Du benytter en nettleser vi ikke støtter. Se informasjon om nettlesere

1.4. Relevant klinisk farmakologi

Alle markedsførte opioidholdige analgetika i Norge er µ-reseptor-agonister (som gir smertelindring og respirasjonsdepresjon); buprenorfin er i tillegg antagonist på δ- og κ-reseptoren. Nalokson fortrenger opioider fra alle reseptorer og er en effektiv antidot. Opioidene har samme type opioidrelaterte bivirkninger. Til tross for sterke likheter, er der likevel noen klinisk-relevante forskjeller, ofte grunnet i farmakokinetiske forhold (Leung R et al, 2012; FDA, 2013; Statens legemiddelverk, 2013).

Klinisk relevante interaksjoner er gjerne farmakodynamiske og gjelder særlig samtidig bruk av andre CNS-dempende stoffer, slik som hypnotika, sedativa eller alkohol, med fare for alvorlige bivirkninger.

Svake opioider

Kodein

Kodein brukes i Norge hovedsakelig i kombinasjon med paracetamol i forholdet 30 mg / 400-500 mg. Maksimumsdosen ved økt smertelindringsbehov bestemmes av paracetamol-innholdet som gir leverskade ved overdosering. Kodein er et «prodrug» hvor ca. 10 % omdannes til morfin via enzymet CYP2D6. Omtrent 7 % av den kaukasiske befolkningen har redusert evne til å omdanne kodein til morfin, og får dermed manglende smertelindrende effekt av kodein. På den annen side har omtrent 1 % av den kaukasiske befolkningen ultrahurtig metabolisme via CYP2D6, noe som gir forhøyet morfinkonsentrasjon i plasma med økt analgesi og samtidig større risiko for opioid-bivirkninger. Det er etniske forskjeller i CYP2D6-aktivitet, noe som betyr at enkelte grupper har annen risiko for upassende dosering med kodein.Legemidler som hemmer CYP2D6, kan motvirke effekten av kodein. Enkelte antidepressiva, som paroksetin, er blant legemidler med slik hemmende effekt. Farmakokinetiske interaksjoner kan sjekkes på Statens legemiddelverks interaksjonsdatabase eller interaksjoner.no. Ved alvorlig leversvikt kan omdannelsen til morfin være nedsatt (Spigset O, 2005). Også ved nyresvikt bør kodein unngås. Ved sterkt nedsatt nyrefunksjon skjer en opphopning av metabolitter, inkludert det aktive morfin-6-glukuronid.

Tramadol

Tramadol virker via 3 aktive komponenter. Den racemiske modersubstansen utgjøres av 2 enantiomerer som har henholdsvis en serotonerg og en noradrenerg effekt. Den ene enatiomeren omdannes via CYP2D6 til et svakt opioid. Som for kodein, vil omtrent 7 % av den kaukasiske befolkningen ha langsom omdanning til aktiv metabolitt, og får således mindre analgetisk virkning av legemidlet. Tramadol skal ikke kombineres med monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere), og bør brukes med forsiktighet sammen med trisykliske antidepressiva (TCA), selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og selektive noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) på grunn av fare for serotonergt syndrom. Ved nyre- eller leversvikt elimineres tramadol langsommere og bør ikke brukes ved sterkt nedsatt nyre- eller leverfunksjon.

Tramadol foreligger også som lengevirkende depotformuleringer. En type depottabletter har særlig langsom frisetting av virkestoffet, som muliggjør én dosering daglig; ellers er dosering hver 12. time vanlig.

Sterke opioider

En rekke sterke opioider foreligger som hurtig- og kortvirkende formuleringer til bruk ved akutte smertetilstander eller ved smertetopper hos kreftpasienter eller andre med kort forventet levetid. Slike legemidler er svært sjeldent indisert ved kroniske ikke-kreftrelaterte smerter.

