0.3. Sammendrag av anbefalingene

Kapittel 3 «Risikofaktorer og forebygging» 

3.2 Genetiske risikofaktorer

• Medlemmer av familier med Lynch syndrom, og samtidig familieanamnese på urotelkreft bør vurderes testet med urinstix og cytologi årlig fra 35 års alder.
• Pasienter med urotelkreft i de øvre urinveier som er under 60 år og har familiemedlemmer med kolorektalkreft eller endometriekreft bør henvises til genetisk veiledning mhp. utredning for HNPCC (Metcalfe et al., 2018; Mork et al., 2015; Rouprêt et al., 2015)

3.3 Tidligere kreftbehandling

• Pasienter som har fått strålebehandling mot bekkenet bør undersøkes med urinstix årlig fra fem år etter avsluttet strålebehandling og resten av livet.
• Alle pasienter med mikrohematuri etter strålebehandling mot bekken bør utredes, men utenfor pakkeforløp  (jf. kap. Utredning for mikroskopisk hematuri (Mikrohematuri)).

Kapittel 6 «Diagnostisering»

6.1 Symptomer og indikasjon for utredning

Utredning av makroskopisk hematuri (Makrohematuri)

• Ved makroskopisk hematuri skal alltid pasienten undersøkes i pakkeforløp med: Kontrastforsterket CT abdomen i sen urotelial/nefrografisk fase
• Cystoskopi
• Makrohematuri utløst av antikoagulasjon skal utredes, men ved rask gjentagelse etter gjennomført utredning bør behov for repetisjon vurderes.

Unntak for utredning:

• Klinisk cystitt hos kvinner <50 år, der hematuri opphører innen 4 uker etter antibakteriell behandling.
• Klinisk steinsykdom der stein bekreftes radiologisk og hematurien opphører etter steinbehandling.
• Blødning i direkte tilslutning til manipulering av urinveiene.

Utredning for mikroskopisk hematuri (Mikrohematuri)

• Mikroskopisk hematuri defineres som minimum 2+ på urinstix på 3 prøver med 1 mnd. mellomrom eller funn av > 2 røde blodceller pr. synsfelt ved stor forstørrelse i mikroskop.
• Det er ikke indikasjon for CT eller annen billeddiagnostikk ved utredning ved mikrohematuri
• Asymptomatiske pasienter uten risikofaktorer trenger ikke urologisk utredning med cystoskopi.
• Symptomatiske pasienter >50 år, og pasienter med risikofaktorer, skal utredes utenfor pakkeforløp med cystoskopi.
• Unntak for aldersgrense er gjennomført strålebehandling og genetisk disposisjon for UTC.
• Pasienter <50 år med urinveissymptomer og mikroskopisk hematuri skal utredes i henhold til symptomene.

6.2 Klinisk undersøkelse, cystoskopi og billeddiagnostikk

Cystoskopi

• Cystoskopi skal ved blæresvulst beskrive følgende forhold ved tumor og blære: størrelse, lokalisasjon, utseende, antall, urinjet fra ostier og ev. slimhinne¬foran¬dringer utenom selve svulsten.

Billeddiagnostikk

Anbefalinger for radiologisk utredning av makrohematuri og staging av blærecancer: 

• Kontrastforsterket CT abdomen anbefales før cystoskopi. Èn-fase CT er som regel tilstrekkelig.
• CT abdomen tatt i forbindelse med primærutredning er tilstrekkelig for abdominal staging.
• Ved abdominal staging, er det viktig at CT gjøres før TURB.
• CT thorax anbefales ved påvist MIBC og ved høy-gradig NMIBC.
• Forsiktighet i forhold til kontrast bør utvises ved GFR < 30 ml/min.
• Det anbefales MR blære for staging under forutsetning av lokal forankring og kvalitetssikring.

Urinundersøkelser

Molekylære urintester

• Urincytologi er indisert ved følgende tilfeller:
  • Tilbakevendende makroskopisk hematuri uten positive funn ved cystoskopi og bildeundersøkelse av øvre urinveier.
  • Usikkert cystoskopifunn.
  • Negativ cystoskopi hos pasient med suspekte urinveissymptomer.
  • Negativ cystoskopi og mulig svulst i øvre urinveier ved bildeundersøkelse.
• Det anbefales at Paris-systemet for rapportering av urincytologi brukes.
• Urincytologi skal gjentas hvis den viser atypiske uroteliale celler i første prøve.
• Molekylære tester kan ikke erstatte cytologi grunnet lavere spesifisitet.

