0.3. Sammendrag av anbefalingene

Kapittel 3 «Risikofaktorer og forebygging» 

3.2 Genetiske risikofaktorer

• Medlemmer av familier med Lynch syndrom, og samtidig familieanamnese på urotelkreft bør testes med urinstix og cytologi årlig fra 35 års alder.
• Pasienter med urotelkreft i de øvre urinveier som er under 60 år og har familiemedlemmer med kolorektalkreft eller endometriekreft bør henvises til genetisk veiledning mhp. utredning for HNPCC (Metcalfe et al., 2018; Mork et al., 2015; Rouprêt et al., 2015).

3.3 Tidligere kreftbehandling

• Pasienter som har fått bekkenbestråling før fylte 70 år bør undersøkes med urinstix årlig fra ti år etter avsluttet strålebehandling.
• Alle pasienter med mikrohematuri etter bekkenbestråling bør utredes, men utenfor pakkeforløp (jf. kap. Utredning for mikroskopisk hematuri (Mikrohematuri))

Kapittel 6 «Diagnostisering»

6.1 Symptomer og indikasjon for utredning

Utredning av makroskopisk hematuri (Makrohematuri)

Ved makroskopisk hematuri skal alltid pasienten undersøkes i pakkeforløp med: 

• Kontrastforsterket CT abdomen i sen urotelial/nefrografisk fase
• Cystoskopi
  • Cytologi forbeholdes pasienter over 70 år med risikofaktorer.
  • Ved residiverende makrohematuri hos pasienter med kjent årsak for hematurien ved tidligere gjennomført utredning, repeteres utredningen først etter to år.

Unntak for utredning:

• Klinisk cystitt hos kvinner <50 år, der hematuri opphører innen 4 uker etter antibakteriell behandling.
• Klinisk steinsykdom der stein bekreftes radiologisk og hematurien opphører etter steinbehandling.
• Blødning i direkte tilslutning til manipulering av urinveiene.

Utredning for mikroskopisk hematuri (Mikrohematuri)

• Mikroskopisk hematuri defineres som positiv urinstix med minst 2+ på blod  eller funn av > 2 røde blodceller pr. synsfelt ved stor forstørrelse i mikroskop, ved tre gjentatte prøver med én måneds mellomrom.
• Det er ikke indikasjon for CT eller annen billeddiagnostikk ved utredning ved mikrohematuri
• Asymptomatiske pasienter uten risikofaktorer trenger ikke urologisk utredning med cystoskopi.
• Pasienter >50 år, med symptomer og/eller risikofaktorer, skal utredes utenfor pakkeforløp med cystoskopi.
• Unntak for aldersgrense er gjennomført bekkenbestråling og genetisk disposisjon for UTC.Pasienter <50 år med urinveissymptomer og mikroskopisk hematuri skal utredes i henhold til symptomene.

6.2 Klinisk undersøkelse, cystoskopi og billeddiagnostikk

Cystoskopi

• Cystoskopi skal ved blæresvulst beskrive følgende forhold ved tumor og blære: størrelse, lokalisasjon, utseende, antall, urinjet fra ostier og ev. slimhinneforandringer utenom selve svulsten.

Billeddiagnostikk

Anbefalinger for radiologisk utredning av makrohematuri og staging av blærecancer:  

• Kontrastforsterket CT abdomen anbefales før cystoskopi. Èn-fase CT er som regel tilstrekkelig.
• CT abdomen tatt i forbindelse med primærutredning er tilstrekkelig for abdominal staging.
• Ved abdominal staging, er det viktig at CT gjøres før TURB.
• CT thorax anbefales ved påvist MIBC og ved høy-risiko NMIBC.
• Forsiktighet i forhold til kontrast bør utvises ved GFR < 30 ml/min.
• Ved bruk av MR blære ved staging forutsettes lokal forankring og kvalitetssikring.
• FDG-PET-CT kan vurderes hos pasienter med avansert (cN+) blærekreft og høygradige UTUC.

