Pasienter med aktiv inflammatorisk multippel sklerose (MS), definert som nylig klinisk attakk eller påvisning av nye lesjoner ved MR, bør tilbys sykdomsmodulerende legemiddelbehandling.
Pasienter med attakkpreget multippel sklerose (RRMS) som nylig har hatt attakk eller fått påvist sykdomsaktivitet ved MR-undersøkelse bør uten forsinkelse tilbys sykdomsmodulerende legemiddelbehandling.
Pasienter med klinisk isolert syndrom (CIS) bør få tilbud om behandling når annen diagnose er utelukket ved relevante tilleggsundersøkelser, og klinisk presentasjon og funn ved magnetisk resonanstomografi er forenlig med MS (sykdom spredt i sentralnervesystemet). Påvisning av oligoklonale bånd i ryggmargsvæsken styrker indikasjon for behandling.
Pasienter med progressiv multippel sklerose (PPMS) hvor det er klinisk eller MR-holdepunkt (kontrastladende lesjoner eller nye T2-lesjoner) for inflammatorisk sykdomsaktivitet bør vurderes for sykdomsmodulerende legemiddelbehandling.
Valg av sykdomsmodulerende behandling bør tas i samråd med pasienten basert på forventet nytte og risiko, samt administrasjonsmåte av behandlingsalternativene samt særlig følgende forhold:
- Pasientens verdier og preferanser
- Grav av sykdomsaktivitet som vurderes ved førstegangsbehandling;
-
- Aktiv sykdom hvor det har vært ett attakk eller påvist ny(e) lesjon(er) ved MR-undersøkelse senere år.
- Høy-aktiv sykdom hvor det foreligger ett eller flere attakk siste år, samt en eller flere demografiske, kliniske eller MR-markører ved som kan indikere dårligere prognose. Slike faktorer kan eksempelvis være ung alder ved debut, frekvens eller alvorlighet av attakk, restsymptomer etter attakk, samt omfang av funn ved MR (antall, volum og områder av lesjoner, kontrastlesjoner, T1-hypodense-lesjoner ("black holes") eller tegn til atrofi).
-
- Om det har vært sykdomsgjennombrudd under pågående behandling som gir grunnlag for endring av behandling
- ett funksjonsnedsettende attakk, minst tre måneder etter oppstart av pågående behandling eller påvisning av en eller flere ny(e) kontrastladende lesjon(er) eller tre eller flere T2-lesjoner sammenliknet med ny utgangsundersøkelse med MR (3-6 måneder etter oppstart) i løpet første års behandling eller når som helst senere i behandlingsforløpet.
- Om tidligere eller pågående behandling har gitt betydelige bivirkninger.
- Om pasienten er kvinne i fertil alder.
- Særlige risikoforhold knyttet til de enkelte legemidlene.
- Nasjonale LIS-anbud ved Sykehusinnkjøp HF.
Pasienter med ny-diagnostisert CIS som ikke starter sykdomsmodulerende behandling, bør bli fulgt opp med ny klinisk og MR-undersøkelse etter 6 og 12 måneder, og deretter årlig opptil 5 år. Videre oppfølging kan gjøres av fastlege som bør henvise til ny vurdering ved kliniske tegn til nevrologiske symptomer. Ved tegn til sykdomsaktivitet, påvist ved nye symptomer eller ved bruk av MR-undersøkelse, bør pasienten få tilbud om sykdomsmodulerende behandling, som for pasienter med ny-diagnostisert RRMS.
Pasienter med ny-diagnostisert RRMS som ikke starter sykdomsmodulerende behandling, bør følges opp med ny klinisk og MR-undersøkelse etter 6 og 12 måneder, og deretter årlig i minst 5 år. Videre kontrollintervaller kan forlenges, men ved klinisk eller MR-holdepunkt for sykdomsaktivitet bør sykdomsmodulerende behandling startes.
Valg av legemiddel
Førstegangsbehandling
Oppstart av behandling bør skje uten forsinkelse etter diagnose, og valg av behandling bør tas i samråd med pasienten basert på forventet nytte og risiko av behandlingsalternativene.
- Alle pasienter med aktiv sykdom anbefales sykdomsmodulerende legemiddelbehandling.
- Ved høy-aktiv sykdom bør legen anbefale pasienten å velge et av legemidlene med høyest effekt.
- Dersom natalizumab-behandling vurderes må pasienten undersøkes for anti-JC-virus antistoffer, og ved positiv test bør et annet legemiddel velges.
- Dersom fingolimod-behandling vurderes må pasienten undersøkes for gjennomgått varicella-zoster-virus infeksjon og risiko for hjertesykdom og maculaødem vurderes.
