«Pure» og «mixed» variant histology
I litteraturen skiller man mellom «mixed» og «pure» variant histology. Utviklingsmessig regner man mixed å være en videre differensiering fra urotelialt karsinom, men hvor det definisjonsmessig også skal foreligge elementer av urotelialt karsinom. Pure ansees i motsetning å ha oppstått via metaplasi av urotel og det foreligger ikke elementer av urotelialt karsinom (Se også tabell 1 i Willis 2015 (Willis et al., 2015a)). Sarkom i blære oppstår fra mesenkymale celler, og er således vesentlig forskjellig fra urotelialt karsinom med sarkomatoid differensiering, mens urachalt adenokarsinom (urachuscancer) oppstår fra enkelt embryonalt overgangsepitel. Studier viser at andelen av tumorvev som er differensiert til annen form er avgjørende for den prognostiske betydningen ved differensiering av urotelialt karsinom.
Selv om urotelialt karsinom er den vanligste formen for blærekreft i den vestlige verden, forekommer også andre morfologiske typer. I et norsk materiale fra sykehuset i Vestfold var forekomsten av differensiering 35 %, mens 6 % var non-urotelialt karsinom (personlig meddelelse). Hos pasienter fra områder der parasitten Schistosoma hematobium er endemisk er andelen plateepitelcancere i blære betydelig. I Norge er plateepitelcancer den vanligste formen for non-urotelialt karsinom med ca. 3 % av alle blærecancere. Av mer sjeldne former er adenokarsinom og småcellet karsinom, men også sarkomer, karsinoid, melanom og lymfom beskrevet i blære (Kava et al., 2012). Handlingsprogrammet omtaler de vanligste formene for variant histologi og gir anbefalinger, basert på flere nyere gode oversiktsartikler (Alanee et al., 2019; Matulay et al., 2019; Moschini et al., 2017; Willis et al., 2015a). Se også Box 1 i Willis 2015 (Willis et al., 2015a).
I 2018-19 gjennomførte EAU og ESMO en Delphi-konferanse på tema som gir konsensusbaserte anbefalinger (Witjes et al., 2020). Den sjeldne forekomsten gjør at evidensgrunnlaget er meget sparsomt. Variant histologi ansees som prognostisk ugunstig og er ofte en tilleggsindikasjon for radikal cystektomi.
Plateepitelkarsinom
I ikke-endemiske områder for Schistosomiasis er kronisk UVI den viktigste årsak til utvikling av plateepitelkreft i urinblæren. Pasienter med ryggmargsskade har i noen studier vært overrepresentert, mens andelen kvinner er noe høyere enn ved urotelialt karsinom.
Plateepiteltumores i urinveier er lite kjemosensitive og gevinst av neoadjuvant og adjuvant terapi er ikke vist. Studier har ikke vist effekt av stråling og det anbefales direkte cystektomi. Det er uklart om prognosen ved sammenlignbar sykdom er dårligere enn ved urotelialt karsinom, da avansert stadium (T2-T4) forekommer i de fleste tilfellene.
Adenokarsinom
Adenokarsinom er den 3. mest forekommende histologiske typen av blærekreft og utgjør 0,5-2,0 % av tilfellene i vestlige land. Adenokarsinomer i blære er enten primære, med en overopphopning ved tidligere blæreekstrofi, eller sekundær forårsaket av innvekst eller spredning fra annet adenokarsinom i bekken og abdomen. Adenokarsinomer med utgangspunkt i urachus er en egen entitet som omtales under. Sekundære er hyppigst og kartlegging av annet utgangspunkt enn blære bør vurderes, ev. med koloskopi (Melicow, 1955).
Det finnes ingen robuste sammenligninger mellom behandlingsstrategier, men neoadjuvant kjemo anbefales ikke ved primært adenokarsinom som bør gå til direkte cystektomi, ved cM0. Ved sekundært adenokarsinom og utbredt sykdom skal pasienten behandles ut fra retningslinjer for primærtumor.
Uansett utgangspunkt har regimer med 5-FU vært hyppigst benyttet ved metastatisk sykdom ut fra erfaringer fra kolorektal onkologi, men med begrenset responsrate.