Urinundersøkelser

Molekylære urintester

• Urincytologi er indisert ved følgende tilfeller:
  • Primært kun hos pasienter over 70 år uten avklart årsak til hematuri eller med klare risikofaktorer for UTC.
  • Tilbakevendende makroskopisk hematuri uten positive funn ved cystoskopi og bildeundersøkelse av øvre urinveier 
  • Negativ cystoskopi hos pasient med suspekte urinveissymptomer.
  • Negativ cystoskopi og mulig svulst i øvre urinveier ved bildeundersøkelse.
• Det anbefales at Paris-systemet for rapportering av urincytologi brukes.
• Urincytologi skal gjentas hvis den viser atypiske uroteliale celler (Paris 3) i første prøve.
• Molekylære tester kan ikke erstatte cytologi grunnet lavere spesifisitet.

6.3 Klassifikasjon og risikogruppering

• Det anbefales at WHO-systemet fra 2004 anvendes for klassifisering av svulstene.
• Det anbefales at urologen gjennomgår den histologiske diagnosen sammen med patologen i MDT, særlig ved høygradig tumor.
• Den histologiske bedømmingen bør gjøres etter etablert mal.

6.4 Utredning og klassifikasjon av UTUC (Upper Tract Urothelial Carcinoma)

• Cystoskopi skal alltid gjøres.
• Cytologi skal alltid utføres.
• Èn-fase CT abdomen med kontrast skal alltid gjennomføres.
• Diagnostisk ureterorenoskopi utføres når indisert.

6.5 Utredning og klassifikasjon av cancer i urethra

• Urethracancer utredes med cystoskopi, cytologi og eventuelt biopsi.
• Lokal tumorutbredelse og regionale lymfeknuter utredes med multiparametrisk MR penis/bekken.
• CT benyttes for kartlegging av metastaser i abdomen og thorax.

Kapittel 7 «Behandling av NMIBC»

7.1 TURB

• TURB er primærprosedyre ved alle blæresvulster. Samtidig bimanuell palpasjon bør gjennomføres ved mistenkt muskelinfiltrerende svulst.
• Svulster opp til 3 cm kan reseseres i ett stykke (En Bloc) med noe underliggende blæreveggsmuskulatur og overgang til friskt vev.
• Store overfladiske og alle åpenbart muskelinfiltrerende svulster reseseres fraksjonert (inkludert blærevegg) medtagende overgang til friskt vev og med tilsvarende fraksjonert biopsiforsendelse. 
• Biopsi gjøres av unormalt utseende blæreslimhinne, og av posteriore urethra ved svulst eller mistanke om CIS i blærehals, eller ved mulighet for senere cystectomi med ortotop blære.
• Ved usikre cystoskopifunn bør poliklinisk biopsering vurderes.
• Poliklinisk koagulering av små lavgradige residiver etter at biopsi er tatt.  

7.2 Re-TURB

• Re-TURB bør foretas ved T1 eller mistanke om inkomplett primær-TUR i løpet av 2-6 uker.

7.3 Visualiseringsteknikker ved endoskopi av blære

• Vurder bruk av PDD, evt NBI ved TURB for å øke deteksjonsrate av små svulster og CIS, men særlig ved positiv cytologi men negativt cystoskopifunn.

7.4 Adjuvant behandling etter TURB

• Enkeltinstillasjon med kjemoterapi bør vurderes etter TUR (operasjonsdøgnet) hos alle med tilsynelatende ikke-muskelinfiltrerende svulst. 
• Blæreskylling med steril 0.9 % NaCl til neste dag kan alltid vurderes fremfor singel shot mitomycin, (18 timer uansett skyllfarge, 4 L NaCl over tre timer deretter 500 ml/time i 15 timer).
• Enkeltinstillasjon med kjemoterapi etter TUR må ikke gis ved mistanke om blæreperforasjon.
• Ved kjent høygradige residiver og ved hyppige residiver er det ikke vist effekt av enkeltinstillasjon av cytostatika.
• Videre vedlikeholdsbehandling skal vurderes ved svulster med høy risiko for recidiv og progresjon
• Instillasjonsbehandling med BCG i blære

Hyperterm og Device-assisted instillasjon av kjemoterapi ved NMIBC

• Blæreinstillasjonsbehandling med kjemoterapi kan anvendes primært ved lavgradig, residiverende svulstsykdom med lav progresjonsrisiko, samt ved intolerable bivirkninger av eller svikt av BCG-behandling.
• Kjemoterapi må gis i en pH-optimalisert løsning, og væskerestriksjon anbefales for å holde konsentrasjonen av cellegiften i blæren høyest mulig.
• BCG gir bedre langtidsbeskyttelse mot residiv enn kjemoterapi, og bare BCG har evne til å redusere progresjonsrisiko.
• Den optimale varigheten av vedlikeholdsbehandlingen etter induksjonsbehandlingen er ikke fastslått, men for BCG anbefales minst 1 år og for kjemoterapi 6–12 måneder.
• BCG er generelt førstevalget ved høygradige svulster og CIS, som har både residiv- og progresjonsrisiko.
• Instillasjonsbehandling med hyperterm kjemoterapi (DAIC) kan tilbys ved BCG svikt til pasienter som ikke er kandidater for radikal cystektomi, primært innenfor en klinisk studie.

