Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere

8.4. Systemisk behandling i kurativ hensikt ved blærekreft

Omtrent halvparten av cystektomerte pasienter med muskelinfiltrerende cancer (T2b-T4) vil få residiv av sykdommen innen fem år, de fleste residiverer innen to år (Sternberg et al., 2013). Mikrometastaser på operasjonstidspunktet er sannsynligvis bakgrunnen for dette.

Blærecancer er en kjemosensitiv svulst, og cisplatin er det mest effektive cytostatikum ved behandling av urotelialt carcinom. Generelle bivirkninger ved kjemoterapi er benmargshem­ming med fare for febril neutropeni, kvalme og hårtap. Cisplatin er oto-, nevro- og nefro­toksisk, og er kontraindisert ved nyresvikt. Ved tvil om tilfredsstillende nyrefunksjon vurdert ved kreatinin og estimert GFR, bør en utføre en nøyaktig bestemmelse av GFR ved for eksempel Cr-EDTA eller Iohexol clearance. Ved hjertesvikt bør også cisplatin brukes med forsiktighet grunnet stor væskebelastning i forbindelse med kurene. En må ta hensyn til komorbiditet, og ikke anvende doxorubicin-holdig kombinasjonsregimer ved uttalt hjerte­sykdom. Forøvrig vises til Cytostatikaboken (Medikamentell kreftbehandling, Cytostatikaboken, 2009).

En bør nøye vurdere indikasjonen for kjemoterapi som ledd i kurativ behandling hos pasienter over 75 år grunnet komorbiditet, allmenntilstand og forventet nytte av behandlingen. Videre bør uni- eller bilaterale nefrostomier vurderes ved avløpshinder for å sikre optimal nyrefunk­sjon under cisplatin-basert kjemoterapi.

Kjemoterapi som ledd i kurativ behandling kan enten gis før cystektomi til operable pasienter (neoadjuvant behandling) eller etter radikal kirurgi (adjuvant behandling) for å bedre over­levelsen. Det er så langt ingen randomiserte studier som har sammenlignet rene populasjoner med pasienter som har fått neoadjuvant vs. adjuvant kjemoterapi, og disse to ulike opsjonene diskuteres nedenfor.

Neoadjuvant kjemoterapi

Flere store randomiserte studier og tre meta-analyser gir god evidens for at neoadjuvant kjemoterapi før cystektomi gir en bedret overlevelse sammenlignet med cystektomi alene for pasienter med muskelinfiltrerende cancer (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005; Grossman et al., 2003; International Collaboration of Trialists et al., 2011; Leow et al., 2013; Yin et al., 2016).

Totaloverlevelsen ved 5 år er økt fra i gjennomsnitt 45 % til 50 %, og gir en relativ bedring på opptil 8 % uavhengig av T-stadium (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005; Yin et al., 2016). Den absolutte overlevelsesgevinsten er størst for pasienter med mest avansert T-stadium (Grossman et al., 2003; Sternberg et al., 2013). Forutsetning for å oppnå denne overlevelsesgevinsten er at pasientene er kandidater for cisplatin-basert kombinasjons­behand­ling og cystektomi. Det innebærer at pasienter som skal tilbys denne behandlingen bør være i relativt god allmenntilstand og ikke har komorbiditet som medfører kontraindikasjoner mot cisplatin (nyresvikt, hjertesvikt).