Urachuscancer (urachalt karsinom)
Urachuscancer er en sjelden tilstand og står for under 1 % av blærekrefttilfellene (Akhtar et al., 2025; Bruins et al., 2012), og en aggressiv kreftform med 5 års kreftspesifikk overlevelse på 35 %. Histologisk påvises vanligvis adenokarsinom. Gjennomsnittsalderen er mellom 52-59 år (Szarvas et al., 2016). Debuterer som oftest med hematuri (ca. 70 %), i noen tilfeller med abdominale smerter og dysuri (12-14 %) eller med slim i urinen (10 %) og en sjelden gang med sekresjon fra umbilicus (Loizzo et al., 2022). Mangel på data gjør at det ikke er konsensus i internasjonale retningslinjer om hvilken behandling som er best.
Diagnostiske kriterier (Paner et al., 2016):
- Tumor lokalisert i blæretaket eller i fremre vegg.
- Tumorvekst i blæreveggen.
- Fravær av atypisk intestinal metaplasi eller cystitis glandularis utenfor blæretaket eller fremre vegg.
- Fravær av urotelial neoplasi.
- Eksklusjon av adenokarsinom fra annet origo.
Funn av kalk i tumor (UL/CT) regnes som patognomonisk for urachuscancer. Histologisk diagnose stilles etter TUR-B eller eventuelt perkutan biopsi. TUR-B har lav negativ prediktiv verdi (50 %) og biopsi kan være nødvending for å differensiere sikkert mellom karsinom og infisert urachal cyste (Loizzo et al., 2022).
Kirurgi
Reseksjon ved urachustumor skal omfatte urachus opp til navel. Hos eldre og skrøpelige pasienter hvor trigonum og meatus internus ikke er involvert og fri margin kan oppnås, er blærereseksjon et alternativ som kan gi god lokal kontroll. Fjerning av lymfeknuter i bekkenet gir bedre overlevelse (Duan et al., 2020; Jia et al., 2020; Yu et al., 2021).
Kjemoterapi
Retrospektive data har vist at kjemoterapi reduserer dødeligheten ved metastatisk urachuscancer, spesielt hos yngre (≤ 70 år) (Flammia et al., 2022).
Aktuelle regimer er cisplatin og 5-FU eller mFOLFOX6 (Loizzo et al., 2022). Gemcitabin, 5-FU, leukovorin og cisplatin (GemFLP) etter protokoll fra M.D Anderson har vist objektive responsrater på 30-40 %, men resultater etter lengre oppfølging er ikke publisert (Siefker-Radtke, 2012). CEA og eventuelt CA19-9 eller CA 125 er ofte forhøyede og kan være til hjelp ved responsevaluering av kjemoterapi.
Perioperativt har kjemoterapi en begrenset rolle på grunn av manglende evidens. Anbefalingen baseres på effekt i metastatisk situasjon og ekspertuttalelse (Siefker-Radtke, 2012). Ved ufrie marginer, pN1 eller affeksjon av peritoneum, kan adjuvant kjemoterapi vurderes, 4-6 kurer av ovennevnte regimer avhengig av toleranse. Ved lokalavansert sykdom og/eller cN1, kan cytoreduktiv kirurgi vurderes etter effekt av neoadjuvant kjemoterapi. Det anbefales å tilstrebe 2 kurer etter at maksimal respons er oppnådd (Siefker-Radtke, 2012).
Strålebehandling
Det er ingen evidens for å anbefale radikalt rettet strålebehandling. Strålebehandling kan vurderes for palliasjon av symptomgivende, ikke operabel primærtumor eller metastaser.
Småcellet karsinom i urinblære (SCBC)
SCBC utgjør < 1 % av nye tilfeller av blærekreft, men det har vært påvist en økning i amerikanske materialer (Koay et al., 2011). Pasientene har ofte utbredt sykdom på diagnosetidspunktet og prognosen er generelt dårlig. SCBC finnes både i ren og blandet form, der den siste har best prognose, selv om den generelt er dårligere enn ved urotelialt karsinom.
Behandlingsalgoritmer baserer seg på erfaring fra småcellet lungecancer, og skiller ikke mellom småcellet differensiering og ren form. Primærbehandling av SCBC er kjemoterapi, oftest basert på etoposid og cisplatin, da kjemoterapiregimer innrettet mot rent urotelialt karsinom (MVAC, GC) har gitt dårligere resultater. Komplett respons har vært rapportert opptil 70 %, men effekten er ofte kortvarig.
Ved ikke-metastatisk sykdom bør kjemoterapi kombineres med lokal behandling. Resultatene av stråling og kirurgi i de få og små seriene som er rapportert er sammenlignbare, men ikke korrigert for at noen strålede pasienter måtte opereres grunnet residiv.
