 509-527.
Socialstyrelsen (2018). Nationella riktlinjer för vård och stöd vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd Socialstyrelsen. Hentet fra https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/nationella-riktlinjer/2018-9-6.pdf
1.1. Metode og prosess
Sist faglig oppdatert: 23. juni 2023