Under graviditet og amming må indikasjon alltid vurderes kritisk, og nytten må nøye veies opp mot ulemper. Ved sterke smerter kan opioidholdige analgetika brukes kortvarig under graviditet. På tungtveiende indikasjon kan enkeltdoser med benzodiazepiner og z-hypnotika brukes under graviditet.
Rekvirering av legemidler til gravide og ammende krever at man også tar hensyn til sikkerheten for fosteret og diebarnet. Utfordringen ligger i å sikre kvinnen adekvat legemiddelbehandling som ikke er skadelig for fosteret eller diebarnet. I dette kapitlet omtales bruk av svake opioider, benzodiazepiner og z-hypnotika.
Tidspunkt for bruk i svangerskapet og varighet av bruk er to helt sentrale faktorer med hensyn til sikkerhet for det ufødte barnet.
Tabell: Graviditet og vanedannende legemidler. Tabellen oppsummerer anbefalingene vedrørende graviditet og vanedannende legemidler
| Legemiddelgruppe | Legemiddel | 1.trimester | 2.trimester | 3.trimester |
|---|---|---|---|---|
| Svake opioider | Kodein + Paracetamol | Lang erfaring. Kan brukes i enkeltdoser ved sterke smerter. | Risiko for perinatale symptomer hos nyfødte ved bruk tett opp mot fødsel. | |
| Tramadol | Begrenset klinisk erfaring. Kan brukes i enkeltdoser ved sterke smerter. | |||
| Benzodiazepiner | Alprazolam | Lite erfaring og bør unngås. Ved behov bør oksazepam være førstevalg. | Risiko for perinatale symptomer hos nyfødte ved brukj tett opp mot fødsel. | |
| Diazepam | ||||
| Klonazepam (1) | ||||
| Nitrazepam | ||||
| Oksazepam | ||||
| Z-hypnotika | Zolpidem | Lite erfaring og bør unngås, men kan brukes unntaksvis over kort tid. | Risiko for perinatale symptomer hos nyfødte ved bruk tett opp mot fødsel. | |
| Zopiklon | ||||
(1): Klonazepam har godkjent indikasjon epilepsi.
Omtale av opioider brukt hos gravide i LAR, se egen Nasjonal retningslinje.
Faglige vurderinger
Hedvig Nordeng og Kirsten Myhrs erfaring og vurdering av eksisterende litteratur på feltet. Kunnskapsgrunnlaget er angitt fortløpende i tekst som referanser. For hver legemiddelgruppe er det angitt hvilke studietyper som ligger til grunn for anbefalingene.
Benzodiazepiner
De fleste studiene er enten kasus-kontrollstudier, kohortstudier eller kasuistikker.
Alprazolam
Ingen medfødte anomalier er direkte koblet til alprazolam, men det som gjelder bruk av benzodiazepiner generelt i første trimester, bør også anses å gjelde alprazolam (Briggs GG et al, 2011). For bruk i tredje trimester gjelder forholdsregler som omtalt for benzodiazepiner vedrørende observasjon av barnet. Neonatale abstinenssymptomer har vært beskrevet der mor har brukt doser på 1,5 til 8 mg/dag (Briggs GG et al, 2011).
Diazepam
Det vises til den generelle omtalen av benzodiazepiner. Ved bruk i tredje trimester gjelder forholdsregler som omtalt for benzodiazepiner vedrørende observasjon av barnet. Oksazepam bør, på grunn av kortere halveringstid, foretrekkes hvis behandling er indisert.
Klonazepam
Risiko for skadelige effekter på barnet ser ut til å være nokså lav, men det foreligger ikke tilstrekkelig dokumentasjon til å konkludere endelig. Det anbefales å unngå bruk i første trimester, men dersom det er sterk indikasjon for å behandle mor med klonazepam, skal det ikke holdes tilbake på grunn av graviditeten (Briggs GG et al, 2011; Janusinfo, 2013). Ved bruk i tredje trimester gjelder forholdsregler som omtalt for benzodiazepiner vedrørende observasjon av barnet.
Nitrazepam
Hypnotikum og tas dermed én gang daglig. Det antas å være lav risiko for teratogen effekt unntatt ved bruk av høye doser, men det er mangelfulle data (Janusinfo, 2013). Ved bruk i tredje trimester gjelder forholdsregler som omtalt for benzodiazepiner vedrørende observasjon av barnet.
Oksazepam
Effekten av benzodiazepiner, inkludert oksazepam, på foster er kontroversiell, se benzodiazepiner. Oksazepam er en aktiv metabolitt av diazepam og har kortere halveringstid. Det bør derfor være førstevalg dersom bruk av benzodiazepin er indisert. Ved bruk i tredje trimester gjelder forholdsregler som omtalt for benzodiazepiner vedrørende observasjon av barnet.
