Vedlegg 4. Retningslinjer for Allogen stamcelletransplan-tasjon som vedrører maligne lymfomer

Maligne lymfomer adskiller seg fra de øvrige tilstander der allogen SCT er aktuelt ved å manifestere seg med målbare tumormasser ved billeddiagnostikk. Graden av tilbakegang av tumormassene er et vanlig mål på behandlingseffekt. I de fleste undersøkelser benyttes begrepene kjemosensitivitet og – resistens. Hvor god en remisjon er ved kjemosensitiv sykdom er ofte ikke definert i studier som omtaler resultater av SCT. Det skilles sjelden mellom komplett remisjon og partiell remisjon. Dette har i hvert fall delvis sammenheng med at restmanifestasjonene ofte i stor grad består av fibrøst vev og ikke vitalt tumorvev. Få studier har frem til nå benyttet ¹⁸FDG PET for remisjonsbedømmelse.

Vi har valgt å benytte begrepet «kjemosensitivitet» fremfor krav om komplett remisjon i de tabellariske anbefalingene. Generelt anbefaler vi dog at en bør oppnå en god partiell remisjon (minst 75 % tilbakegang av tumormanifestasjonene) for at allogen SCTR kan anbefales. Kravene bør være sterkest ved aggressive lymfomer (rask gjenvekst av tumor før graft versus lymphoma (GVL) effekten inntrer) og ved entiteter med dårligst dokumentasjon for GVL effekt (for eksempel Hodgkin lymfom).

Når er allogen stamcelletransplantasjon aktuelt

Høydosebehandling med autolog stamcelletransplantasjon (HMAS) er enten standard­indikasjon eller under utprøving som lovende behandling ved de fleste lymfomentiteter før allogen SCT er aktuell behandling. Allogen SCT er således oftest først aktuelt ved første residiv der HMAS tilbys i 1. remisjon (mantelcellelymfom, T-cellelymfom, lymfoblastlymfom) eller senere remisjoner (øvrige lymfomentiteter omtalt og der HMAS tilbys i 2. eller senere remisjon). Unntak fra det som er omtalt over foreligger for eksempel ved indolente lymfomer med kjemosensitiv sykdom, men med manglende komplett remisjon i benmarg og dårlige leveutsikter. Det auologe stamcelleproduktet vil da med høy sannsynlighet være kontaminert og allogen stamcelletransplantasjon være en foretrukket prosedyre.

Hodgkin lymfom (4.9.3)

Anbefalinger:

Tillegg 
Pasienter med indikasjon for HMAS, men utilstrekkelig antall stamceller: KM (D)

Estimat antall aktuelle pasienter per år

Pasienter i ny remisjon ved residiv etter HMAS: 3–5 pasienter, avhengig av bla krav til remisjonsstatus.

Dokumentasjon

Ingen randomiserte studier, men singel senter og multisenter studier (retrospektive og pros­pek­tive) med 25–58 pasienter og registerstudier. Den høye behandlingsrelaterte mortalitet (40–50 %) ved full kondisjonering gjør at behandling med redusert kondisjonering anses som mest aktuelt. Relativt ensartede resultater med behandlingsrelatert mortalitet på 16–20 %, 2–4 års OS 40–55 % men relapse rate på 40–60 %. Residiv etter HMAS anses som mest aktuelle indikasjon og allogen SCT anses da å være eneste kurative mulighet.

Kjemosensitivitet anses som viktig for behandlingsresultatet i de fleste studier. Studiene er for små og usystematiske til å avklare betydningen av familiegiver versus ubeslektet giver. Det synes å være relativt like resultater enten det er benyttet familiegiver eller ubeslektet giver. Hvis man vurderer en pasient egnet for allogen SCT, bør man derfor sannsynligvis søke å finne en ubeslektet giver hvis det ikke foreligger en beslektet.