Se også:

Morfin

Morfin (depottabletter og depotgranulat til mikstur) er referanselegemidlet ved behandling med sterke opioider. Absorpsjonen ved peroral tilførsel varierer mye, og biotilgjengeligheten ved depottabletter og depotgranulat til mikstur er 10-50 %. Virketiden for depotformuleringene er 8-12 timer. Det vil si at enkelte pasienter trenger 3 daglige doseringer istedenfor 2.

Morfin omdannes i leveren til metabolitter som utskilles renalt, hvorav morfin-6-glukuronid (M6G) er aktiv. Ved svekket nyrefunksjon nedsettes utskillelsen av blant annet M6G, og dose-reduksjon anbefales ved moderat nyresvikt. Hos pasienter med alvorlig nyresvikt bør man unngå morfin. Ved sterkt nedsatt leverfunksjon bør dosen reduseres.

Hydromorfon

Hydromorfon (depotkapsler) er strukturelt nokså likt morfin, men er vesentlig mer potent. Effekt og bivirkninger tilsvarer det man ser ved morfin. Virketiden for depotformuleringen er 13-14 timer, slik at dosering 2 ganger i døgnet anbefales. Legemidlet elimineres hovedsakelig ved omdannelse til antatt inaktive metabolitter i leveren. Eliminasjonen av hydromorfon nedsettes også ved nyresvikt. Erfaring hos pasienter med lever- eller nyresvikt er begrenset. Slike pasienter vil trenge lavere initialdosering og god oppfølging ved opptitrering av dose.

Oksykodon

Oksykodon (kapsler og depottabletter) likner morfin, men har bedre biotilgjengelighet peroralt (50-90%) (Fredheim OM et al, 2010). Depottablettene gir terapeutisk plasmakonsentrasjon i omtrent 12 timer og den kliniske dokumentasjonen er basert på dosering 2 ganger i døgnet. Oksykodon omdannes i leveren til metabolitter som antas å ha liten klinisk betydning. Metaboliseringen skjer hovedsakelig via CYP3A4 med bidrag av CYP2D6; og interaksjoner med legemidler som involverer disse enzymene kan ha klinisk betydning. Ved leversvikt øker plasmakonsentrasjonen slik at initialdosen bør reduseres (til omtrent 1/3-1/2 av vanlig dose) og deretter opptitreres under god oppfølging. Ved nyresvikt øker også plasmakonsentrasjonen av oksykodon (ca 50 % økning ved kreatinin-clearance < 60 ml/min), slik at doseringen bør justeres ned.

Oksykodon foreligger også som depottablett kombinert med nalokson. Nalokson binder seg til opioid-receptorer i tarmen og motvirker opioid-indusert obstipasjon. På grunn av høy first-pass effekt påvirkes den systemiske effekten av oksykodon minimalt.

Fentanyl

Fentanyl (depotplaster) er et potent syntetisk opioid (omtrent 100 ganger mer potent en morfin) og kan doseres transdermalt med depotplaster. Legemidlet brukes som vedlikeholdsbehandling ved sterk smerte, fortrinnsvis hos pasienter som allerede er tilvendt opioidbruk. Erfaring hos opioid-naive pasienter er begrenset, og ved eventuelt behandlingsstart hos slike pasienter bør laveste initialdose benyttes (12 µg/time). Plasteret skiftes hver 72. time og gir maksimal plasmakonsentrasjon fra 24 til 48 timer etter påsetting. Fentanyl omdannes i leveren via CYP3A4 til norfentanyl og andre inaktive metabolitter. Ved levercirrhose har man påvist økt plasmakonsentrasjon med over 50 % etter en enkeltdose, slik at nedsatt leverfunksjon bør medføre dosereduksjon. Ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon kan man bruke vanlig dosering, mens alvorlig nyresvikt medfører lavere dose-behov. Samtidig bruk av fentanyl og andre legemidler som involverer CYP3A4 kan gi klinisk betydningsfulle interaksjoner, spesielt med risiko for fentanyl-intoksikasjon med CYP3A4-hemmere.