- Dersom alemtuzumab-behandling vurderes må pasienten undersøkes for gjennomgått varicella-zoster-virus infeksjon, kroniske infeksjoner (hepatitt, HIV og tuberkulose), risiko-vurderes om autoimmune komplikasjoner, samt gjennomførbarhet av månedlige blod- og urinprøvekontroller. En bør også anbefale at pasienter unngår matprodukter som gir økt risiko for listeria smitte bør unngås en måned før og tre måneder etter oppstart av alemtuzumab-behandling.
- Dersom pasienten er en kvinne i fertil alder bør spørsmål om graviditet diskuteres og bruk av prevensjon under behandling gjennomgås. Mulig fremtidig graviditetsønske bør vektlegges ved valg av legemiddelbehandling. Les mer i eget kapitel (lenke).
Valg av behandling ved betydelige bivirkninger under pågående behandling
Ved betydelige bivirkninger under pågående behandling bør man bytte til et legemiddel med minst samme forventede effekt. Bruker pasienten et interferon-beta-holdig legemiddel bør det ikke skiftes til et nytt interferon-beta-holdig legemiddel. En må ellers gjøre samme hensyn som ved oppstart av førstegangsbehandling.
Valg av behandling ved sykdomsgjennombrudd under pågående behandling
Ved sykdomsgjennombrudd under pågående behandling bør en som hovedregel velge et legemiddel med forventet bedre effekt. En må da ta særlige hensyn til risikovurderinger om aktuelle behandlingsvalg. Særlige forhold vil gjelde for JC-virus status ved natalizumab-behandling, hjertesykdom, diabetes og eventuelt tidligere uveitt som gir økt risiko for macualødem ved fingolimod-behandling og risiko for autoimmune komplikasjoner og listeriainfeksjon ved alemtuzumab-behandling.
Oppfølging
Klinisk kontroll
Ved oppstart eller skifte av behandling anbefales bivirkningsoppfølging hos multippel-sklerose-sykepleier etter en måned, inkludert blodprøvekontroll. Deretter kontroll hos behandlende nevrolog etter tre og seks måneder, og deretter halvårlig kontroller. Ved langvarig behandling (> 3-4 år) kan kontrollintervallet, basert på individuell vurdering (stabil sykdom), utvides til ett år. I denne oppfølgingen bør det tilstrebes kontinuitet slik at om mulig samme MS-sykepleier og nevrolog følger pasienten over lengre tid.
Kliniske kontroll bør inkludere klinisk vurdering av effekt (attakker og sykdomsprogresjon) med halvårlig EDSS skåring. I tillegg blodprøvekontroll (spesifikt for hvert legemiddel). Blodprøvekontroller utover planlagte poliklinisk oppfølging kan etter avtale gjøres hos fastlegen. I slike tilfeller er det viktig at fastlegen får grundig informasjon om hvilke prøver som skal tas og hvordan en skal evaluere analysesvarsvar.
Pasienten bør også etter behov vurderes for symptomatisk behandling (Veileder om multippel sklerose fra Nasjonal kompetansetjeneste for multippel sklerose).
Halvårlige (alternativt årlige) kontroller bør også registreres i nasjonalt medisinsk kvalitetsregister for multippel sklerose.
Det er egne oppfølgingsrutiner med hensyn til blodprøvetaking og monitorering ved bruk av de ulike legemidlene. Det vises til de aktuelle legemidlenes preparatomtaler nedenfor.
Undersøkelse med magnetisk resonanstomografi (MR)
- Diagnose
- MR-undersøkelse av hjerne og ryggmarg bør gjennomføres ved diagnose.
- Dersom en ny-diagnostisert pasient med CIS eller RRMS velger å avvente oppstart av behandling, bør pasienten tilbys halvårlig MR-undersøkelse første år og deretter årlig i fem år. Dersom ingen tegn til ny sykdomsaktivitet bør videre MR-undersøkelser gjøres ved klinisk mistanke om nye nevrologiske symptomer.
- Oppstart eller skifte av behandling
- Ved oppstart eller skifte av behandling, bør det gjøres en ny utgangsundersøkelse med kontrastladet-MR av hjernen etter 3-6 måneder for å sette nytt utgangspunkt for å avdekke om det oppstår nye lesjoner i første fase av behandling før full effekt av behandling kan forventes.
- Deretter bør det gjøres ny MR-undersøkelse med intravenøs kontrast av hjernen tolv måneder etter oppstartet behandling.
- Videre bør det gjøres årlig MR-undersøkelse uten intravenøs kontrast av hjernen.
