Omtrent halvparten av cystektomerte pasienter med muskelinfiltrerende cancer (T2b-T4) vil få residiv av sykdommen innen fem år, de fleste residiverer innen to år (Sternberg et al., 2013). Perioperativ systemisk behandling har bedret overlevelsen. Alle pasienter som er aktuelle for radikal behandling bør diskuteres i MDT.
Neoadjuvant cisplatinbasert kombinasjonsbehandling er vist å gi en økt totaloverlevelse etter 5 år fra 45% til 50% i gjennomsnitt og en relativ bedring på 8% sammenlignet med cystektomi alene (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005; Grossman et al., 2003; International Collaboration of Trialists et al., 2011; Leow et al., 2013; Yin et al., 2016).
Valg av cisplatinbasert regime er omdiskutert. MVAC (Metotrexat, Vinblastin, Adriamycin og Cisplatin) har god dokumentasjon (Yin et al., 2016). Gemcitabin og Cisplatin har vist like god effekt som MVAC ved metastatisk sykdom, men er bedre tolerert (von der Maase et al., 2005). Dose-intensivert MVAC (ddMVAC) med vekstfaktorstøtte har hatt høyere responsrater og er bedre tolerert enn tradisjonell MVAC (Sternberg et al., 2006). Gemcitabin og cisplatin har blitt sammenlignet med ddMVAC i en randomisert studie med ca 500 pasienter (GETUG-AFU V05 VESPER) som trekker i retning av ddMVAC som foretrukket regime, men studiedesign gjør at man ikke kan trekke noen sikker konklusjon (Pfister et al., 2024; Pfister et al., 2022). En fordel med ddMVAC er at behandlingen kan gis i løpet av kortere tid enn Gemcitabin og Cisplatin. Optimalt antall kurer neoadjuvant er ikke fastslått, men ligger trolig mellom 3 og 6 kurer (Culine et al., 2023; D'Andrea et al., 2022). Tilleggsgevinsten av en 5. og 6. kur er usikker og toleransen dårligere.
Perioperiativ behandling med gemcitabin, cisplatin og durvalumab vs. Gemcitabin og cisplatin ble undersøkt i en randomisert fase III studie (NIAGARA) som inkluderte snaut 1000 pasienter. Det ble gitt 4 kurer GC preoperativt hvor det i eksperimentell arm i tillegg ble gitt durvalumab 1500 mg hver 3. uke sammen med kjemoterapien samt 8 kurer hver 4. uke postoperativt, totalt ett års behandling. Pasientene i durvalumabgruppen hadde noe høyere patologisk komplett respons og signifikant bedret median PFS, og OS (Powles et al., 2024). Beslutningsforum for nye metoder innførte august 2025 durvalumab i kombinasjon med gemcitabin og cisplatin som neoadjuvant behandling, etterfulgt av durvalumab som monoterapi som adjuvant behandling etter radikal cystektomi, til behandling av voksne med resekterbar muskelinvasiv blærekreft (MIBC).
Adjuvant immunterapi er testet ut i tre randomiserte fase 3 studier, hvor atezolizumab, nivolumab eller pembrolizuamb er gitt som monoterapi til pasienter med høyrisiko muskelinvasivt urotelialt karsinom etter radikal cystektomi. To studier har vist bedret sykdomsfri overlevelse hvorav en har vist trend mot bedret totaloverlevelse. CheckMate-274 (709 pasienter hvorav 20% UTUC, 40% PD-L1≥1%, 43% NAC) sammenlignet opptil 1 års behandling med nivolumab 240mg/2.uke med placebo. Nivolumab-gruppen hadde økt sykdomsfri overlevelse samt trend mot bedre totaloverlevelse, forskjellene var størst for de PD-L1 positive. (Bajorin et al., 2021; Galsky et al., 2025).
Nivolumab ble av Beslutningsforum for nye metoder 28.08.23 innført som adjuvant behandling av voksne med muskelinvasivt urotelialt karsinom med PD-L1-uttrykk ≥1% med høy risiko for tilbakefall etter gjennomgått radikal reseksjon.