7.6 Radikal behandling av NMIBC

• Radikal cystektomi anbefales hos pasienter med very high risk-sykdom. Anbefalingen bør være basert på et tverrfaglig team-møte.
• Tidlig radikal cystektomi er sterkt anbefalt ved BCG-unresponsive tumores og bør vurderes hos pasienter med BCG relapsing HG tumores. 

Kapittel 8 «Behandling av MIBC, lokalregional sykdom og UTUC»

• Pasienter hvor det planlegges radikal cystektomi eller radikal strålebehandling skal vurderes i multidisiplinært team for å skreddersy optimal behandling inkludert perioperativ systembehandling.

8.1 Cystektomi

• Radikal cystektomi anbefales ved T2-T4a N0-N3 M0, og utvalgte NIMBC (se eget kapittel: Behandling av NMIBC)
• Preoperativ strålebehandling anbefales ikke
• Lymfeknutedisseksjon skal utføres etter standard templat
• Urethra fjernes etter individuell vurdering.
• Nervesparende cystektomi utføres hos selekterte pasienter
• Robotassistert cystektomi har vist sammenlignbare resultater med åpen prosedyre

8.2 Urinavledning

• Pasienter som skal gjennomgå cystektomi må informeres om mulige alternativer for avledning/rekonstruksjon, og det endelige valg av metode må baseres på en konsensus mellom pasient og operatør.

8.3 Strålebehandling / Trimodal behandling

• Kurativt rettet strålebehandling (stadium T2-T4a N0 M0) skal vurderes som alternativ til pasienter som er uegnet for radikal kirurgi og tilbys til pasienter som ikke ønsker operasjon.
• Operable pasienter bør informeres om trimodal behandling som alternativ til cystektomi.
• Neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi kan vurderes gitt før trimodal behandling.
• Elektiv lymfeknutebestråling anbefales ikke, men kan vurderes til pasienter med svært høy risiko/N1-2.

8.4 Systemisk behandling i kurativ hensikt ved blærekreft

• Pasienter som er aktuelle for radikalt rettet behandling bør diskuteres i MDT, dette gjelder også pasienter med lokalavansert sykdom, der behandling må individualiseres. Man bør her også diskutere om og eventuelt hvordan pasienten skal evalueres underveis. Perioperativ cisplatin-basert kombinasjonsbehandling skal vurderes ved muskelinfiltrerende blærekreft uten fjernmetastaser.
• Kjemo-immunterapi (gemcitabin/cisplatin/durvalumab) er foretrukket regime ifm. cystektomi.
• Neoadjuvant ddMVAC eller gemcitabin/cisplatin alene kan vurderes som alternativ til perioperativ kjemo-immunterapi. 
• Dersom perioperativ durvalumab ikke gis, bør adjuvant behandling med nivolumab vurderes etter radikal kirurgi for høyrisiko urotelialt karsinom ved PD-L1-uttrykk ≥1 %. 
• Pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser kan vurderes for adjuvant cisplatinbasert kjemoterapi. 
• Neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi (uten immunterapi) kan vurderes før radikal strålebehandling.

8.5 Behandling av ikke-urotelial cancer og differensierte former av urotelialt karsinom

• Rene varianter av ikke-urotelial cancer skal behandles med cystektomi.
• De vanligste differensierte varianter av MIBC bør vurderes for neoadjuvant kjemoterapi.
• BCG er dårlig dokumentert ved differensierte varianter av NMIBC, og bør bare tilbys informerte pasienter med plateepitel og , adenokarsinomdiffernsieringuten resttumor.
• Småcellede karsinomer metastaserer tidlig og behandles uavhengig av infiltrasjon med systembehandling som ved småcellet lungekarsinom.
• Sarkomer og andre mesenkymale tumores behandles iht. egne protokoller.