- Stabil sykdom
- Ved flere års (~ 5 år) stabil sykdom under samme behandling, kan intervallet mellom MR-undersøkelser forlenges.
- Klinisk sykdomsaktivitet
- Ved klinisk attakk eller rask sykdomsprogresjon, bør det gjøres MR-undersøkelse av hjerne med intravenøs kontrast, om mulig før eventuell metylprednisolonbehandling. MR-undersøkelse av ryggmarg bør inkluderes ved klinisk mistanke om ryggmargsaffeksjon.
- Screening av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
- Hos pasienter som er positive for JC-virus og fortsatt mottar natalizumab-behandling bør det gjøres screening av PML gjennom forenklet MR-undesøkelse av hjernen med intervaller på 3-6 måneder (Veileder fra Nasjonal kompetansetjeneste for multippel sklerose).
Kriterier for avslutning av sykdomsmodulerende behandling
Avslutning av sykdomsmodulerende behandling bør vurderes ved:
- Langvarig progressiv sykdom med betydelig funksjonssvikt over flere år uten tegn til inflammatorisk sykdomsaktivitet målt ved kliniske attakker eller tilkomst av fokale T1-kontrastladende eller T2-lesjoner påvist ved MR.
- Betydelige bivirkninger der skifte av legemiddel ikke er mulig.
Ved tilsynelatende langsom sekundær progresjon uten kliniske attakker etter langvarig sykdomsmodulering bør hovedregelen være at behandlingen ikke seponeres. Dersom man likevel vurderer å seponere behandling hos slike pasienter, må dette gjøres med stor varsomhet. Dette krever tett oppfølging med klinisk vurdering supplert med MR-undersøkelser for å avdekke eventuell reaktivering av inflammatorisk sykdom i med nye attakker eller ny MR-sykdomsaktivitet.
Rådgivning knyttet til enkeltpasienter
- Helsepersonell kan få generell informasjon om diagnostikk og behandling av MS ved Nasjonal kompetansetjeneste for multippel sklerose.
- Helsepersonell kan få generell informasjon om sikkerhet ved bruk av legemidler hos RELIS (Regionalt legemiddelinformasjonssentre).
- Behandlingsråd knyttet til graviditet og amming kan søkes hos RELIS eller hos Nasjonal kompetansetjeneste for amming.
Aktuelle legemidler
Ved å trykke på virkestoffene finner du tilgjengelige legemidler i Norge med tilhørende preparatomtaler og pakningsvedlegg hos Statens legemiddelverk.
- Interferon beta-1a (L03AB07)
- Interferon beta-1b (L03AB08)
- Peginterferon beta-1a (L03AB13), Nye metoder: Beslutning om bruk 16. november.2015
- Glatirameracetat (L03AX13)
- Teriflunomid (L04AA31). Nye metoder: Beslutning om bruk 19. januar 2015
- Natalizumab (L04AA23)
- Fingolimod (L04AA27)
- Alemtuzumab (L04AA34), Nye metoder: Beslutning om bruk 19. januar 2015
- Okrelizumab (L04AA36). Nye metoder: Til vurdering
- Kladiribin (L04AA40). Nye metoder: Beslutning om bruk 27. februar 2018
- Daklizumab (L04AC01). Nye metoder. Beslutning om bruk 27. februar 2017. Produsenten har trukket legemidlet fra markedet 7. mars 2018
- Dimetylfumarat (N07XX09), Nye metoder: Beslutning om bruk 29. september 2014
Sykdomsmodulerende handling er mest effektiv i tidlig fase av sykdommen, og bør derfor startes så tidlig som mulig for å begrense videre sykdomsutvikling.
Valg av behandling
Pasienter kan ha forskjellige preferanser i forhold til valg av behandling. Dokumentert effekt, bivirkningsprofil, praktiske forhold relatert til behandlingen og dokumentasjon / erfaring av langtidsvirkninger er forhold som vil prefereres ulikt. I de fleste tilfeller vil det være en totalvurdering hvor alle disse forholdene vurderes i tillegg til individuelle forhold knyttet til den enkelte pasient som påvirker behandlingsvalget.
Legemidler tilgjengelig for behandling av MS kan deles i selvadministrerte og sykehusadministrerte legemidler. De selvadministrerte legemidlene er injeksjonslegemidlene interferon-beta og glatirameracetat, samt de orale legemidlene fingolimod, teriflunomid, dimetylfumarat og kladiribin. Sykehusadministrerte legemidler for intravenøs infusjon er natulizumab og alemtuzumab.