6.3 Klassifikasjon og risikogruppering

• Det anbefales at WHO-systemet fra 2004 anvendes for klassifisering av svulstene.
• Det anbefales at urologen gjennomgår den histologiske diagnosen sammen med patologen i MDT, særlig ved høygradig tumor.
• Den histologiske bedømmingen bør gjøres etter etablert mal.

6.4 Utredning og klassifikasjon av UTUC (Upper Tract Urothelial Carcinoma)

• Cystoskopi skal alltid gjøres.
• Cytologi skal alltid utføres.
• Èn-fase CT abdomen med kontrast skal alltid gjennomføres.
• Diagnostisk ureterorenoskopi utføres når indisert.

6.5 Utredning og klassifikasjon av cancer i urethra

• Urethracancer utredes med cystoskopi, cytologi og eventuelt biopsi.
• Lokal tumorutbredelse og regionale lymfeknuter utredes med multiparametrisk MR penis/bekken.
• CT benyttes for kartlegging av metastaser i abdomen og thorax.

Kapittel 7 «Initial behandling og behandling av NMIBC»

7.1 TURB

• TURB er primærprosedyre ved alle blæresvulster. Samtidig bimanuell palpasjon bør gjennomføres ved mistenkt muskelinfiltrerende svulst (kan erstattes med MR).
• Svulster opp til 3 cm kan reseseres i ett stykke med noe underliggende blæreveggsmuskulatur.
• Store overfladiske og alle åpenbart muskelinfiltrerende svulster reseseres fraksjonert (inkludert blærevegg) og med tilsvarende fraksjonert biopsiforsendelse.
• Biopsi gjøres av unormalt utseende blæreslimhinne, og av posteriore urethra ved svulst eller mistanke om CIS i blærehals.
• Ved usikre cystoskopifunn bør poliklinisk biopsering vurderes.
• Poliklinisk koagulering av små lavgradige residiver kan redusere antall TURB.

7.2 Re-TURB

• Re-TURB ved T1 eller mistanke om inkomplett primær-TUR.

7.3 Visualiseringsteknikker ved endoskopi av blære

• Vurder bruk av PDD, evt NBI ved TURB for å øke deteksjonsrate av små svulster og CIS, samt ved positiv cytologi men negativt cystoskopifunn.

7.4 Adjuvant behandling etter TURB

• Enkeltinstillasjon med kjemoterapi bør vurderes etter TUR (operasjonsdøgnet) hos alle med tilsynelatende ikke-muskelinfiltrerende svulst. 
• Blæreskylling med steril 0.9 % NaCl til neste dag kan alltid vurderes fremfor singel shot mitomycin.
• Enkeltinstillasjon med kjemoterapi etter TUR må ikke gis ved mistanke om blæreperforasjon.
• Ved kjent høygradige residiver og ved hyppige residiver er det ikke vist effekt av enkeltinstillasjon av cytostatika.
• Videre vedlikeholdsbehandling skal vurderes ved svulster med høy risiko for recidiv og progresjon.

Instillasjonsbehandling med BCG i blære

Hyperterm og Device-assisted instillasjon av kjemoterapi ved NMIBC

• Blæreinstillasjonsbehandling med kjemoterapi kan anvendes primært ved lavgradig, residiverende svulstsykdom med lav progresjonsrisiko, samt ved intolerable bivirkninger av eller svikt av BCG-behandling.
• Kjemoterapi må gis i en pH-optimalisert løsning, og væskerestriksjon anbefales for å holde konsentrasjonen av cellegiften i blæren høyest mulig.
• BCG gir bedre langtidsbeskyttelse mot residiv enn kjemoterapi, og bare BCG har evne til å redusere progresjonsrisiko.
• Den optimale varigheten av vedlikeholdsbehandlingen etter induksjonsbehandlingen er ikke fastslått, men for BCG anbefales minst 1 år og for kjemoterapi 6–12 måneder.
• BCG er generelt førstevalget ved høygradige svulster og CIS, som har både residiv- og progresjonsrisiko.
• Instillasjonsbehandling med hyperterm kjemoterapi (DAIC) kan tilbys ved BCG svikt til pasienter som ikke er kandidater for radikal cystektomi, primært innenfor en klinisk studie.

7.6 Radikal behandling av NMIBC

• Radikal cystektomi anbefales hos pasienter med very high risksykdom. Anbefalingen bær være basert på et tverrfaglig team-møte.
• Tidlig radikal cystektomi er sterkt anbefalt ved BCG-unresponsive tumores og bør vurderes hos pasienter med BCG relapsing HG tumores. 

