9.4. Medikamenter

Medikamentell behandling ved metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom inkluderer medika­men­ter fra flere legemid­del­grupper. Medikamentene kan brukes i monoterapi eller i kombina­sjon avhengig av syk­doms­utbredelse, risikogruppe og behandlingslinje.

Immunterapi

Immunterapi aktiverer immunforsvaret ved å hemme ulike sjekkpunkt på T-cellene.

Immunterapi med antistoff rettet mot PD-1/PD-L1 og CTLA-4 har revolusjonert behandlingen av metastatisk nyrecellekarsinom.

Immunterapi spiller en viktig rolle i behandlingen av metastatisk nyrecellekarsinom, både i kombinasjon med TKI i første linje og som monoterapi i senere linjer.

EAU retningslinjer, avsnitt 7.4.3.2. (uroweb.org)

Tyrosinkinasehemmere

Tyrosinkinaser er viktige signalmolekyler i cellene, og er sentrale i reguleringen av mellom annet celledeling, differensiering og apoptose (Olsen, 2019). I kreftceller kan tyrosinkinasene være overaktive fordi reguleringsmekanismene ikke fungerer. Begrepet tyrosinkinasehemmer (TKI) brukes vanligvis om små molekyler som binder seg direkte til tyrosinkinasen og slik hemmer vekstsignalene i kreftcellen. De fleste tyrosinkinasehemmere er multikinasehemmere. De viktigste målmolekylene for disse medikamentene er vaskulært endotel vekstfaktor-reseptor VEGFR 1,2 og 3. Andre viktige målmolekyler er platederivert vekstfaktor-reseptor PDGF-R, c-KIT og c-MET.

De ulike TKI varierer med tanke på bivirkninger og farmakokinetiske egenskaper og dette kan ha betydning ved behandlingsvalg.

TKI kan brukes i alle linjer.

EAU retningslinjer, avsnitt 7.4.2.1. (uroweb.org)

mTOR hemmere

mTOR er en proteinkinase som er essensiell for cellesyklusregulering. I tillegg til hemming av mTOR proteinkinasen, blokkerer mTOR hemmerne VEGF.

mTOR hemmere kan brukes i monoterapi og i kombinasjonsbehandling.

Andre

Kjemoterapi

Kjemoterapi har generelt ingen plass i behandlingen av nyrecancer. Men det kan vurderes for utvalgte pasienter, m.a. for pasienter med medullære nyrecellecarcinomer og samle­rørs­karsinomer.

Bevacizumab

Bevacizumab er et monoklonalt antistoff mot VEGF. Bevacizumab monoterapi eller kombinasjonsbehandling med interferon alfa anbefales ikke i Norge da det finnes bedre behandlings­alternativer.

Immunterapibasert kombinasjonsbehandling

For detaljert gjennomgang av de aktuelle studiene, vises til tabell 9.2 samt avsnitt 7.4.3 i EAU (uroweb.org)retningslinjer; alle kombinasjonene er aktuelle for førstelinjebehandling. Se detaljer vedrørende risikogruppe.

Dobbel immunterapi

Dokumentasjonen er basert på CheckMate 214-studien hvor tidligere ubehandlede pasienter med avansert/metastatisk klarcellet nyrecellekarsinom i intermediær og dårlig IMDC risiko­gruppe ble randomisert til kombinasjonsbehandling med ipilimumab/nivolumab eller sunitinib monoterapi (Motzer et al., 2018; Motzer et al., 2021b). Primære endepunkt var PFS, OS og ORR.

Andelen grad 3–4 bivirkninger var lavere for ipilimumab/nivolumab sammenlignet med sunitinib, men det ble registrert flere dødsfall i kombinasjonsarmen (8 (1.5 %) mot 4). Livskvalitetsdata var i favør av kombinasjonen (se avsnitt om bivirkninger av immunterapi).

Kombinert immunterapi og tyrosinkinasehemmer

Tre ulike kombinasjoner av immunterapi og TKI har vist overlevelsesgevinst ved førstelinje­behand­ling av metastatisk nyrecellekreft:

Pembrolizumab pluss aksitinib

Dokumentasjonen er basert på KeyNote-426-studien der tidligere ubehandlede pasien­ter med klarcellet nyrecellekarsinom ble randomisert til behandling med pembrolizumab i kombinasjon med aksitinib eller sunitinib (Rini et al., 2019). Primære endepunkt var PFS og OS i ITT-popula­sjonen.

68 % av pasientene i kombinasjonsarmen og 63 % i sunitinibarmen hadde grad 3–4 bivirkninger. (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

Nivolumab pluss kabozantinib

I CheckMate 9ER-studien ble pasientene randomisert til behandling med nivolumab i kombina­sjon med kabozantinib eller sunitinib. Primært ende­punkt var PFS i ITT-populasjonen (Choueiri et al., 2021a).

Grad 3–4 bivirkninger var høyere for nivolumab/kabozantinib sammenlignet med sunitinib (61 mot 51 %). (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

Pembrolizumab pluss lenvatinib

CLEAR/KEYNOTE 581-studien var en tre-armet studie hvor pasientene ble randomisert til behand­ling med pembrolizumab i kombinasjon med lenvatinib eller lenvatinib i kombinasjon med everolimus eller sunitinib alene (Motzer et al., 2021a). Primære endepunkt var PFS i ITT-populasjonen. Studien var ikke designet til å vise forskjellen mellom lenvatinib/​pembrolizumab og lenvatinib/everolimus.

Grad ≥3 bivirkninger var høyere for pembrolizumab/lenvatinib sammenlignet med sunitinib (82.4 mot 71.8 %). (Se avsnitt om bivirkninger av medikamentell behandling.)

OS = total overlevelse.
PFS = progresjonsfri overlevelse.
ORR = objektiv respons rate.
CR = komplett respons.
NR = ikke målbart.
NA = kan ikke vurderes.
HR = hazard ratio.
CI = konfidensintervall.
Kilder: ADDIN EN.CITE.DATA (Albiges et al., 2020; Choueiri et al., 2021a; Motzer et al., 2021a; Motzer et al., 2022a; Porta et al., 2022; Powles et al., 2020; Rini et al., 2019)

Trippelbehandling

Resultater av den første studien med trippel behandling med ipilimumab/nivolumab og kabozantinib eller placebo, COSMIC-313, ble presentert på ESMO 2022 (Choueiri et al., 2022).

Resultatene viser at trippel behandling forlenger progresjonsfri overlevelse (PFS) og reduserer risiko for progresjon med 27 %. Objektive responsrater var 43 % og 36 % for triplett- og dublett kombinasjoner og komplett respons var sett hos 3 % pasienter i begge armer. Effekten ble over­ras­kende kun sett hos pasienter som tilhørte intermediær risikogruppe. Hele 73 % av pasientene hadde grad 3–4 bivirkninger.

Grunnet moderat effekt og betydelig toksisitet anbefales det å vente på OS data før denne behandlingen tas i bruk.