8.6 Behandling av UTUC

Kirurgisk behandling for UTUC

• Tilby endoskopisk behandling for lavgradige tumores < 2cm.
• Tilby endoskopisk behandling ved høygradig tumor og singel nyre eller redusert nyrefunksjon når det ikke reduserer kreftspesifikk overlevelse i forhold til radikal nefroureterektomi.
• Tilby ureterreseksjon av distale ureter hos de med høygradig tumor hvis redusert nyrefunksjon eller singel nyre .
• Radikal nefroureterekotomi er gullstandard ved høygradig sykdom, multifokalitet, og store svulster.
• Gjør lymfeknutetoalett ved T2-sykdom.
• Postoperativ singelshot kjemoinnstillasjon reduserer tilbakefall i blæren 

Kjemoterapi, immunterapi og strålebehandling for urotelial kreft i øvre urinveier

• Alle pasienter med nyoppdaget, avansert urotelial kreft i øvre urinveier (nyrebekken eller ureter) uten fjernmetastaser, bør diskuteres på multidisiplinært tverrfaglig møte med tanke på kjemoterapi.
• Adjuvant platinumbasert behandling bør vurderes (hvor det ikke er gitt neoadjuvant kjemoterapi) ved stadium pT2-T4 eller pN+. Det gis 4 kurer gemcitabin og cisplatin, eventuelt gemcitabin og karboplatin ved redusert nyrefunksjon. Behandlingen bør starte innen 90 dager postoperativt. 
• Adjuvant behandling med nivolumab kan vurderes som alternativ til kjemoterapi for høyrisiko urotelialt karsinom ved PD-L1-uttrykk ≥1 %.
• Neoadjuvant behandling mangler god dokumentasjon, men kan vurderes ved radiologisk avansert sykdom og/eller der nefrektomi sannsynligvis vil svekke nyrefunksjonen slik at adjuvant cisplatin ikke kan gis. I denne situasjonen anbefales 4 ddMVAC-kurer eller 4 kurer gemcitabin/cisplatin.
• For pasienter med fjernmetastaser anbefales systemisk behandling etter samme retningslinjer som for metastaserende urinblærekreft. 

8.7 Behandling av urethracancer

• Urethracancer er sjeldne og skal diskuteres i tverrfaglig møte.
• Primær urethracancer uten annen lokalisasjon av UTC hos kvinner kan behandles med lokal reseksjon, men forutsetter sikker fri margin.
• Primær urethracancer uten annen lokalisasjon av UTC hos menn kan behandles med urethrectomi, men forutsetter sikker fri margin.
• Ikke-infiltrerende UTC og CIS i prostatisk urethra kan behandles med TURP og BCG.
• Ved ductal eller stromal infiltrasjon eller manglende effekt av BCG på UTC i prostata skal pasienten tilbys cystoprostatektomi med utvidet lymfeknutedisseksjon.
• Ved lokalavansert urethracancer bør cisplatinbasert neoadjuvant behandling vurderes.

Kapittel 9 «Palliativ behandling»

9.2 Palliativ systemisk behandling

• Førstelinjebehandling:
  • Enfortumabvedotin (EV) kombinert med pembrolizumab (EV-Pembro) er førstevalg.
  • Ved kontraindikasjoner mot EV anbefales platinabasert kjemoterapi etterfulgt av avelumab vedlikehold eller kombinasjonsbehandling med gemcitabin/cisplatin/nivolumab.
  • Ved kontraindikasjon mot platinabasert kjemoterapi kan monoterapi med atezolizumab vurderes ved PD-L1 ≥ 5 % i tumor. 
  • Ved kontraindikasjon mot immunterapi anbefales GC, evt karboplatin-kombinasjon ved nyresvikt
• Senere behandlingslinjer:
  • Det anbefales å vurdere molekylærdiagnostikk, gjerne innenfor InPred, spesielt med tanke på FGFR-mutasjon/fusjon.
  • Det foreligger per i dag ingen dokumentasjon på systemisk behandling etter EV-Pembro i første linje og inklusjon i studier bør vurderes hvis mulig. Vi anbefaler at aktuelle pasienter vurderes for platinabasert kjemoterapi, eventuelt erdafitinib ved påvist FGFR-mutasjon/fusjon. I senere linjer kan kjemoterapi med taksan eller vinflunin vurderes.
  • Hvis platinabasert kjemoterapi og immunterapi er gitt som førstelinjes behandling anbefales erdafitinib hvis aktuelt, alternativt kjemoterapi med taksan eller vinflunin.