Kjemoterapi før cystektomi er først og fremst aktuelt ved muskelinvasiv cancer hos pasienter uten sikre tegn til lymfeknutemetastaser (T2-T4a, N0/NX, M0) da hensikten med slik behandling er å behandle mikrometastaser som foreligger på diagnosetidspunktet (Grossman et al., 2003; International Collaboration of Trialists et al., 2011). Imidlertid bør også yngre pasienter i god allmenntilstand med lokalavansert cancer (T4b) diskuteres med onkolog med tanke på kjemoterapi etterfulgt av cystektomi hvis klinisk «downstaging» oppnås (Ghadjar, Burkhard, Gautschi, Thalmann, & Studer, 2011; H.W. Herr, Donat, & Bajorin, 2001; Nieuwenhuijzen et al., 2005). Det foreligger dog hittil ingen data fra fase III studier som støtter denne strategien. Pasienter med lymfeknutemetastaser i det lille bekken byr på en spesielt stor utfordring, da det ikke finnes god dokumentasjon for hvordan denne gruppen skal håndteres. Hos denne pasient­gruppen kan en vurdere neoadjuvant kjemoterapi til yngre pasienter uten komorbiditet. Cystektomi uten neoadjuvant kjemoterapi er et alternativ til eldre pasienter med lymfeknute­metas­taser, og kan være et nyttig palliativt inngrep for å hindre plagsomme symptomer fra blæren.

Pasienter som får kjemoterapi før cystektomi tolererer gjennomsnittlig flere kurer enn de som får kjemoterapi etter operasjonen (Sternberg et al., 2013). Videre kan man vurdere responsen på kjemoterapi som gir verdifull prognostisk informasjon. Pasienter som oppnår komplett remisjon på kjemo­terapi har en betydelig økt overlevelse sammenlignet med de som ikke responderer (Grossman et al., 2003). Kjemoterapi før cystektomi ser ikke ut til å påvirke den kirurgiske komplikasjonsfrekvensen (Millikan et al., 2001). Ulempen med neoadjuvant behandling er en forsinkelse av operasjonen hos pasienter som ikke har effekt av kjemoterapi. En responsevaluering (CT/MR) etter 2 kurer kan muliggjøre at pasienter som ikke responderer går direkte videre til kirurgi. Dette krever tidlig planlegging og bestilling av bilder samt vurdering i MDT-møtet underveis, og det kan være vanskelig å skille inflammatorisk reaksjon på respons fra progresjon radiologisk.

Hos pasienter med kontraindikasjoner mot cisplatin-basert kjemoterapi er det foreløpig ikke dokumentert effekt på totaloverlevelse av kjemoterapiregimer som ikke inneholder cisplatin (Sternberg et al., 2013). Disse skal derfor opereres direkte uten neoadjuvant kjemoterapi. Videre er det ikke dokumentert at cisplatin administrert som monoterapi gir tilsvarende overlevelsesgevinst som kombinasjonsregimer (Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Collaboration, 2005).

Effektiviteten ved gemcitabin/cisplatin (GC) er vist å være sammenlignbar med metotrexat/​vinblastin/​doxorubicin/cisplatin (M-VAC) i metastatisk setting (se Re-TURB). Imidlertid foreligger det ingen data fra randomiserte studier i neoadjuvant setting som støtter GC-kombinasjonen. M-VAC har definitivt sterkest evidens i neoadjuvant setting og bør således være førstevalget (Sternberg et al., 2013). Flere fase II studier har evaluert dose-intensivert M-VAC med G-CSF støtte, hvor en gir totalt 3 kurer med 2 ukers intervaller, og de konkluderer med at dose-intensivert M-VAC er godt tolerert og gir en patologisk downstaging til <pT1 hos 38 %–49 % av pasientene (Choueiri et al., 2014; Plimack et al., 2014). Flere norske sentra har god erfaring med å anvende dose-intensivert M‑VAC. Fordelen med denne strategien er at pasientene vil kunne være klare for cystektomi allerede 7–8 uker etter oppstart av kjemoterapi mot 11 uker ved GC.

For å redde et liv med neoadjuvant behandling versus kirurgi alene må 20 pasienter behandles, og man mangler foreløpig prediktive markører for å forutsi hvem som vil profitere på neoadjuvant kjemoterapi. I påvente av gode prediktive markører bør derfor alle pasienter som ikke har kontraindikasjoner mot neoadjuvant terapi tilbys denne behandlingen. På tross av grad A evidens for effekten av neoadjuvant kjemoterapi blir det fortsatt brukt i for liten grad (Burger, Mulders, & Witjes, 2012; Porter, Kerrigan, Donato, & Ramsey, 2011). Det er viktig at pasienter som planlegges for radikal cystektomi blir diskutert i MDT for å skreddersy optimal behandling for den enkelte pasient.