Kjemoterapi bør fortrinnsvis gis før kirurgi, men adjuvant kjemoterapi kan i noen tilfeller bli aktuelt, for eksempel der stadium etter kirurgi viser seg å være høyere enn antatt preoperativt. En metaanalyse fra 2022 basert på 10 randomiserte studier (totalt 1183 pasienter) konkluderte med en overlevelsesgevinst av adjuvant cisplatinbasert kjemoterapi (HR 0,82; 95% CI: 0,70-0,96) med en estimert bedring av 5-års overlevelse fra 50 til 56% (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaborators Group, 2022). (REF Burdett et al 2022)
Bildediagnostikk underveis og etter neoadjuvant behandling.
Billeddiagnostikk for evaluering underveis og/eller etter fullført neoadjuvant kjemoterapi er omdiskutert, evidensgrunnlaget er tynt og det er vanskelig å gi klare anbefalinger som bør gjelde alle pasienter. Et rasjonale for evaluering kan være at pasienter som utvikler metastaser ikke gjennomgår kurativt rettet lokalbehandling på feil grunnlag, samt at pasienter som progredierer lokalt på kjemoterapi kan opereres tidligere. Radiologisk vurdering av lokale forhold i blæren under/etter kjemoterapi vil ofte være vanskelig (f.eks. skille inflammatorisk reaksjon på respons fra progresjon), men kan gi nyttig informasjon vedrørende regionale lymfeknuter og fjernmetastaser.
Systemisk behandling ved lokalavansert sykdom
Pasienter i god allmenntilstand med lokalavansert cancer (T4b eller N+) bør diskuteres i MDT med tanke på medikamentell behandling etterfulgt av cystektomi/radiokjemoterapi hvis klinisk «downstaging» oppnås (Ghadjar et al., 2011; Herr et al., 2001; Nieuwenhuijzen et al., 2005). For pasienter med regionale lymfeknutemetastaser (cN+) har man lite/ingen data fra fase III studier å støtte seg på, og behandlingsopplegg må individualiseres. For pasienter som anses primært operable vil det være naturlig å tilby perioperativ kjemoimmunterapi (alternativt neoadjuvant kjemoterapi) etterfulgt av radikal cystektomi. For pasienter som anses som primært inoperable anbefales fortrinnsvis systemisk behandling med enfortumabvedotin og pembrolizumab og vurdering for lokalbehandling (kirurgi/strålebehanding) ved respons.
Studie | Design | Antall pasienter | PFS/DFS/EFS /patologisk respons | Totaloverlevelse |
|---|---|---|---|---|
GETUG‑AFU V05 VESPER
Pfister et al. (2024); Pfister et al. (2022)
| Fase III, åpen, randomisert adjuvant eller neoadjuvant hos MIBC. Inkl.: cT2–4a cN0 M0, kandidater for cystektomi og cisplatin. Armer: ddMVACx6 vs GCx4. | 500 randomisert, 493 i ITT; 437 (89 %) fikk neoadjuvant. | 3‑år PFS: ddMVAC 64 % vs GC 56 % (HR 0,77; p=0,066). I neoadjuvant undergruppe: 66 % vs 56 % (HR 0,70; p=0,025). pCR ved cystektomi: ddMVAC 42% vs. GC 36% | 5‑år OS (ITT): 64 % vs 56 % (HR 0,79; 95 % CI 0,59–1,05) — ingen signifikant OS‑gevinst i total populasjon; i neoadjuvant undergruppe: 66 % vs 57 % (HR 0,71; 95 % CI 0,52–0,97). |
NIAGARA Powles et al. (2024) | Fase III, randomisert, åpen perioperativ immunokjemoterapi hos cisplatin‑egnede MIBC. Inkl.: cT2–T4a cN0/1 M0 cisplatin‑eligible Armer: Neoadjuvant durvalumab + GC ×4 → cystektomi → adjuvant durvalumab ×8 vs GC ×4 → cystektomi alene. | 1 063 randomisert (533 durvalumab:530 GC alene). | EFS: 24 mnd. 67,8 % vs 59,8 % (HR 0,68; 95 % p<0,001). pCR ved cystektomi: GC+durvalumab 37,3% vs. GC 27,5% | OS 24 mnd: 82,2 % vs 75,2 % (HR 0,75; 95 % CI 0,59–0,93; p=0,01). Median OS ikke nådd. |
CheckMate 274
Bajorin et al. (2021); Galsky et al. (2025) | Fase III, dobbelblindet adjuvant immunoterapi etter radikal kirurgi hos høy‑risiko MIUC (pT3–4a eller pN+ eller ypT2+ etter neoadjuvant). Inkl.: Radikal kirurgi <120 dager, med/uten neoadjuvant cisplatin. Ikke egnet for eller ikke ønsket cisplatinbasert kjemoterapi Armer: Nivolumab ×1 år vs placebo. | 709 randomisert (353 nivolumab; 356 placebo). | Median DFS: 21,9 mnd vs 11,0 mnd; HR 0,74 (95 % CI 0,61–0,90). PD‑L1 ≥1 %: 55,5 mnd vs 8,4 mnd; HR 0,58 (95 % CI 0,42–0,79). | Median OS: 75,0 mnd vs 50,1 mnd; HR 0,83 (95 % CI 0,67–1,02) i alle randomiserte. PD‑L1 ≥1 % viser sterkere trend mot OS‑gevinst (ikke fullt moden). |
Egenprodusert.