Referanser

Alvarez, I., Sureda, A., Caballero, M. D., Urbano-Ispizua, A., Ribera, J. M., Canales, M., . . . Sierra, J. (2006). Nonmyeloablative stem cell transplantation is an effective therapy for refractory or relapsed hodgkin lymphoma: results of a spanish prospective cooperative protocol. Biology of blood and marrow transplantation, 12(2), 172-183. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2005.09.009

Anderlini, P., Saliba, R., Acholonu, S., Giralt, S. A., Andersson, B., Ueno, N. T., . . . Champlin, R. E. (2008). Fludarabine-melphalan as a preparative regimen for reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: the updated M.D. Anderson Cancer Center experience. Haematologica, 93(2), 257-264. https://doi.org/10.3324/haematol.11828

Anderlini, P., Saliba, R., Acholonu, S., Okoroji, G. J., Donato, M., Giralt, S., . . . Champlin, R. E. (2005). Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin's disease: low transplant-related mortality and impact of intensity of conditioning regimen. Bone marrow transplantation, 35(10), 943-951. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1704942

Baron, F., Storb, R., Storer, B. E., Maris, M. B., Niederwieser, D., Shizuru, J. A., . . . Sandmaier, B. M. (2006). Factors associated with outcomes in allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative conditioning after failed myeloablative hematopoietic cell transplantation. Journal of clinical oncology, 24(25), 4150-4157. https://doi.org/10.1200/jco.2006.06.9914

Burroughs, L. M., Maris, M. B., Sandmaier, B. M., Leisenring, W., Jain Stuart, M., Niederwieser, D., . . . Maloney, D. G. (2004). HLA-matched related (MRD) or unrelated donor (URD) nonmyeloablative conditioning and hematopoietic cell transplant (HCT) for patients with advanced Hodgkin disease (HD). Biology of blood and marrow transplantation, 10(Suppl 1), 73-74.

Milpied, N., Fielding, A. K., Pearce, R. M., Ernst, P., & Goldstone, A. H. (1996). Allogeneic bone marrow transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin's disease. European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Journal of clinical oncology, 14(4), 1291-1296. https://doi.org/10.1200/jco.1996.14.4.1291

Peggs, K. S., Hunter, A., Chopra, R., Parker, A., Mahendra, P., Milligan, D., . . . Mackinnon, S. (2005). Clinical evidence of a graft-versus-Hodgkin's-lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation. Lancet, 365(9475), 1934-1941. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)66659-7

Robinson, S. P., Schmitz, N., Taghipour, G., & Sureda, A. (2004). Reduced Intensity Allogeneic Stem Cell Transplantation for Hodgkin’s Disease. Outcome Depends Primarily on Disease Status at the Time of Transplantation. Blood, 104(11), 2322.

Schmitz, N., Dreger, P., Glass, B., & Sureda, A. (2007). Allogeneic transplantation in lymphoma: current status. Haematologica, 92(11), 1533-1548. https://doi.org/10.3324/haematol.11185

Sureda, A., Robinson, S., Canals, C., Carella, A. M., Boogaerts, M. A., Caballero, D., . . . Schmitz, N. (2008). Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Journal of clinical oncology, 26(3), 455-462. https://doi.org/10.1200/JCO.2007.13.2415

Thomson, K. J., Peggs, K. S., Smith, P., Cavet, J., Hunter, A., Parker, A., . . . Mackinnon, S. (2008). Superiority of reduced-intensity allogeneic transplantation over conventional treatment for relapse of Hodgkin's lymphoma following autologous stem cell transplantation. Bone marrow transplantation, 41(9), 765-770. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1705977

Diffuse storcellete B-cellelymfomer (4.9.4)

Anbefalinger (14.13):

Tillegg: Indikasjon for HMAS, men oppnår ikke tilstrekkelig antall stamceller: KM (D)