Mikropapillært urotelialt karsinom
Den mikropapilære varianten regnes som en differensiering fra UTC, men har karakteristiske histologiske trekk (Willis et al., 2015b). Typen responderer dårlig på intravesikal BCG (Kamat et al., 2007). Svulsttypen er ofte avansert ved diagnose og har et aggressivt forløp. Nytten av neoadjuvant kjemoterapi ved MIBC er usikker. Direkte cystektomi anbefales som behandling ved NMIBC med elementer av mikropapillær vekst (Matulay et al., 2019).
Lymfom, sarkom og melanom
Skal håndteres av spesialavdeling for gitte diagnoser.
Kjemoterapi av non-urotelialt karsinom og blandet histologi ved MIBC
Ved rene non-uroteliale karsinom i blære er det kun vist gevinst av neoadjuvant kjemoterapi ved småcellet karsinom, mens adjuvans ikke har dokumentert effekt (Berg et al., 2019; Vetterlein et al., 2017).
En subanalyse av SWOG S8710 har imidlertid vist at urotelialt karsinom med plateepitel- og glandulær (adenokarsinom-) differensiering, har effekt av neoadjuvant kjemoterapi, og antydningsvis bedre enn ved rent urotelialt karsinom (Scosyrev et al., 2011). Se også Figur 2 i Willies 2015 (Willis et al., 2015a).
Instillasjons-behandling av non-urotelialt karsinom og blandet histologi ved NMIBC
Ved rene non-urotelialt karsinom NMIBC-svulster finnes ingen dokumentasjon for gevinst av BCG- instillasjonsbehandling og tilgjengelige oversiktsartikler anbefaler direkte cystektomi (Moschini et al., 2017).
Ved NMIBC med variant-differensiering finnes det lite dokumentasjon for gevinst av BCG- instillasjon, men resultatene spriker. De publiserte retrospektive studiene viser høyere andel progresjon og metastaser, samt dårligere sykdomsspesifikk overlevelse enn ved rent urotelialt karsinom (Gofrit et al., 2016; Shapur et al., 2011). Plateepiteldifferensiering kan også predikere dårlig effekt av intravesikal kjemoterapi (Li et al., 2018). Anerkjente sentra anbefaler derfor at BCG kun tilbys velinformerte pasienter med plateepitel-, adenokarsinom- eller nested differensiering uten mistanke om residual tumor etter TURB. For urotelialt karsinom-varianter med sarkomatoid, plasmocytoid eller mikropapillær differensiering, anbefales direkte cystektomi. Ren eller blandet småcellet NMIBC skal ha neoadjuvant kjemoterapi og cystektomi. Se også Figur 1 i Willies 2015 (Willis et al., 2015a).
Metaplasi
Plateepitelmetaplasi er relativt hyppig forekommende, og betydningen for utviklingen av karsinom er omdiskutert. Det har derfor vært hevdet at pasientene bør følges regelmessig med cystoskopi, og spesielt hvis det foreligger andre risikofaktorer for urotelialt karsinom, for å avdekke utvikling til karsinom.
I keratinisernde form kan det kliniske bildet fremstå urovekkende med meget grumset illeluktende urin, flassende slimhinne, og residiverende UVI er hyppig forekommende (Khan et al., 2002). Cystektomi kan derfor være indisert av palliative grunner, og det har vært anbefalt cystektomi dersom metaplasien inntar mer enn 50 % av blæren.
Blærepapilomer utgjør en liten andel av neoplasier i blæren, og finnes også i en invertert form. Sannsynligheten for malign transformasjon er ikke sikkert vist, men en pragmatisk oppfølging som ved low risk NMIBC har vært foreslått (Sweeney et al., 2017).
Anbefalinger
- Behandling av ikke-urotelial cancer:
- Rene varianter av ikke-urotelial cancer skal behandles med cystektomi.
- De vanligste differensierte varianter av MIBC bør vurderes for neoadjuvant kjemoterapi.
- BCG er dårlig dokumentert ved differensierte varianter av NMIBC, og bør bare tilbys informerte pasienter med plateepitel-, adenokarsinom- uten resttumor.
- Småcellede karsinomer metastaserer tidlig og behandles uavhengig av infiltrasjon med systembehandling som ved småcellet lungekarsinom.
- Sarkomer og andre mesenkymale tumores behandles iht. egne protokoller.