9.3 Palliativ strålebehandling

• Ved symptomer fra svulst lokalt i blæren som smerter, hematuri og vannlatingsbesvær anbefales hypofraksjonert strålebehandling. (Evidensgrad A.)

9.4 Palliativ kirurgi

• Palliativ cystektomi kan gi økt levetid, særlig i kombinasjon med palliativ systemisk behandling, men kan også være indisert i forbindelse ved oppståtte eller forventede intraktable tumorrelaterte symptomer.

Kapittel 10 «Oppfølging»

10.2 Oppfølging av ikke-muskelinfiltrerende blærekreft

• Første cystoskopikontroll skal gjøres 3 måneder etter TUR hos alle, uavhengig av risikogruppe.
  • Ved negativ 3 måneders kontroll cystoskoperes pasienter med lav risiko for residiv og progresjon ved måned 12 etter TURB og kontrolleres deretter årlig med cystoskopi i min. 2 år.
• Pasienter med intermediær risiko cystoskoperes etter den initiale 3 måneders kontroll hver 6. måned i 2 år og deretter årlig i minst 10 år.
• Ved høy risiko for residiv og progresjon, men uten svulst ved 3 måneders kontrollen, cystoskoperes med følgende intervaller: hver 3. måned i 2 år, hver 6. måned til 5 år og deretter årlig livet ut.
• Billeddiagnostikk av øvre urinveier med kontrastforsterket CT hos pasienter med høyrisiko bør vurderes utført hvert 2. år, med oppstart 1 år etter behandlingsslutt (siste TURB).

10.3 Kontroll etter strålebehandling

• Kontroll etter radikal strålebehandling hos operable pasienter (som er kandidat for salvage cystektomi): 
  • Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere akutte bivirkninger. Deretter årlige kontroller hos onkolog for å vurdere kroniske bivirkninger.
  • Alle pasienter kontrolleres hos urolog med cystoskopi etter 3 mnd.
  • Intervaller: cystoskopi hver 3. mnd. første år, videre hver 6. mnd i 2 år, deretter årlig så lenge de ansees operable.
  • CT-thorax (lavdose) og kontrastforsterket CT urinveier hver 6. mnd. i 2 år, deretter årlig i 3 år. Etter dette etter individuell vurdering.
  • Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege.
• Kontroll etter radikal strålebehandling, inoperable pasienter: 
  • Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere akutte bivirkninger. Deretter årlige kontroller hos onkolog for å vurdere kroniske bivirkninger.
  • Pasienter som ikke er kandidat for salvage cystektomi trenger ikke oppfølging med cystoskopi.
  • CT-thorax, abdomen og bekken hver 6. mnd. i 2 år, deretter årlig i 3 år hvis pasienten er kandidat for systemisk behandling, i regi onkologer.
  • Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege.
• Kontroll etter palliativ strålebehandling: 
  • Ingen faste kontroller, henvises ved symptomer.

10.4 Kontroll etter radikal kirurgi

• Kontroll etter cystektomi er rettet både mot oppfølging av kreftsykdommen og mot sikring av en velfungerende urinavledning.
• Kontroll av avløp anbefales etter 4-6 uker.
• Ved høy risiko for tilbakefall anbefales det CT thorax/abdomen/bekken etter 3 mnd
• CT thorax/abdomen/bekken anbefales hver 6 mnd de første to årene så årlig til 5 år.
• Pasienter som tilbakeføres for oppfølging hos fastlege skal medfølge en beskrivelse av undersøkelser og områder som skal observeres.
• Pasienter som utvikler nyresvikt, makroskopisk hematuri, residiverende urinveisinfeksjoner eller symptomer suspekt på tilbakefall av sykdom bør vurderes for henvisning til urolog.

Kapittel 11 «Patologi»

• Histologisk vurdering: 
  • Det anbefales at WHO-systemet fra 2004 anvendes for klassifisering av svulstene.
  • Det anbefales at urologen gjennomgår den histologiske bedømmelsen sammen med patologen, i alle fall hos de pasientene der dette vil kunne få avgjørende betydning for valg av behandling.