Adjuvant kjemoterapi

Fordelen med å gi kjemoterapi etter cystektomi er at man da har sykdommens patologiske stadium (pTNM) tilgjengelig og kan gi behandlingen til risikogruppene som vil ha mest nytte av behandlingen (pT3–4 og/eller pN+M0). Ulempen er at inntil 30 % av pasientene ikke er i stand til å gjennomgå kjemoterapi med behandlingsstart innen 3 måneder etter cystektomi, oftest grunnet nedsatt nyrefunksjon (Donat et al., 2009).

Flere mindre randomiserte studier har antydet overlevelsesgevinst med adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi for blærekreft (Freiha, Reese, & Torti, 1996; Lehmann, Franzaring, Thuroff, Wellek, & Stockle, 2006; Skinner et al., 1991; Stockle et al., 1995). Studiene som er publisert har imidlertid flere statistiske og metodologiske svakheter. En nylig gjennomført kohort-analyse som inkluderte 3947 pasienter viste signifikant økt overlevelse for pasienter som hadde mottatt adjuvant kjemoterapi versus kun cystektomi (HR 0.83, 95 % KI 0.72–0.97) (Svatek et al., 2010). Denne studien viste videre at overlevelsesgevinsten var størst for pasienter med stadium ≥T3 og/eller lymfe­knutemetastaser. En nylig publisert meta-analyse viste også en statistisk signifikant redusert risiko for total dødelighet på 22 % for pasienter behandlet med adjuvant kjemoterapi versus cystektomi alene med en HR på 0,78 (95 % KI 0,61–0,99) (Leow et al., 2013). Gevinsten i sykdomsfri over­levelse var størst for de med lymfeknutemetastaser. En annen observasjonsstudie av 224 pasienter hentet fra en prospektivt innsamlet europeisk database viste at andelen som nådde 3 års OS blant pasientene som fikk adjuvant kjemoterapi etter cystektomi var 62 % vs. 40 % av pasientene som ikke fikk adjuvant behandling. Adjuvant kjemoterapi vs. observasjon var forbundet med signifikant redusert risiko for kreft-relatert død (HR 0,51; 95 %CI 0,26–0,98) (Vetterlein et al., 2018). Den siste og hittil største randomiserte studien som er publisert viste en signifikant forlenget progresjonsfri overlevelse hos pasienter som mottok umiddelbart adjuvant kjemo­terapi sammenlignet med de som ikke fikk (HR 0,54; 95 % KI 0,4–0,73), dog uten å vise signifikant bedre OS (Sternberg et al., 2015).

Nytten av adjuvant kjemoterapi er fortsatt uklar, men det foreligger nå evidensgrad B for at pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi, og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser bør vurderes for adjuvant cisplatin-basert kjemo­terapi. Det understrekes likevel at pasienter primært bør få kjemoterapi i neoadjuvant setting grunnet best evidens og fordeler fremfor adjuvant behandling som beskrevet ovenfor.

Anbefalinger vedrørende kjemoterapi i kurativ hensikt:

  • Preoperativ neoadjuvant cisplatin-basert kombinasjonsbehandling skal vurderes ved muskelinfiltrerende blærekreft uten påvisbare metastaser, stadium T2-T4a N0/NX M0. Evidensgrad A.
  • Doseintensivert M-VAC er foretrukket regime i kurativ setting grunnet best dokumenta­sjon. Det foreligger ikke data fra randomiserte studier for at GC-regimet eller andre kombinasjoner er effektive i kurativ setting. Evidensgrad A.
  • Pasienter som ikke har fått neoadjuvant kjemoterapi, og som etter cystektomi har pT3 eller høyere og/eller regionale lymfeknutemetastaser bør vurderes for adjuvant cisplatin-basert kombinasjonskjemoterapi. Evidensgrad B.

Sist faglig oppdatert: 04. mai 2021