Estimat antall aktuelle pasienter per år

Kjemosensitiv sykdom i 3. eller senere remisjon: 5

Kjemosensitiv sykdom i 2. remisjon: 10

Dokumentasjon

Ingen randomiserte studier, men institusjonsbaserte studier (retrospektive, og prospektive) med 15–40 pasienter og registerstudier. Ved kjemosensitivt tilbakefall (se 4.8.1) kan trans­planta­sjon være et alternativ til HMAS, men kun innenfor studier godkjent av REK. Ved senere kjemosensitivt tilbakefall anses transplantasjon å være eneste kurative behandlingstilbud med OS (3 år) på 30–50 %. Behandlingsrelatert mortalitet ligger på 30–45 %, høyere for full kondisjonering enn for RIC (sammenliknende studier ikke utført). Kjemosensitivitet viktig for behandlingsresultat i de fleste studier.

Referanser

Full kondisjonering

Bierman, P. J., Sweetenham, J. W., Loberiza, F. R., Jr., Taghipour, G., Lazarus, H. M., Rizzo, J. D., . . . Goldstone, A. (2003). Syngeneic hematopoietic stem-cell transplantation for non-Hodgkin's lymphoma: a comparison with allogeneic and autologous transplantation--The Lymphoma Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry and the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Journal of clinical oncology, 21(20), 3744-3753. https://doi.org/10.1200/jco.2003.08.054

Dhedin, N., Giraudier, S., Gaulard, P., Esperou, H., Ifrah, N., Michallet, M., . . . Kuentz, M. (1999). Allogeneic bone marrow transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphoma (excluding Burkitt and lymphoblastic lymphoma): a series of 73 patients from the SFGM database. Societ Francaise de Greffe de Moelle. British journal of haematology, 107(1), 154-161.

Doocey, R. T., Toze, C. L., Connors, J. M., Nevill, T. J., Gascoyne, R. D., Barnett, M. J., . . . Song, K. W. (2005). Allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive histology non-Hodgkin lymphoma. British journal of haematology, 131(2), 223-230. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05755.x

Juckett, M., Rowlings, P., Hessner, M., Keever-Taylor, C., Burns, W., Camitta, B., . . . Vesole, D. (1998). T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation for high-risk non-Hodgkin's lymphoma: clinical and molecular follow-up. Bone marrow transplantation, 21(9), 893-899. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1701209

Kim, S. W., Tanimoto, T. E., Hirabayashi, N., Goto, S., Kami, M., Yoshioka, S., . . . Takaue, Y. (2006). Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood, 108(1), 382-389. https://doi.org/10.1182/blood-2005-02-0596

Rezvani, A. R., Storer, B., Maris, M., Sorror, M. L., Agura, E., Maziarz, R. T., . . . Maloney, D. G. (2008). Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-Hodgkin's lymphoma. Journal of clinical oncology, 26(2), 211-217. https://doi.org/10.1200/jco.2007.11.5477

Redusert kondisjonering

Kusumi, E., Kami, M., Kanda, Y., Murashige, N., Kishi, Y., Suzuki, R., . . . Takaue, Y. (2005). Reduced-intensity hematopoietic stem-cell transplantation for malignant lymphoma: a retrospective survey of 112 adult patients in Japan. Bone marrow transplantation, 36(3), 205-213. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1705027

Morris, E., Thomson, K., Craddock, C., Mahendra, P., Milligan, D., Cook, G., . . . Mackinnon, S. (2004). Outcomes after alemtuzumab-containing reduced-intensity allogeneic transplantation regimen for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma. Blood, 104(13), 3865-3871. https://doi.org/10.1182/blood-2004-03-1105

Robinson, S. P., Goldstone, A. H., Mackinnon, S., Carella, A., Russell, N., de Elvira, C. R., . . . Schmitz, N. (2002). Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood, 100(13), 4310-4316. https://doi.org/10.1182/blood-2001-11-0107

T-celle lymfomer, inkl. kutane T-cellelymfomer (4.9.5)

Anbefalinger (14.14):

Estimat antall aktuelle pasienter per år

Pasienter under 60 år i ny remisjon ved residiv etter HMAS inkluderes i denne gruppen:
6–10 pasienter per år, avhengig bl.a. av krav til remisjonsstatus.