Effekt av behandling
Effektmål
Studier av utprøvende behandling ved MS har vanligvis hatt årlig attakkrate, utvikling av vedvarende redusert funksjonsevne og sykdomsaktivitet påvist med MR-undersøkelse som endepunkt. Sykdomsaktivitet påvist med MR målt med nye lesjoner er det mest «følsomme» effektmålet, men har i korte kontrollerte studier (2-3 år) så langt vist kun liten-moderat korrelasjon til de kliniske endepunktene målt ved attakkrate og utvikling av vedvarende redusert funksjonsevne. MR oppfattes derfor som et surrogat-mål. Andre behandlingsmål ved MR som eksempelvis atrofi (vevstap) har vist å korrelere bedre til kliniske endepunkt. Standardisering av atrofimåling ved MR har imidlertid vært utfordrende og er derfor foreløpig ikke tilgjengelig for klinisk oppfølging av enkeltpasienter.
Av de kliniske endepunktene er årlig attakkrate mer følsomt for påvisning av behandlingseffekt enn vedvarende redusert funksjonsevne. Det er også kun moderat korrelasjon mellom disse, men det er likevel klare indikasjoner på at sykdomsaktivitet målt både med MR og attakkrate er korrelert med risiko for utvikling av vedvarende redusert funksjonsevne over tid.
Pasienter og helsepersonell vil derfor vanligvis vurdere utvikling av vedvarende redusert funksjonsevne som det viktigste effektmålet ved valg av behandling.
Sammenliknende effekt mellom legemidlene
Registreringsstudiene for de forskjellige legemidlene for behandling av MS har vist varierende effekt på utvikling av permanent redusert funksjonsevne, både fremstilt som absolutt og relativ forskjell sammenliknet mot placebo eller aktiv komparator [13]. Det finnes kun et fåtall direkte sammenliknende studier, og dette vanskeliggjør vurderingen av innbyrdes effekt.
Folkehelseinstituttet (lenke) har nylig inkludert alle tilgjengelige studier for aktuelle legemidler i en nettverk-meta-analyse for å kunne bedre sammenligne effekt mellom de forskjellige legemidlene [14]. Flere tilsvarende analyser er presentert de siste årene[15] [17], men denne type nettverksanalyser må tolkes med varsomhet [16]. Den norske nettverk-meta-analysen angir relative effektforskjeller mellom legemidlene som er inkludert i analysen. Analysen inkluderer vurderinger av attakkrate [14](Tabell 5-6) og utvikling av vedvarende redusert funksjonsevne [14](Tabell 7-8), men ikke nye lesjoner påvist ved MR som effektmål. Analysen av kostnadseffektiviteten har begrenset verdi, da denne er avhengig av priser som fremforhandles årlig av Sykehusinnkjøp HF.
Beslutningsforum har nylig (april 2018) bestilt en oppdatert fullstendig metodevurdering hvor kladiribin, okrelizumab og rituksimab (brukt utenfor godkjent indikasjon) også inkluderes.
13. Ø Torkildsen, K-M Myhr, L Bø. Disease-modifying treatments for multiple sclerosis - a review of approved medications.. European journal of neurology. 2016. 23 Suppl 1. 18-27. 10.1111/ene.12883.
14. E. Couto, V. Hamidi, T. Ringerike, J Odegaard-Jensen, I. Harboe, M. Klemp. Medicines used for Multiple Sclerosis: A Health Technology Assessment. Oslo: Norwegian Institute of Public Health 2016. Health Technology Assessment (Fullstendig metodevurdering) Tilgjengelig fra: https://www.fhi.no/globalassets/kss/filer/filer/publikasjoner/rapporter/20162/rapport_2016_ms-legemidlerv5.pdf. 2016. https://www.fhi.no/globalassets/kss/filer/filer/publikasjoner/rapporter/20162/rapport_2016_ms-legemidlerv5.pdf.
15. E. Fogarty, S. Schmitz, N. Tubridy, C. Walsh, M. Barry. Comparative efficacy of disease-modifying therapies for patients with relapsing remitting multiple sclerosis: Systematic review and network meta-analysis. Multiple sclerosis and related disorders. 2016. 9. 23-30. 10.1016/j.msard.2016.06.001.
16. M. P. Sormani. Indirect comparisons of treatment effects: Network meta-analyses. Multiple sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England). 2017. 23. 510-512. 10.1177/1352458517690272.
17. I. Tramacere, C. Del Giovane, G. Salanti, R. D'Amico, G. Filippini. Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. The Cochrane database of systematic reviews. 2015. Cd011381. 10.1002/14651858.CD011381.pub2.