Kapittel 8 «Behandling av MIBC, lokalregional sykdom og UTUC»

• Pasienter hvor det planlegges radikal cystektomi eller radikal strålebehandling skal vurderes i multidisiplinært team for å skreddersy optimal behandling inkludert neo¬adjuvant behandling.

8.1 Cystektomi

• Radikal cystektomi anbefales ved T2-T4a N0-NX M0, residiverende T1HG/G3 og CIS og variant histologi.
• Preoperativ strålebehandling anbefales ikke.
• Lymfeknutedisseksjon skal utføres og som et minimum med kranial begrensning ved ureters kryssing av iliacakarene.
• Urethra fjernes primært eller sekundært etter individuell vurdering.
• Nervesparende cystektomi kan utføres hos selekterte pasienter, mens prostatabevarende operasjon bør som hovedregel unngås.
• Robotassistert cystektomi har vist sammenlignbare resultater med åpen prosedyre, men bør utføres ved sentra med mye erfaring.

8.2 Urinavledning

• Pasienter som skal gjennomgå cystektomi må informeres om mulige alternativer for avledning/rekonstruksjon, og det endelige valg av metode må baseres på en konsensus mellom pasient og operatør.

8.3 Strålebehandling / Trimodal behandling

• Kurativt rettet strålebehandling (stadium T2-T4a N0 M0) skal vurderes som alternativ til pasienter som er uegnet for radikal kirurgi og tilbys til pasienter som ikke ønsker operasjon.
• Operable pasienter bør informeres om trimodal behandling som alternativ til cystektomi. Evidensgrad B.
• Kurativt rettet strålebehandling skal så sant mulig gis i form av trimodal behandling. Evidensgrad A.
• Pasienter som er best egnet for trimodal behandling har god blærefunksjon, begrenset, unifokal tumor i urinblæren (cT2) uten tumorbetinget hydronefrose eller CIS.
• Neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi kan vurderes gitt før trimodal behandling. Evidensgrad B.
• Elektiv lymfeknutebestråling anbefales ikke, men kan vurderes til pasienter med svært høy risiko/N1-2. Evidensgrad D.
• Pasienter som er kandidater for strålebehandling bør undersøkes for CIS.

8.4 Systemisk behandling i kurativ hensikt ved blærekreft

• Pasienter som er aktuelle for radikalt rettet behandling bør diskuteres i MDT. Man bør her også diskutere om og eventuelt hvordan pasienten skal evalueres underveis eller etter avsluttet neoadjuvant behandling.
• Preoperativ neoadjuvant cisplatin-basert kombinasjonsbehandling skal vurderes ved muskelinfiltrerende blærekreft uten påvisbare metastaser, stadium T2-T4a N0/NX M0. 
• Doseintensivert M-VAC er foretrukket regime i kurativ setting grunnet best dokumentasjon, alternativ er kombinasjonen gemcitabin+cisplatin. 
• Opptil ett års adjuvant behandling med nivolumab bør vurderes etter radikal kirurgi for høyrisiko urotelialt karsinom ved PD-L1-uttrykk ≥1 % 
• Pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi, og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser kan vurderes for adjuvant cisplatinbasert kombinasjonskjemoterapi. 
•  Adjuvant behandling med nivolumab etter radikal kirurgi for høyrisiko urotelialt carcinom ved PD-L1 ≥ 1 % kan vurderes og diskuteres med aktuelle pasienter.   

8.5 Behandling av ikke-urotelial cancer og differensierte former av UTC

• Rene varianter av non-UTC og og sjeldne differensieringer av UTC skal MIBC behandles med direkte cystektomi.
• De vanligste differensierte UTC-varianter av MIBC bør vurderes for neoadjuvant kjemoterapi.
• BCG er dårlig dokumentert ved differensierte varianter av NMIBC, og bør bare tilbys informerte pasienter med plateepitel-, adenocarcinom- eller nested differensiering uten resttumor.
• Småcellede carcinomer metastaserer tidlig og behandles uavhengig av infiltrasjon med kjemoterapi som ved småcellet lungecarcinom.
• Sarkomer og andre mesenkymale tumores behandles iht. egne protokoller.