Dokumentasjon

Lovende resultater fra små serier. 5-års OS er 50–70 %.

Referanser

Corradini, P., Dodero, A., Zallio, F., Caracciolo, D., Casini, M., Bregni, M., . . . Tarella, C. (2004). Graft-versus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphomas after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of hematopoietic cells. Journal of clinical oncology, 22(11), 2172-2176. https://doi.org/10.1200/jco.2004.12.050

Kim, S. W., Tanimoto, T. E., Hirabayashi, N., Goto, S., Kami, M., Yoshioka, S., . . . Takaue, Y. (2006). Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood, 108(1), 382-389. https://doi.org/10.1182/blood-2005-02-0596

Kusumi, E., Kami, M., Kanda, Y., Murashige, N., Kishi, Y., Suzuki, R., . . . Takaue, Y. (2005). Reduced-intensity hematopoietic stem-cell transplantation for malignant lymphoma: a retrospective survey of 112 adult patients in Japan. Bone marrow transplantation, 36(3), 205-213. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1705027

Wulf, G. G., Hasenkamp, J., Jung, W., Chapuy, B., Truemper, L., & Glass, B. (2005). Reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation after salvage therapy integrating alemtuzumab for patients with relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin's lymphoma. Bone marrow transplantation, 36(3), 271-273. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1705036

Mantelcellelymfomer (4.9.6)

Anbefalinger (14.15):

Estimat antall aktuelle pasienter per år

Avhengig av krav til remisjon: 2–5.

Dokumentasjon

Registerdata: 5 års OS 31 %. Små senterbaserte studier 3 års OS 40–80 %. Én studie viser ingen forskjell mellom beslektet og ubeslektet giver.

Referanser

Khouri, I. F., Lee, M. S., Saliba, R. M., Jun, G., Fayad, L., Younes, A., . . . Champlin, R. E. (2003). Nonablative allogeneic stem-cell transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma. Journal of clinical oncology, 21(23), 4407-4412. https://doi.org/10.1200/JCO.2003.05.501

Maris, M. B., Sandmaier, B. M., Storer, B. E., Chauncey, T., Stuart, M. J., Maziarz, R. T., . . . Maloney, D. G. (2004). Allogeneic hematopoietic cell transplantation after fludarabine and 2 Gy total body irradiation for relapsed and refractory mantle cell lymphoma. Blood, 104(12), 3535-3542. https://doi.org/10.1182/blood-2004-06-2275

Morris, E., Thomson, K., Craddock, C., Mahendra, P., Milligan, D., Cook, G., . . . Mackinnon, S. (2004). Outcomes after alemtuzumab-containing reduced-intensity allogeneic transplantation regimen for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma. Blood, 104(13), 3865-3871. https://doi.org/10.1182/blood-2004-03-1105

Robinson, S., Taghipour, G., Canals, C., Russell, N., Beguin, Y., Zander, A., . . . Schmitz, N. (2006). O236: Reduced-intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: an update from the Lymphoma Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 37(Suppl 1), S25-26.

Burkitt/Burkitt liknende (4.9.7)

Mangelfull dokumentasjon for GVL effekt. Majoriteten av pasientene under 60 år oppnår varig remisjon på 1. linjebehandling. Vanskelig å oppnå remisjon på 2. linjebehandling.

Konklusjon

BIU

Lymfoblastlymfom (4.9.8)

Anbefaling:

1. Remisjon: BIU
2. Remisjon: SB (D)

Estimat antall pasienter per år

< 1

Dokumentasjon

De langt fleste pasienter under 60 år oppnår varig remisjon på 1. linjebehandling med ALL-regime konsolidert med HMAS. Stabil ny remisjon ved tilbakefall vanskelig å oppnå, men allogen stamcelletransplantasjon bør i så fall tilbys på linje med ALL residivpasienter.