Forkortelser: MIBC: muscle invasive bladder cancer; ddMVAC: dose dense metotreksat, vinblastin, doxorubicin og cisplatin, MIUC: muscle invasive urothelial cancer; GC: gemcitabin+cisplatin; ITT: intention to treat, PFS: progression free survival; DFS: disease free survival; EFS: event free survival; OS: overall survival; HR: hazard ratio; pCR: patologisk komplett respons.
Oppsummering
Neoadjuvant behandling med ddMVAC fremfor GC har lenge vært ansett som standard de fleste steder i Norge for egnede pasienter, noe VESPER-studien ga ytterligere støtte for. Relativt nylig har også adjuvant behandling med nivolumab for PD-L1 positive blitt en del av standardtilbudet. De første OS-data fra NIAGARA-studien forteller oss at perioperativ behandling med GC+durvalumab er bedre enn GC alene, men ikke hvordan GC+durvalumab står seg mot ddMVAC og evt. nivolumab adjuvant. NIAGARA inkluderte ca 1000 pasienter, VESPER om lag halvparten. I NIAGARA hadde ca. 60% av pasientene stadium høyere enn cT2N0 og 5-6% hadde cN1. I VESPER hadde ca 90% av pasientene cT2N0, ingen cN+. Altså langt flere med mer avansert sykdomsstadium i NIAGARA. GC+durvalumab etter NIAGARA vil innebære totalt ett års behandling med immunterapi for flere pasienter enn det som har vært tilfelle med adjuvant nivolumab. Det er uklart om alle pasienter vil ha nytte av et helt år med immunterapi, men vi har per i dag, for klinisk praksis, ingen tilgjengelige prediktive markører som kan styre dette.
Ut ifra dokumentasjonen som foreligger er både neoadjuvant ddMVAC + evt. Nivolumab, og perioperativ GC+durvalumab fornuftige valg for pasienter med muskelinvasiv blærekreft. Ut ifra studiedesign, størrelse og pasientpopulasjon heller vi i retning av at GC-durvalumab bør være foretrukket regime, men fordeler og ulemper med de to alternativene bør vurderes for og diskuteres med den enkelte pasient.
Anbefalinger
- Pasienter som er aktuelle for radikalt rettet behandling bør diskuteres i MDT, dette gjelder også pasienter med lokalavansert sykdom, der behandling må individualiseres. Man bør her også diskutere om og eventuelt hvordan pasienten skal evalueres underveis. Perioperativ cisplatin-basert kombinasjonsbehandling skal vurderes ved muskelinfiltrerende blærekreft uten fjernmetastaser.
- Kjemo-immunterapi (gemcitabin/cisplatin/durvalumab) er foretrukket regime ifm. cystektomi.
- Neoadjuvant ddMVAC eller gemcitabin/cisplatin alene kan vurderes som alternativ til perioperativ kjemo-immunterapi.
- Dersom perioperativ durvalumab ikke gis, bør adjuvant behandling med nivolumab vurderes etter radikal kirurgi for høyrisiko urotelialt karsinom ved PD-L1-uttrykk ≥1 %.
- Pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser kan vurderes for adjuvant cisplatinbasert kjemoterapi.
- Neoadjuvant cisplatinbasert kjemoterapi (uten immunterapi) kan vurderes før radikal strålebehandling.