8.6 Behandling av UTUC

Kirurgisk behandling for UTUC

• Tilby endoskopisk behandling for lavgradig tumor (evidensgrad C).
• Tilby endoskopisk behandling ved høygradig tumor og singel nyre eller redusert nyrefunksjon når det ikke reduserer kreftspesifikk overlevelse i forhold til radikal nefroureterektomi (evidensgrad C).
• Tilby ureterreseksjon av distal ureter hos de med høygradig tumor hvis redusert nyrefunk¬sjon eller singel nyre (evidensgrad C).
• Radikal nefroureterekotomi er gullstandard ved høygradig sykdom, multifokalitet, og store svulster (evidensgrad B).
• Gjør lymfeknutetoalett ved T2-sykdom (evidensgrad C).
• Postoperativ singelshot kjemoinnstillasjon reduserer tilbakefall i blæren (evidensgrad B)

Kjemoterapi, immunterapi og strålebehandling for urotelial kreft i øvre urinveier

• Alle pasienter med nyoppdaget, avansert urotelial kreft i øvre urinveier (nyrebekken eller ureter) uten fjernmetastaser, bør diskuteres på multidisiplinært tverrfaglig møte med tanke på kjemoterapi.    
• Neoadjuvant behandling kan vurderes til pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) og god nyrefunksjon  med radiologisk avansert sykdom cT3-T4 og/eller cN1-2 og/eller hvor nefrektomi sannsynlig vil svekke nyrefunksjonen slik at adjuvant cisplatin ikke kan gis. I denne situasjonen anbefales 3 doseintensiverte MVAC-kurer eller 3 kurer gemcitabin og cisplatin hver 3.
• Adjuvant platinumbasert behandling anbefales (hvor det ikke er gitt neoadjuvant kjemoterapi) til pasienter i god allmenntilstand (ECOG 0-1) med UTUC, stadium pT2-T4 pN0-2 og alle pN1-2. Det gis 4 kurer gemcitabin og cisplatin hver 3. uke ved GFR ≥ 50 eller gemcitabin og karboplatin ved GFR 30-49. Behandlingen bør starte innen 90 dager postoperativt. 
• Opptil ett års adjuvant behandling med nivolumab bør vurderes etter radikal kirurgi for høyrisiko urotelialt karsinom ved PD-L1-uttrykk ≥1 % 
• For pasienter med fjernmetastaser anbefales systemisk behandling etter samme retningslinjer som for metastaserende urinblærekreft. 

8.7 Behandling av urethracancer

• Urethracancer er sjeldne og skal diskuteres i tverrfaglig møte.
• Primær urethracancer uten annen lokalisasjon av UTC hos kvinner kan behandles med lokal reseksjon, men forutsetter sikker fri margin.
• Primær urethracancer uten annen lokalisasjon av UTC hos menn kan behandles med urethrectomi, men forutsetter sikker fri margin.
• Ikke-infiltrerende UTC og CIS i prostatisk urethra kan behandles med TURP og BCG.
• Ved ductal eller stromal infiltrasjon eller manglende effekt av BCG på UTC i prostata skal pasienten tilbys cystoprostatektomi med utvidet lymfeknutedisseksjon.
• Ved lokalavansert urethracancer bør cisplatinbasert neoadjuvant behandling vurderes.

Kapittel 9 «Palliativ behandling»

9.2 Palliativ systemisk behandling

Førstelinjes behandling

• Første linje:
  • Enfortumab-Vedotin kombinert med Pembrolizumab (EV + P) er 1. valg for pasienter som kan tåle platinumbasert kjemoterapi.
  • Ved kontraindikasjon for platinumbasert kjemoterapi kan monoterapi med atezolizumab vurderes ved PD-L1 ≥ 5 % i tumor. Evidensgrad A.
• Andre linje:
  • Cisplatinbasert kjemoterapi i kombinasjon med gemcitabin (GC) eller metotrexat, vinblastin og adriamycin (MVAC anbefales hvis ikke gitt i 1. linje. Egner seg primært for pasienter med tilstrekkelig nyrefunksjon (GFR>60 ml/min) og relativt god ECOG-status. GC foretrekkes fremfor MVAC grunnet mindre bivirkninger. Evidensgrad A. 
  • Det anbefales immunterapi hvis dette ikke er gitt i første linje.
  • Hvis immunterapi er gitt som vedlikeholdsbehandling eller ikke kunne gis, kan pasienter med initial respons på GC/GK og lang progresjonsfri periode (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandling med GC/GK. Evidensgrad D.
• Tredje linje:
  • Det anbefales å vurdere henvisning til InPreD, spesielt med tanke på påvisning av FGFR-mutasjon/fusjon.
    • Hvis immunterapi er gitt som 2.-linjes behandling, kan pasienter med initial respons på GC/GK og lang progresjonsfri periode før 2.-linjes behandling (minimum 6 mnd), vurderes for ny behandling med GC/GK. Evidensgrad D.
• Fjerde linje:
  • Vinflunin eller taxan kan gis som 4.-linjes behandling etter manglende effekt av eller progresjon under GC/GK gitt som rebehandling i 3. linje. Evidensgrad D.