Follikulært lymfom (4.9.9)

Anbefalinger:

Tillegg
Pasienter med indikasjon for HMAS, men utilstrekkelig antall stamceller: KM (D)

Estimat antall aktuelle pasienter per år

KM-gruppen: 5+5 (familiegiver + ubeslektet giver)

UB-gruppen : 5+5 (hvis egnet protokoll foreligger)

Dokumentasjon

Ingen randomiserte studier, men en rekke mindre studier fra enkeltinstitusjoner eller studie­grupper (retrospektive, og prospektive) med 40–80 pasienter, samt registerstudier (170 pasienter). Ganske likelydende resultater, som viser en median 3-års OS på nær 70 % med TRM på rundt 20 % og relapse rate på ca. 20 %. I flere oversiktsartikler anslås follikulære lymfomer å være den lymfoproliferative lidelse som kanskje er best egnet for allogen SCT. Studiene er for små og usystematiske til å avklare betydningen av familiegiver versus ubeslek­tet giver eller RIC versus MAC, og anbefalingene her er gitt ut fra generelle betrakt­ninger om toksisitet. Kjemosensitivitet er antakeligvis mindre viktig for behandlings­resultatet ved denne diagnosen enn ved mer høygradig maligne (raskt prolifererende) sykdommer.

Referanser

Corradini, P., Dodero, A., Farina, L., Fanin, R., Patriarca, F., Miceli, R., . . . Tarella, C. (2007). Allogeneic stem cell transplantation following reduced-intensity conditioning can induce durable clinical and molecular remissions in relapsed lymphomas: pre-transplant disease status and histotype heavily influence outcome. Leukemia, 21(11), 2316-2323. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2404822

Farina, L., & Corradini, P. (2007). Current role of allogeneic stem cell transplantation in follicular lymphoma. Haematologica, 92(5), 580-582.  

Faulkner, R. D., Craddock, C., Byrne, J. L., Mahendra, P., Haynes, A. P., Prentice, H. G., . . . Russell, N. H. (2004). BEAM-alemtuzumab reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation for lymphoproliferative diseases: GVHD, toxicity, and survival in 65 patients. Blood, 103(2), 428-434. https://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1406

Ingram, W., Devereux, S., Das-Gupta, E. P., Russell, N. H., Haynes, A. P., Byrne, J. L., . . . Pagliuca, A. (2008). Outcome of BEAM-autologous and BEAM-alemtuzumab allogeneic transplantation in relapsed advanced stage follicular lymphoma. British journal of haematology, 141(2), 235-243. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07067.x

Morris, E., Thomson, K., Craddock, C., Mahendra, P., Milligan, D., Cook, G., . . . Mackinnon, S. (2004). Outcomes after alemtuzumab-containing reduced-intensity allogeneic transplantation regimen for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma. Blood, 104(13), 3865-3871. https://doi.org/10.1182/blood-2004-03-1105

Rezvani, A. R., Storer, B., Maris, M., Sorror, M. L., Agura, E., Maziarz, R. T., . . . Maloney, D. G. (2008). Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in relapsed, refractory, and transformed indolent non-Hodgkin's lymphoma. Journal of clinical oncology, 26(2), 211-217. https://doi.org/10.1200/jco.2007.11.5477

Van Besien, K. (2006). The evolving role of autologous and allogeneic stem cell transplantation in follicular lymphoma. Blood reviews, 20(5), 235-244. https://doi.org/10.1016/j.blre.2006.01.001

Vigouroux, S., Michallet, M., Porcher, R., Attal, M., Ades, L., Bernard, M., . . . Milpied, N. (2007). Long-term outcomes after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for low-grade lymphoma: a survey by the French Society of Bone Marrow Graft Transplantation and Cellular Therapy (SFGM-TC). Haematologica, 92(5), 627-634.