Z-hypnotika
Den eneste studien er en gjennomgang av kasuistikker.
Zolpidem
Hypnotikum og tas dermed én gang daglig. Det er begrenset erfaring med bruk av zolpidem. Ingen medfødte misdannelser har vært observert, det er imidlertid for få data til å slå fast hvor stor risikoen er for fosteret. Det er ikke avklart hvilken effekt regelmessig bruk under graviditet har på barnets hjernefunksjoner. Ved bruk i tredje trimester er det viktig å observere det nyfødte barnet med tanke på mulig påvirkning, så som "floppy infant syndrome" og abstinensreaksjoner, jf. benzodiazepiner (Briggs GG et al, 2011; Janusinfo, 2013).
Zopiklon
Hypnotikum og tas dermed én gang daglig. Det er begrenset erfaring med bruk av zopiklon. Uheldige virkninger på fosteret eller det nyfødte barnet kan ikke utelukkes (Norsk legemiddelhåndbok, 2011; Janusinfo, 2013). En prospektiv studie fant ingen økt forekomst av større misdannelser ved bruk i første trimester (Diav-Citrin O et al, 1998). Det er ikke avklart hvorvidt bruk i graviditet kan ha langtidseffekter på barnets hjernefunksjoner (Janusinfo, 2013). Ved bruk i tredje trimester er det viktig å observere det nyfødte barnet med tanke på mulig påvirkning, så som "floppy infant syndrome" og abstinensreaksjoner, jf. benzodiazepiner (Briggs GG et al, 2011; Janusinfo, 2013).
Svake opioider
Den sentrale analgetiske effekten av kodein skyldes at kodein omdannes til morfin via enzymet CYP2D6. Det vil si at de som har redusert funksjon av dette enzymet genetisk eller fordi enzymet er blokkert av andre samtidige legemidler vil ha dårlig effekt av kodein, mens de som er ultraraske omsettere eller bruker legemidler som induserer enzymet vil kunne få større effekt enn forventet. Bruk av sporadiske doser av kombinasjonen kodein og paracetamol regnes generelt som trygt (Schaefer C et al, 2007; Briggs GG et al, 2011). Det anbefales derfor som førstevalg ved behov for sterke smertestillende i svangerskapet (Legeforeningen, 2009 [LENKE]; Schaefer C et al, 2007; Briggs GG et al, 2011).
Mistanke om økt risiko for misdannelser etter bruk av opioider i første trimester har vært diskutert (Schaefer C et al, 2007; Briggs GG et al). Det er trolig at flere mulig konfunderende faktorer kan ha påvirket disse resultatene. I en studie fra Broussard (2011) ble det funnet en høyere forekomst av forskjellige typer fosterskade (inkl. hjertefeil, nevralrørsdefekter og gastroskise) hos barn av mødre som hadde brukt opioider (Broussard CS et al, 2011). Økt risiko for fosterskade ble også rapportert i en større kasus-kontrollstudie (odds ratio 3.7), men både antall kodeineksponerte barn og kontroller med misdannelser var lavt; henholdsvis n=12 og n= 7 (Bracken MB et al, 1981). I en retrospektiv studie ble det funnet en økt risiko for nevroblastom (odds ratio 3.4, 95 % CI 1.4-8.4) uten at dette er bekreftet i nyere studier (Cook MN, 2004). Neonatale seponeringssymptomer er rapportert ved gjentatt eksponering for kodein tett opp mot fødsel (Mangurten HH et al, 1980; Reynolds EW et al, 2007).
I en eldre kasus-kontrollstudie (n=599) ble det funnet en økt risiko for leppe-ganespaltefeil (8.6 % blant barn eksponert for opioider (hovedsakelig kodein) vs. 2.1 % blant kontrollene (p < 0.01)) (Saxen I, 1975).
Tramadol
Tramadol metaboliseres over CYP2D6 til en aktiv metabolitt som er viktig for analgetisk effekt. Det vil si at de som har redusert funksjon av dette enzymet genetisk eller fordi enzymet er blokkert av andre samtidige legemidler vil ha dårlig effekt av tramadol, mens de som er ultraraske omsettere eller bruker legemidler som induserer enzymet vil kunne få større effekt enn forventet. Ingen holdepunkter for risiko ved bruk i første trimester (Schaefer C et al, 2007; Briggs GG et al, 2011). Risiko i tredje trimester anses å være som for opioider generelt (Schaefer C et al, 2007; Briggs GG et al, 2011).
Til tross for at tramadol er et relativt utbredt smertestillende middel i den vestlige verden, finnes det få studier på bruk i svangerskapet. En nylig publisert litteraturgjennomgang konkluderte med at korttidsbruk av tramadol kan være nyttig hos de gravide som har effekt av tramadol og som tolererer andre opioider dårlig (Bloor M et al, 2012).