9.3 Palliativ strålebehandling

• Ved symptomer fra svulst lokalt i blæren som smerter, hematuri og vannlatings¬besvær anbefales hypofraksjonert strålebehandling. (Evidensgrad A.)

9.4 Palliativ kirurgi

• Palliativ cystektomi kan gi økt levetid, særlig i kombinasjon med palliativ kjemoterapi, men kan også være indisert i forbindelse ved oppståtte eller forventede intraktable tumorrelaterte symptomer (evidensgrad D).

Kapittel 10 «Oppfølging»

10.2 Oppfølging av ikke-muskelinfiltrerende blærekreft

• Første cystoskopikontroll skal gjøres 3 måneder etter TUR hos alle, uavhengig av risikogruppe.
• Ved negativ 3 måneders kontroll cystoskoperes pasienter med lav risiko for residiv og progresjon ved måned 12 etter TURB og kontrolleres deretter årlig med cystoskopi i min. 5 år.
• Pasienter med intermediær risiko cystoskoperes etter den initiale 3 måneders kontroll hver 6. måned i 2 år og deretter årlig i minst 10 år.
• Ved høy risiko for residiv og progresjon, men uten svulst ved 3 måneders kontrollen, cystoskoperes med følgende intervaller: hver 3. måned i 2 år, hver 6. måned til 5 år og deretter årlig livet ut.
• Billeddiagnostikk av øvre urinveier med kontrastforsterket CT hos pasienter med høyrisiko bør vurderes utført hvert 2. år, med oppstart 1 år etter behandlingsslutt (siste TURB).

10.3 Kontroll etter strålebehandling

• Kontroll etter radikal strålebehandling hos operable pasienter (som er kandidat for salvage cystektomi): 
  • Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere akutte bivirkninger. Deretter årlige kontroller hos onkolog for å vurdere kroniske bivirk¬ninger.
  • Alle pasienter kontrolleres hos urolog med cystoskopi etter 3 mnd.
  • Intervaller: cystoskopi hver 3. mnd. første år, videre hver 6. mnd i 2 år, deretter årlig så lenge de ansees operable.
  • CT-thorax (lavdose) og kontrastforsterket CT urinveier hver 6. mnd. i 2 år, deretter årlig i 3 år. Etter dette etter individuell vurdering.
  • Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege.
• Kontroll etter radikal strålebehandling, inoperable pasienter: 
  • Pasienten kontrolleres hos onkolog 6 uker etter avsluttet strålebehandling for å vurdere akutte bivirkninger. Deretter årlige kontroller hos onkolog for å vurdere kroniske bivirkninger.
  • Pasienter som ikke er kandidat for salvage cystektomi trenger ikke oppfølging med cystoskopi.
  • CT-thorax, abdomen og bekken hver 6. mnd. i 2 år, deretter årlig i 3 år hvis pasienten er kandidat for intensiv palliativ systemisk behandling.
  • Pasientene bør anbefales livslang, årlig kontroll av nyrefunksjon hos fastlege.
• Kontroll etter palliativ strålebehandling: 
  • Hyppigheten av kontroller og spesielt indikasjon for cystoskopi er avhengig av pasientens symptomer og nødvendighet av palliativ TURB.

10.4 Kontroll etter radikal kirurgi

• Kontroll etter cystektomi er rettet både mot oppfølging av kreftsykdommen og mot sikring av en velfungerende urinavledning.
• Isotoprenografi anbefales som kontroll av avløpsforhold etter 4–12 uker. (Evidensgrad D)
• Bruk av CT thorax (lavdose) og kontrastforsterket CT urinveier må inngå i kontrollopplegget for å avdekke avløpsforhold, metakron tumor og metastaser de første 5 år.
• Pasienter som tilbakeføres for oppfølging hos fastlege skal medfølge en beskrivelse av undersøkelser og områder som skal observeres.
• Pasienter som utvikler nyresvikt, makroskopisk hematuri, residiverende urinveisinfeksjoner eller symptomer suspekt på tilbakefall av sykdom bør vurderes for henvisning til urolog.

Kapittel 11 «Patologi»

• Histologisk vurdering: 
  • Det anbefales at WHO-systemet fra 2004 anvendes for klassifisering av svulstene (D).
  • Det anbefales at urologen gjennomgår den histologiske bedømmelsen sammen med patologen, i alle fall hos de pasientene der dette vil kunne få avgjørende betydning for valg av behandling. (D).