Buprenorfin

Buprenorfin (depotplaster) er en partiell µ-agonist. Agonist-effektene dominerer ved lavere doser, mens høyere doser gir mer antagonistiske effekter på grunn av lang bindingstid til reseptoren. På grunn av den partielle µ-antagonismen kan buprenorfin teoretisk motvirke opioid-effekter, men data viser liten påvirkning for morfin opptil 120 mg daglig parenteralt. Enkelte data kan tyde på at det foreligger en "ceiling"-effekt med hensyn til analgetisk effekt. Effekt-dokumentasjonen for buprenorfin viser god analgesi ved moderate og til dels ved sterke smerter. Ved transdermal dosering med smerteplaster avgis virkestoffet langsomt med maksimal plasmakonsentrasjon etter 3 dager og varighet over 1 uke, slik at plasteret skiftes hver 7. dag. Buprenorfin metaboliseres i leveren i hovedsak ved glukuronidering og i mindre grad via CYP3A4. Hemmere av dette enzymet vil i noen grad forsterke buprenorfin-virkningen. Moderat leversvikt kan forsterke intensitet og varighet av legemiddeleffekten. Erfaring mangler hos pasienter med alvorlig leversvikt. Nedsatt nyrefunksjon innebærer ingen doseringsendring.

Tapentadol

Tapentadol (depottabletter) produseres som en enantiomer som har en dobbelvirkning ‒ både som en opioid µ-agonist og som en noradrenalin reopptaks-hemmer. Legemidlet gis hver 12. time, og det oppnås en tilnærmet steady-state konsentrasjon etter 3.dose. Døgndoser utover 500 mg er ikke undersøkt. Legemidlet ble godkjent i EØS i 2011 til behandling av sterke kroniske smerter, mens det er godkjent til behandling av moderate til sterke smerter i blant annet USA og andre land. Legemidlet er i hovedsak sammenliknet mot oksykodon hos pasienter med moderat til sterke smerter, hvor legemidlene viser seg å ha tilsvarende smertelindrende effekt. Studiene indikerer at gastrointestinale bivirkninger kan være færre for tapentadol. Tilsvarende som for tramadol skal tapentadol ikke kombineres med monoaminoksidasehemmere (MAO), og bør brukes med forsiktighet sammen med trisykliske antidepressiva (TCA), selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og selektive noradrenalinreopptakshemmere (SNRI) på grunn av fare for serotonergt syndrom. Tapentadol metaboliseres i leveren hovedsakelig ved glukuronidering til inaktive metabolitter som utskilles renalt. Ved moderat nedsatt leverfunksjon bør doseringsintervallet økes til 24 timer og med lavere døgndose. Erfaring mangler hos pasienter med alvorlig leversvikt. Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon innebærer ingen doseringsendring. Erfaring mangler ved alvorlig nyresvikt (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, 2012; Anon, 2012).

Metadon

Metadon er nylig godkjent som 5 mg og 20 mg tabletter til behandling av sterke kroniske smerter som kun kan håndteres på en tilfredsstillende måte med opioidanalgetika. Metadon foreligger også som mikstur. I tillegg til å være en effektiv opioid µ-agonist, er metadon også en N-metyl-D-aspartatreseptorantagonist (NMDA) med usikker klinisk betydning. Metadon har en lang og varierende halveringstid (10-55 timer, med enkelte større avvik). Den langsomme eliminasjonen kan gjøre legemidlet egnet for kronisk smertebehandling, men variasjonen kan samtidig kan gjøre dosetilpassing krevende. Metadon omdannes i leveren, primært via CYP3A4 og i mindre grad via CYP2D6 og CYP2B6. Dette åpner for en rekke farmakokinetiske interaksjoner. Ved nedsatt leverfunksjon nedsettes metabolismen slik at dosering og effekt må følges nøye. Også nedsatt nyrefunksjon nedsetter dosebehovet. Metadon kan gi hjerterytmeforstyrrelser med forlenget QT-tid og risiko for torsades de pointes arytmi (Fredheim OM et al, 2008).

Sist faglig oppdatert: 12. september 2016